伏立康唑

伏立康唑（Voriconazole^[1]）是三唑类抗真菌药，^[2]有广谱抗真菌作用，^[6]可治疗侵袭性曲菌病、食白色念珠菌病、不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的赛多孢菌和镰孢霉，包括腐皮镰孢霉所致严重真菌感染、非中性粒细胞减少症患者的念珠菌属的血流感染和念珠菌属所致播散性皮肤感染与腹部、肾脏、膀胱壁及伤口感染。^[4]

伏立康唑属于医保乙类的化学处方药品，^[3]已经于2017年列入世界卫生组织基本药品目录。^[7]剂型有片剂、口服液体剂、胶囊剂和注射剂。^[3]口服时吸收迅速且完全，生物利用度约为96％，半衰期（t1/2）约6小时。^[4]

不良反应可见视物障碍、发热、皮疹，恶心、呕吐，腹泻，头痛、幻觉、周围性水肿和腹痛等。^[4]国家药品监督管理局还提示伏立康唑有肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险，所以用药期间应注意检查肝功能变化且避免日晒。^[8]对伏立康唑过敏者和妊娠期妇女应禁止使用，^[2]有其他吡咯类抗真菌过敏史者则要谨慎使用。^[4]

侵袭性曲霉病；^[4]食管念珠菌病；^[4]

不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的赛多孢菌和镰孢霉，包括腐皮镰孢霉所致严重真菌感染；^[4]非中性粒细胞缺乏症患者念珠菌属血流感染；^[4]念珠菌属所致播散性皮肤感染与腹部、肾脏、膀胱及伤口感染。^[4]

伏立康唑的口服制剂应在餐前或餐后1小时服用，静脉制剂应静脉滴注给药，滴注速度不可超过每小时3mg/kg。^[4]注射剂不能用碳酸氢钠注射液稀释，弱碱性条件下伏立康唑会轻微降解。^[6]静脉用药的疗程不宜超过6个月。^[2]

成人及儿童，无论静脉滴注或口服给药，第1天均应给予负荷剂量，使其血药浓度尽快达稳态浓度，由于口服制剂生物利用度较高，静脉注射和口服可随时转换，血药浓度不受影响。详细剂量如下：^[4]

2~12岁儿童：静脉注射时，一日6-12mg分2次。首日用12mg/kg，分2次；次日后改为6mg/kg，分2次。口服时一次200mg，一日2次。^[4]

伏立康唑是三唑类抗真菌药，^[6]可抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，抑制麦角甾醇的合成，进而抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，^[2]使真菌细胞膜的结构和功能丧失而死亡，^[9]具有广谱抗真菌作用：^[6]

对念珠菌属包括白念珠菌、部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌均具有抗菌作用。^[2]对曲霉属真菌（黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉）均有杀菌作用。^[2]在体外对其他致病真菌包括对现有的抗真菌药敏感性极低的菌属，^[6]如足放线病菌属（尖端足分支霉、多育足分支霉）^[2]和镰刀菌属也显示出杀菌作用，对耐氟fú康唑菌株均具有抗菌活性，^[6]对赛多孢菌和镰孢霉的作用在不同菌株间差异较大。^[6]

对新型隐球菌、皮炎芽生菌，粗球孢子菌，马内菲青霉、组织胞浆菌和孢子丝菌属也有抗菌作用。^[6]

吸收：伏立康唑的药动学参数呈非线性，^[6]口服吸收迅速且完全，口服后生物利用度约为96％，达峰时间（tmax）一般为1～2小时。^[4]第1日静滴6mg/kg，每12小时1次；继以3mg/kg静滴，每12小时1次；共10日；其第1剂后和第10日的血药浓度分别为上4.7mg/L和3.06mg/L。^[4]健康受试者中，伏立康唑的吸收不受胃液pH的影响。^[6]但食物会影响其吸收，当多剂量给药且与高脂肪餐同时服用时Cmax与AUC分别减少34%和24%。^[2]

分布：广泛分布于全身各组织，^[6]脑脊液中药物浓度约为同期血药浓度的42％~67％。^[4]分布容积为4.6L/kg，与血浆蛋白结合率约为58％。^[4]

代谢：伏立康唑的半衰期（t1/2）约6小时，主要经肝脏通过细胞色素P450酶系（CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4)代谢，^[4]CYP2C19是伏立康唑的主要代谢酶，主要代谢产物为N-氧化物，占血浆代谢产物的72%，仅有微弱的抗真菌活性。^[6]

排泄：仅有少于2%的伏立康唑以原形经尿排出，血液透析可清除少量伏立康唑。^[4]

常见的不良反应为视物障碍、发热、皮疹，恶心、呕吐，腹泻，头痛、幻觉、周围性水肿和腹痛。通常为轻度到中度。肝功能异常、皮疹和视物障碍是最常导致中止治疗的用药相关不良事件。^[4]

视物障碍：约30％的用药者曾出现视觉改变、视物模糊，色觉改变或畏光的状况。可能与较高的血药浓度和（或）剂量有关，通常为轻度，罕有导致停药者。导致视觉障碍的作用机制尚不清楚，研究发现伏立康唑可减小视网膜电波波形的振幅，疗程超过29天后不再发生进展，停药后可完全恢复。^[4]

皮肤及其附件皮疹：皮疹发生率约6%，皮疹、瘙痒、斑丘疹常见；皮肤的光敏反应、脱发，剥脱性皮炎、固定性药物疹、湿疹、银屑病、史-约综合征、荨麻疹少见；偶见有盘状红斑狼疮、多形性红斑、中毒性表皮坏死溶解。大多数皮疹为轻、中度，史-约综合征、中毒性表皮坏死溶解综合征和多形性红斑等严重皮肤反应极少见。一旦患者出现皮疹，必须进行严密观察，若皮损加重，则必须停药。^[4]

血清氨基转移酶异常：发生率约为13.4%，肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和（或）剂量有关。绝大部分患者不影响继续用药，或者调整剂量后继续用药（包括停药）均可缓解。在伴有其他严重肝脏基础疾病的患者中，偶可发生严重的肝毒性反应，包括黄疸。肝炎、肝昏迷或者致死性的肝衰竭极为少见。^[4]

全身反应：常见发热，寒战、头痛、腹痛、胸痛等；少见腹胀、衰弱、背痛、水肿、流感样症状、注射部位疼痛等。^[4]

呼吸系统：可见咳嗽加重、呼吸困难、鼻衄nǜ、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸功能紊乱、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变等。^[6]

心血管系统：常见心动过速、高血压、低血压、血管扩张；少见心律失常、房室传导完全性阻滞、深静脉血栓、Q-T间期延长、晕厥、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）等。^[4]

消化系统：常见恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、胆汁淤积性黄疸，口干；少见食欲缺乏、便秘、胰腺炎；偶见假膜性肠炎。^[4]

血液系统：常见血小板减少症、贫血；少见中性粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增多、骨髓抑制；偶见淋巴管炎。^[4]

神经系统：眩晕、幻觉等常见；精神错乱、抑郁、焦虑、震颤、激动、感觉异常、运动失调、复视、感觉障碍、眼球震颤、中毒性脑病少见。^[4]

静脉滴注相关反应：有过敏性休克样的即刻反应，包括面红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒和皮疹。^[4]

泌尿生殖系统：血肌酐及血尿素氮增高、蛋白尿及血尿发生率为1%-10%，有报道重症患者应用伏立康唑时可发生急性肾衰竭。与具有肾毒性的药物合用，或合并其他基础疾病的患者时，发生肾功能减退的可能性增加。^[4]

内分泌系统：可见肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低。^[6]

营养和代谢：可见蛋白尿、尿素氮（BUN）增高、肌酸磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高钾血症、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、低磷血症、尿毒症等。^[6]

肌肉骨骼关节痛：可见关节炎、骨坏疽jū、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松等。^[6]

特殊感觉：可见调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜浑浊、耳聋、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经盘水肿（视神经乳头水肿）视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损等。^[6]长期治疗还会导致氟中毒和骨髓炎。^[6]

治疗期间患者出现皮疹需严密观察，如皮损进一步加重则需停药。用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。^[2]

治疗前或治疗期间应监测血电解质，如有电解质紊乱应及时纠正。^[2]

用药期间应注意监测肝、肾功能，尤其是肝酶指标、胆红素和血肌酐值。^[4]连续治疗超过28天者，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。^[2]伏立康唑有引起视力模糊和畏光等视觉改变的症状，服药期间应避免从事驾驶或操纵机器这些有潜在危险性的工作。^[2]

用药期间怀孕，应告知患者伏立康唑对胎儿有潜在危险。^[2]

伏立康唑与其他唑类抗真菌药可能存在交叉耐药性，因此对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性也可能降低。^[6]

伏立康唑通过CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢。所以CYP450同工酶的抑制剂或诱导剂会增加或降低伏立康唑的血药浓度。^[4]

伏立康唑与苯妥英钠合用时，药峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）显著降低，必要时需要调整维持剂量。^[4]

体内研究显示，HIV蛋白酶抑制药茚地那韦对伏立康唑的Cmax和AUC无影响。体外试验显示茚yìn地那韦可抑制伏立康唑代谢，^[4]使伏立康唑的Cmax和AUC增加，所以与茚地那韦合用时不需调整剂量，但应监测伏立康唑相关的不良事件和毒性反应。^[4]

体外研究显示非核苷类逆转录酶制药如地拉夫定可抑制伏立康唑的代谢，使其血药浓度升高，^[4]而依法韦仑则诱导伏立康唑的代谢，使其血药浓度降低，^[6]与这类药物联用时应监测伏立康唑相关的不良事件、毒性反应和有效性。^[4][6]

伏立康唑与利福平、利福布汀、利托那韦、卡马西平和长效巴比妥类合用会显著降低自身血药浓度，应禁止合用。^[4]

伏立康唑使环孢素的AUC显著增加，但对其Cmax作用不显著。用环孢素治疗的患者开始使用伏立康唑时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测其血药浓度，其血药浓度增高与肾毒性有关。当停用时，仍需严密监测环孢素的血药浓度，必要时逐渐增加环孢素的剂量。^[4]

伏立康唑可使应用华法林抗凝治疗患者的凝血酶原时间显著延长。因此当二者合用时，需严密监测凝血酶原时间，可能需要调整华法林的剂量。^[4]伏立康唑与CYP3A4底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用会增加上述药物的血药浓度，导致Q-T间期延长，可引起尖端扭转型室性心动过速，所以禁止合用。^[4]

禁止与麦角生物碱类药物（麦角胺、二氢麦角胺）合用。因为麦角生物碱类是CYP3A4的作用底物，会使麦角类药物的血药浓度增高而导致麦角中毒。^[4]

禁止与西罗莫司合用，伏立康唑可以使西罗莫司的血药浓度显著增加。^[4]伏立康唑可使他克莫司、苯妥英钠、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制药（NNRTI)、苯二氮䓬zhuó类、他汀类、二氢吡啶dìng钙通道阻滞药、磺酰脲类口服降糖药和长春花碱的Cmax和AUC显著增加。合用时应密切监测上述药物相关的不良事件和毒性反应，必要时调整上述药物的剂量，并监测他克莫司、苯妥英钠的血药浓度。^[4]

儿童：不推荐伏立康唑用于12岁以下的儿童患者。^[4]

妊娠期妇女：应禁用，^[2]因为动物实验显示伏立康唑有生殖毒性，^[6]伏立康唑在美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服、肠道外给药D。^[4]哺乳期妇女：使用时需暂停哺乳。^[4]育龄期妇女：服用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。^[9]老年人：老年人用药可不调整剂量。^[6]

肝肾功能不全患者：肝功能检查中ALT、AST升高不超过正常上限5倍者无需调整剂量，但应密切监测肝功能。^[4]轻、中度肝硬化者首次负荷剂量不变，但维持剂量减半；^[4]重度肝功能不全患者使用时需权衡利弊。^[6]肾功能不全患者使用时不必调整剂量，应选用口服给药，^[6]肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者不宜应用伏立康唑注射剂，因可导致其中赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积，可选用口服制剂。^[4]

念珠菌、曲霉菌、足放线病菌属和镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。^[10]伏立康唑与其他吡咯类药物存在交叉耐药，^[11]因为对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，^[10]对氟康唑和（或）伊曲康唑敏感性降低的真菌在伏立康唑中可出现15%的交叉耐药。而对氟康唑高耐药时，伏立康唑的耐药率则可达50%。^[12]

对接合菌属（如毛霉菌、根霉菌）的有效性不详。体外实验表明镰刀菌属和根霉菌的耐药性分别83%和60%。有对镶刀菌属临床有效的个案报道。^[12]

对伏立康唑活性成分或任何一种赋形剂过敏者禁用。^[4]

伏立康唑片剂含乳糖，^[4]口服干混悬剂含有蔗糖，所以不可用于伴有罕见的先天性果糖不耐受、^[6]遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者。^[4]

有其他吡咯类抗真菌过敏史者慎用。^[4]

部分吡咯类药物，包括伏立康唑与心电图QT间期延长有关。^[4]伴有先天性或获得性Q-T间期延长、窦性心动过缓、低钾血症以及心肌病等心律失常危险因素的患者慎用。^[6]应用伏立康唑前应纠正血钾、血镁和血钙紊乱。^[4]

伏立康唑的片剂、注射剂（粉）应密闭保存，贮存于15～30℃之间。伏立康唑注射剂（粉）配制后需立即使用，如不能立即使用则应置于2～8℃下，于24h内用完。^[6]

伏立康唑的口服干混悬剂应贮于2～8℃下，贮存期限为18个月。溶解稀释后的口服干混悬液需保存于15～30℃，不可冷藏或冷冻，于14d内用完。^[6]

2010年1月31日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯 2010年第1期 （总第78期）》中提醒氯吡格雷与西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯zhǐ、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定等CYP2C19酶抑制药联合使用可能会产生氯吡格雷药效降低的作用。^[13]

2014年7月17日，国家药品监督管理局在《药物警戒快讯 2011年第7期 （总第135期）》中提醒伏立康唑有肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险。服药前后和服药期间应注意检查肝功能变化（天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT]水平），如果AST或ALT水平显著升高，应停用伏立康唑，除非治疗获益大于风险。用药期间避免日晒，已发生光毒性反应患者应停用伏立康唑并去皮肤科就医，如果发现癌前皮肤病变或鳞状细胞癌，应立即停用。^[8]

1957年，两性霉素B成为抗真菌药发展史上第一个疗效确切的药物，具有里程碑意义，虽然静脉给药毒性较大，但仍然是治疗深部真菌感染的重要药物。^[14]

1967年发现了克霉唑，继而发现了咪康唑、酮康唑等15种咪唑类抗真菌药。^[15]20世纪80年代，三唑类抗真菌药（氟康唑、伊曲康唑）上市，对表浅部真菌和深部真菌的疗效有明显改善。^[14]

2002年5月24日，第二代三唑类抗真菌药伏立康唑获美国食品药品管理局批准上市，^[14][7]由Pfizer（辉瑞）公司开发，^[16]是氟康唑的进一步结构修饰物，有注射和口服两种给药方式，^[17]抗菌谱广，对耐药菌有效以及口服生物利用度高等特点成为抗真菌药物研发上的重大进展。^[14]2007中华医学会重症医学分会颁布了重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南。^[18]2016年12月，临床药物基因组学实施联盟发布了CYP2C19和伏立康唑治疗指南。^[19]

2017年伏立康唑列入世界卫生组织基本药品目录。^[7]

2017年8月美国国立指南库正式收录伏立康唑个体化用药指南，并于2018年12月发表于《Therapeutic Drug Monitoring》杂志。^[20]

2022年11月，日本化疗学会（JSC）和日本治疗药物监测学会（JSTDM）共同发布了伏立康唑在非亚洲和亚洲成年患者中的治疗药物监测的临床实践指南。^[21]

1994年4月，美国国家癌症研究所开展了一项开放标签、非对照、多中心的伏立康唑治疗侵袭性真菌感染的有效性、安全性和耐受性的III期临床试验。^[22]

2002年03月19日，伏立康唑获得欧洲药品管理局批准，由Pfizer Europe Ma Eeig销售，商品名为Vfend®。^[23]

2002年05月24日，伏立康唑获得美国食品药品管理局批准，由Pf Prism Cv销售，商品名为Vfend®。^[24]

2004年10月21日，伏立康唑获得中国国家药品监督管理局批准，^[7]商品名为VFEND（威凡）。^[25]

2005年04月11日，伏立康唑注射剂获得日本医药品与医疗器械管理局批准，由ファイザー株式会社（辉瑞）销售。^[26]普利制药的注射用伏立康唑已于2018年11月获得美国FDA的批准，2019年1月投放美国市场流通；^[27]于2019年3月获得荷兰药物评价委员会（CBG）的上市许可；于2019年4月获得德国联邦药物和医疗器械管理局 （BfArM）的上市许可；2021年9月获得澳大利亚药物管理局（TGA）的上市许可；2021年11月获得哥斯达黎加卫生部上市许可；2022年2月获得英国药检机构 （MHRA）的上市许可。^[28]中国医药健康信息平台发布的《抗真菌药物市场研究报告》（2020年度），2020年中国公立医疗机构市场中抗真菌药物的市场规模为103.9亿元，伏立康唑片为侵袭性真菌感染的一线药物。^[29]米内网数据显示，伏立康唑片2018年、2019年、2020年在中国城市公立医院终端市场销售额分别为20亿元、21.52亿元、18.2亿元。到2021年11月9日，除莱美药业外，还有华海药业、扬子江药业、锦瑞制药、北京博康健、华神科技5家中国药企获得该药品批文。^[30]

辉瑞公司1989年8月11日申请了制备方法专利（US5116844）“三唑类抗真菌药物”，于2009年到期；1996年7月18日申请了化合物制备方法专利（US5773443），于2016年到期。^[32]

欧洲专利（EP0440327）、日本专利（JP1992/211078）、美国专利（US5278175）、美国专利（US5773443）、日本专利（JP1997/208583）、世界专利（WO97/06160）对伏立康唑的合成方法及其化合物均进行了保护。^[33]其中，欧洲专利EP0440327保护于2011年到期，专利US5278175保护于2012年到期。^[32]

2008年12月31日，南京卡文迪许生物工程技术有限公司发明了含有伏立康唑的药物制剂及其制备方法专利，并于2011年3月9日获得授权。^[34]2008年5月5日，丽珠医药集团股份有限公司发明了伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途专利，并于2012年10月31日获得授权。^[35]