华法林

一种只可口服的抗凝血素

华法林

华法林（Warfarin）又名苄丙酮香豆素，为香豆素类抗凝剂（coumarin anticoagulants）的主要代表。[1]适应证为预防及治疗深静脉血栓、肺栓塞、心房颤动、心脏瓣膜病或瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（脑卒中或体循环栓塞）等疾病。[3]华法林为间接作用的香豆素类抗凝药，抑制凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子X以及蛋白S和蛋白C的活性。该药的作用是抑制羧基化酶，致上述凝血因子不具活性，发挥抗凝作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，具有抗血小板聚集作用。[3]

华法林（Warfarin）又名苄biàn丙酮tóng香豆素，为香豆素类抗凝剂（coumarin anticoagulants）的主要代表。[2]适应证为预防及治疗深静脉血栓、肺栓塞、心房颤动、心脏瓣膜病或瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（脑卒中或体循环栓塞）等疾病。[4]

华法林为间接作用的香豆素类抗凝药，抑制凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子X以及蛋白S和蛋白C的活性。该药的作用是抑制羧基化酶，致上述凝血因子不具活性，发挥抗凝作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，具有抗血小板聚集作用。[4]

华法林在胃肠道吸收快速而完全，在血液中主要与清蛋白结合，[2]经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化，成为无活性的化合物，经肾由尿排出。[4]

华法林与任何抗凝药一样，出血是主要不良反应，出血可发生在任何部位，特别是泌尿系统和消化道；临床表现可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血伤口出血经久不愈、月经过多等。该药会造成胎儿发育不全（畸形）及死亡，因此在妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用该药。[4]

华法林已纳入医保，为医保甲类；主要剂型有片剂、[4]薄膜衣片和素片。[3]

适应证

预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞；[4]预防及治疗心房颤动、心脏瓣膜病或瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（脑卒中或体循环栓塞）；[4]心肌梗死后的二级预防。[4]

给药说明

剂量应严格个体化，用药次日起即应根据国际标准比值（INR）调整剂量，使INR控制在2.0~3.0范围内。由于该药起效较慢，如需立即开始抗凝作用，应同时联用肝素或低分子量肝素直至本品充分发挥抗凝作用。[4]服药最初1~2日的凝血酶原活性主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消耗程度，这时的抗凝作用尚不稳定。约3日后，因子Ⅱ、Ⅸ、X均耗尽，此时才能充分显示抗凝效应。凝血酶原时间也更确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度，可据此以确定维持剂量。必要时以0.5~1mg为阶梯调整剂量。[4]体重低于50kg患者、老年或肝功能不全患者需降低剂量，使INR 控制在较低的有效水平（1.8~2.0）。[4]

一般用法

第1~3日，一日3~4mg（老年或糖尿病患者半量），3日后可给子予维持剂量，一日2.5~5mg，调整剂量使INR达2~3。因该药起效缓慢，治病初3日内，由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如需立即产生抗凝作用，可在开始时应用肝素，待该药充分发挥抗凝效果后再停用肝素。[4]

深静脉血栓或肺栓塞

开始两日，一日3~4.5mg，第3日根据凝血酶原时间（prothrombin time，PT）调整剂量或使用维持剂量。维持量一日2~8mg，每月测定PT 1~2次，INR要求达2~3，深静脉血栓或肺栓塞复发者要求INR达3~4。[4]

缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）

应用该药抗凝减少TIA发作使INR达2~3但不降低与TIA相关的死亡率，故这类患者不宜采用该药作为长期治疗。对进展性缺血性脑卒中患者采用抗凝治疗必须个体化。[4]

左房室瓣病或心房颤动伴栓塞

采用小剂量该药抗凝，使INR为1.5~3。[4]

儿科用法与用量

一次0.2~0.5mg/kg，以后一日维持剂量2~8mg。[4]

制剂与规格

华法林钠片：1mg；2.5mg；3mg；5mg[4]

薄膜衣片：1mg；2.5mg[3]

素片：2.5mg[3]

药理机制

该药为间接作用的香豆素类抗凝药，抑制凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子X以及蛋白S和蛋白C的活性。上述四种维生素K依赖性凝血因子氨基端谷氨酸需经羧基化酶作用，转为γ-羧基谷氨酸，才有凝血活性，而华法林钠的作用是抑制羧基化酶，故致上述凝血因子不具活性，发挥抗凝作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，具有抗血小板聚集作用。对已经合成的凝血因子无效，故起效较慢，通常需要2~7天发挥抗凝疗效。该药作为口服抗凝药在防治深静脉血栓形成、房颤、瓣膜病及换瓣患者继发的血栓栓塞并发症和心肌梗死后的二级预防等领域都已广泛应用，有确切的疗效，但仍存在并发出血的风险。[4]

华法林的作用机制及代谢酶
华法林的作用机制及代谢酶

注：华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过细胞色素P450 2C9（CYP2C9）代谢[5]

药代动力学

口服后经胃肠道吸收迅速而完全。吸收后迅速与血浆白蛋白高度结合，结合率为 98.11%~99.56%。服药后12~18小时起效，36~48小时达抗凝高峰，作用持续3~5日，t1/2β（消除半衰期）为44~60小时。经肝代谢，肝细胞微粒体酶能使之羟基化，成为无活性的化合物，经肾由尿排出。[4]

不良反应

与任何抗凝药一样，出血是该药的主要不良反应。可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿系统和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部可产生明显血肿压迫症状。[4]不常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死。大量口服甚至有双侧乳房坏死、微血管病变或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽jū等报道。[4]

禁忌证

近期手术，尤其是进行脑、脊髓及眼科手术者。[4]有凝血功能障碍疾病、出血倾向者。[4]严重肝肾疾病患者、活动性消化性溃疡患者、各种原因的维生素K缺乏症患者、脑出血及脑动脉瘤患者、组织器官损伤出血患者及感染性心内膜炎患者。[4]

注意事项

老年人用量适当减少。[4]该药为一种治疗窗很窄的药物，剂量必须个体化，剂量的精确与否对取得疗效和降低不良反应十分重要。治疗期间需定期检查凝血酶原时间、国际标准化比值（INR）以评估抗凝靶值，并严密观察有无口腔黏膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动。[4]疗程中应随访检查INR、粪便潜血及尿隐血等。[4]

药物过量

儿童使用该药过量易致各种出血。[4]

与该药合用能增强抗凝作用的药物

与血浆蛋白亲和力比该药强的药物，可竞争血浆蛋白而使游离型华法林增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒等。[4]抑制肝微粒体酶的药物，使该药代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑、西咪替丁等。[4]减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如长期服用各种广谱抗生素、液状石蜡或考来烯胺等。[4]能促使该药与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、蛋白同化激素、苯乙双胍。[4]干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等。[4]胺碘酮可明显增强该药的抗凝作用，该作用可自加用胺碘酮后4~6日持续到停药后数周至数月，合用时需减少该药剂量，并严密监测INR值。[4]其他增强抗凝作用的药物有丙硫氧嘧mì啶dìng、二氮嗪qín（diazoxide）、丙吡胺（disopyramide）、口服降糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确。[4]肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增强，也可减弱抗凝作用，有导致胃肠道出血的危险，一般不宜合用。[4]不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致危重出血。[4]

与该药合用能减弱抗凝作用的药物

抑制口服抗凝药吸收的药物，包括抗酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、甲丙氨酯zhǐ等。[4]维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、因子Ⅶ、因子Ⅸ、因子X的合成。[4]肝药酶诱导药，如苯巴比妥、苯妥英钠、氯噻酮、螺内酯能加速该药代谢，减弱其抗凝作用。[4]

特殊人群用药

妊娠期妇女：妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用该药。[4]哺乳期妇女：少量华法林可由乳腺分泌进人乳汁。哺乳期妇女每日服5~10 mg，血药浓度一般为0.48~1.8μg/ml，乳汁中药物浓度极低，对乳儿一般无影响，但仍需严密观察有无出血征象。[4]老年人：老年患者需降低剂量，使INR 控制在较低的有效水平（1.8~2.0）。[4]儿童：使用该药过量易致各种出血。[4]

风险提示

美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药X。该药易通过胎盘屏障而致畸胎及胎儿中枢神经系统发育异常。妊娠早期接受该药，可致“胎儿华法林综合征”，即造成胎儿发育不全（畸形）及死亡。因此在妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用该药。[4]

2016年9月8日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯 2016年第8期（总第160期）》中提到：2016年4月13日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布信息，警示外用咪康唑与华法林的严重相互作用风险，提醒咪康唑与华法林同时使用时，咪康唑（包括外用凝胶剂型）会增强华法林的抗凝作用，因此应密切监测抗凝效应，必要时减小华法林用量；[6]

2018年2月7日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯 2017年第11期（总第175期）》中提到：2017年9月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布警示信息，服用华法林的患者禁用非处方药咪康唑口腔凝胶。如确需给服用华法林的患者处方咪康唑口腔凝胶，应密切监测，遇到任何出血迹象应停止使用咪康唑口腔凝胶并立即就医。[7]

历史

20世纪早期，美国农场主发现，牲畜在食用发酵的甜苜蓿xu后会发生严重出血。[8]

1939年，甜苜蓿中导致出血的成分被确定为“双香豆素”。此后研究人员合成了几个香豆素类的衍生物，其中最有效的是华法林；最初华法林作为灭鼠药使用，很多字典中仍将“warfarin”翻译为“灭鼠灵”。[8]

使用情况

华法林钠片由百时美施贵宝研发，最早于1954年在美国上市。[9]齐鲁制药研制的华法林钠片于1995年在国内上市。2019年9月，该药通过一致性评价，成为该品种在中国首家通过一致性评价的药企。[10]2021年1月，上海上药信谊药厂有限公司就该药品仿制药一致性评价向国家药监局提出申请并获受理。同年，公司该药品的销售收入为人民币7564万元。2022年9月27日，上药信谊已收到国家药品监督管理局颁发的关于华法林钠片的《药品补充申请批准通知书》，该药品通过仿制药一致性评价。[9]IQVIA数据库显示，2021年该产品片剂医院采购金额为人民币10086万元。[9]

生产企业药品名称剂型规格批准日期
Orion Corporation Orion Pharma华法林钠片片剂3mg1996-02-06
齐鲁制药有限公司华法林钠片片剂2.5mg2019-09-09
上海上药信谊药厂有限公司华法林钠片片剂2.5mg2022-09-05
上海旭东海普药业有限公司华法林钠片片剂2.5mg2023-03-15

化学信息

化学名称：3-（α-丙酮基苄基）-4-羟基香豆素钠盐[1]

化学结构式：[1]

华法林钠
华法林钠

分子式：C19H15NaO4[1]

分子量：330.31[1]

熔点：大约161℃[12]

沸点：515.2°C（760mmHg）[13]

溶解度：在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶[1]

性状：为白色结晶性粉末；无臭[1]

专利

华法林由LINK KARL PAUL（卡尔·林克）团队首先发现和研制，1942年4月11日申请专利（专利申请号：US19420438564），该专利归属于威斯康星州校友研究基金会（WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION，WARF），于1944年4月4日公开。[14]

孙晔yè等人发明了一种华法林钠组合物及其制备方法、用途，该专利归属于上海旭东海普药业有限公司，于2017年5月31日公开。[15]

参考资料 15

  1. 参考 1
  2. 参考 2
  3. 信息查询 — 国家医疗保障局
  4. 参考 4
  5. https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/ChhQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3MjAyMzA4MDYSDXpobmsyMDEzMDEwMjcaCHQ5MTFneDkz
  6. 药物警戒快讯 2016年第8期（总第160期） — 国家药品监督管理局
  7. 药物警戒快讯 2017年第11期（总第175期） — 国家药品监督管理局
  8. https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/ChhQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3MjAyMzA4MDYSEXpocWt5c3p6MjAxMzEwMDA0Ggh2c2d2Z3ljcw%3D%3D
  9. 关于华法林钠片通过仿制药一致性评价的公告 — 上海医药集团股份有限公司
  10. 高质量发展的齐鲁制药实践 — 济南高新技术产业开发区管理委员会
  11. 化学药品目录集 — 国家药品监督管理局药品审评中心
  12. 华法林钠 — chemicalbook
  13. 华法林钠 — chemBK
  14. Di-esters of 3,3'-methylenebis (4-hydroxycoumarin) and process of making them — 知网
  15. 一种组合物及其制备方法、用途 — 知网
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