胺碘酮

胺碘酮tóng（Amiodarone）为一种Ⅲ类抗心律失常药，通过阻断钾离子通道，延长心房和心室组织的有效不应期。用于室性和室上性心动过速和期前收缩、阵发性心房扑动和颤动、预激综合征等；也可用于伴有充血性心力衰竭和急性心肌梗死的心律失常患者；对其他抗心律失常如丙吡胺、维拉帕米、奎尼丁、β受体拮抗药无效的顽固性阵发性心动过速能奏效；还用于慢性冠状功能不全和心绞痛。^[2]

使用该药可出现窦性心动过缓、房室传导阻滞、甲状腺功能低下或亢进、便秘、眼球色素沉着、皮肤光敏感反应等不良反应。^[4]甲状腺功能异常或有既往史者、碘过敏者等禁用。^[4]

胺碘酮可通过口服、静脉注射等方式进行给药，常见的剂型有片剂、胶囊剂、注射剂等。^[4]该药为医保甲类。^[5]

房性心律失常（心房扑动，心房颤动转律和转律后窦性心律的维持）；结性心律失常；室性心律失常（治疗危及生命的室性期前收缩和室性心动过速以及室性心动过速和心室颤动的预防）；伴W-P-W综合征（典型预激综合征）的心律失常。依据其药理特点，胺碘酮适用于上述心律失常，尤其合并器质性心脏病的患者（冠状动脉供血不足及心力衰竭）。^[4]

当不宜口服给药时该药注射剂治疗严重的心律失常，尤其适用于下列情况：房性心律失常伴快速心室率；W-P-W综合征的心动过速；严重的室性心律失常；体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏。^[4]

口服：成人：（1）治疗室上性心律失常，一日0.4~0.6 g，分2~3次服，1~2周后根据需要改为一日0.2~0.4 g维持。部分患者可减至0.2g每周5天或更小剂量维持。（2）治疗严重室性心律失常、一日0.6~1.2 g，分3次服，1~2周后根据需要逐渐改为一日0.2~0.4 g维持。^[4]

儿科：一日5~10 mg/kg，分3次服，4~8次后改为一日5~6 mg/kg。^[4]

静脉注射：负荷量3 mg/kg，稀释后10分钟给入，然后以1~1.5 mg/min静脉滴注维持，6小时后减至0.5~1 mg/min，一日总量1200 mg，最大不超过2.0~2.2 g。以后逐渐减量，静脉滴注胺碘酮最好不超过3~4日。用于体外电除颤无效的室颤时，初始静脉剂量为300 mg（或5 mg/kg），快速注射，必要时可追加150 mg（或2.5 mg/kg）。^[4]

盐酸胺碘酮片：（1）0.1 g；（2）0.2 g。^[4]盐酸胺碘酮胶囊：（1）0.1 g；（2）0.2 g。^[4]盐酸胺碘酮注射液：（1）2 ml：150 mg；（2）3 ml：150 mg。^[4]

胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药。主要电生理效应是延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期，有利于消除折返激动。同时具有轻度非竞争性的拮抗α及β肾上腺素受体药和轻度Ⅰ及Ⅳ类抗心律失常药的性质。静脉注射胺碘酮显示Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类的药理作用出现较快，Ⅲ类药理作用出现时间较长。对静息膜电位及动作电位高度无影响。该药减低窦房结自律性，对房室旁路前向传导的抑制大于逆向。由于复极延长，口服后心电图出现Q-T间期（反映心脏去极化和复极作用的指标）延长及T波改变，短时间静脉注射此作用不明显。静脉注射有轻度负性肌力作用，但通常不抑制左室功能。对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用。可影响甲状腺素代谢。^[4]

口服吸收迟缓且不规则。生物利用度约为50%。表观分布容积大约60 L/kg，主要分布于脂肪组织及含脂肪丰富的器官。其次为心、肾、肺、肝及淋巴结。最低的是脑、甲状腺及肌肉。在血浆中62.1%与白蛋白结合，33.5%可能与β脂蛋白结合。主要在肝内代谢消除，活性代谢产物为去乙基胺碘酮。单次口服800 mg时半衰期为4.6小时（组织中摄取），长期服药半衰期为13~30日，终末血浆清除半衰期可达40~55日。停药后半年仍可测出血药浓度。口服后3~7小时血药浓度达峰值。约1个月可达稳态血药浓度，稳态血药浓度为0.92~3.75 μg/ml。口服用药后4~5日作用开始，5~7日达最大作用，有时可在1~3周才出现。停药后作用可持续8~10日，偶可持续45日。^[4]

单次静脉注射后由于胺碘酮从血浆再分布于组织中，血浆中药物浓度下降较快。静脉注射后5分钟起效，停药可持续20分钟~4小时。原药在尿中未能测到，尿中排碘量占总含碘量的5%，其余的碘经肝肠循环从粪便中排出。血液透析不能清除该药。^[4]

心血管系统：较其他抗心律失常药对心血管的不良反应要少。包括：（1）窦性心动过缓、一过性窦性停搏或窦房拮抗，阿托品不能对抗此反应；（2）房室传导阻滞；（3）虽然延长QT间期，但尖端扭转型室性心动过速不常见，其促心律失常作用在长期大剂量或伴有低钾血症时易发生；（4）静脉注射过快时产生低血压。出现以上情况均应停药，可用升压药、异丙肾上腺素、碳酸氢钠（或乳酸钠）或起搏器治疗；注意纠正电解质紊乱；扭转型室性心动过速发展成室颤时可用直流电转复。由于该药半衰期长，故治疗不良反应需持续5~10天。^[4]甲状腺：（1）甲状腺功能低下，发生率1%~4%，老年人较多见，多为甲状腺化验指标的异常，以TSH增高为多，少数也可出现典型的甲状腺功能低下征象，停药后数月可消退，但黏液性水肿可遗留不消，必要时可用甲状腺素治疗。（2）甲状腺功能亢进，可发生在停药后，除眼球突出以外可出现典型的甲亢征象，也可出现新的心律失常，化验T3、T4均增高，TSH（促甲状腺激素）下降。发病率约2%，原则上均应停用胺碘酮。停药数周至数月可完全消失，少数需用抗甲状腺药、普萘nài洛尔或肾上腺皮质激素治疗。^[4]消化系统：便秘，少数人有恶心、呕吐、食欲缺乏，应用负荷量时明显。^[4]眼部：服药3个月以上者在角膜中基底层下1/3有黄棕色色素沉着，与疗程及剂量有关，儿童发生较少。这种沉着物偶可影响视力，但无永久性损害。少数人可有光晕或视物模糊，极少因眼部不良反应停药。^[4]神经系统：不多见，与剂量及疗程有关，可出现震颤、共济失调、近端肌无力、锥体外系反应，服药1年以上者可有外围神经病，经减药或停药后渐消退。^[4]皮肤：可出现光敏感反应，治疗期间建议避免暴露于阳光（以及紫外光）下。高剂量长期治疗过程中皮肤可出现蓝色素沉着，停药后经较长时间（1~2年）才渐退。其他过敏性皮疹，停药后消退较快。^[4]肝：静脉注射可出现氨基转移酶明显增高，往往与注射剂量过大，速度过快有关。口服可有氨基转移酶增高，下调给药剂量后可以恢复。长期治疗期间可出现慢性肝损害。^[4]肺：肺部不良反应多发生在长期大量服药者（一日0.6~1.2 g），极个别在服药1个月后发生。临床表现有呼吸困难、干咳等，呼吸功能检查可见限制性肺功能改变，血沉增快及血白细胞增高，胸片或CT检查可见肺泡炎或肺间质纤维化改变，严重者可致死。需停药并用肾上腺皮质激素治疗。^[4]其他：偶可发生低钙血症及血清肌酐升高。静脉注射用药时局部刺激产生静脉炎，采用中心静脉注射用药可以避免。^[4]

剂量：有服用该药3~8 g致过量中毒的报道，但无死亡和后遗症报道。^[6]表现：有报道过量时可出现窦性心动过缓、心脏传导阻滞、尖端扭转型室性心动过速、循环衰竭及肝脏损伤等。某些病例中有心跳骤停的报道。这些反应通常发生于某些药物间相互作用或电解质紊乱的情况下，是否与该药有关尚不明确。^[6]处理意见：立即监测ECG（心电图）和血压。严重心动过缓者可给予β-受体激动药或临时起搏器，低血压状态引起机体灌注不良者应用正性肌力药和（或）升压药。透析不能清除该药及其代谢产物。^[6]

胺碘酮可增强华法林的抗凝作用，该作用可自加用该药后4~6日，持续至停药后数周或数月。合用时应密切监测凝血酶原时间，并据此调整华法林的用量。^[4]增强其他抗心律失常药对心脏的作用。该药可增高血浆中奎尼丁、普鲁卡因胺、氟卡尼及苯妥英钠的浓度。与Ⅰa类药合用可加重Q-T间期延长，极少数可致尖端扭转型室速，故应特别小心。从加用该药起，原抗心律失常药应减少30%~50%药量，并逐渐停药，如必须合用则通常推荐剂量减少一半。^[4]与β受体拮抗药或钙通道阻滞药合用可加重窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞。如果发生则该药或前两类药应减量。^[4]增加血清地高辛浓度，亦可能增高其他洋地黄制剂的浓度达中毒水平，当开始用该药时洋地黄类药应停药或减少50%，如合用应仔细监测其血清中药浓度。该药有加强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用。^[4]与排钾利尿药合用，可增加低钾血症所致的心律失常。^[4]增加日光敏感性药物作用。^[4]

儿童用药：用药的安全性和有效性尚不明确。^[6]老人用药：严密监测ECG、肺功能。^[6]孕妇用药：该药可透过胎盘进入胎儿体内。据临床报道，孕妇服用该药可引起胎儿先天性甲状腺肿、甲状腺功能亢进或甲状腺功能低下。妊娠期间应禁用该药（除非利大于弊）。美国FDA妊娠安全性分级为：D级。^[6]哺乳妇女：该药可进入乳汁，哺乳妇女禁用。^[6]

甲状腺功能异常或有既往史者。^[4]碘过敏者。^[4]二或三度房室传导阻滞，双束支传导阻滞（除非已安装起搏器）。^[4]病态窦房结综合征。^[4]

2008年8月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20 mg时这种风险将增加。^[7]2010年11月16日，国家药品监督管理局发布《药品不良反应信息通报（第34期）》，警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险。^[8]2022年3月15日，英国药监局（MHRA）发布通告称，胺碘酮可能存在严重且危及生命的不良反应，尤其是肺、肝和甲状腺方面的损害。MHRA提醒医务人员，在治疗期间应对患者进行指导，定期评估患者情况。肺部问题可能起病缓慢，但随后进展迅速，计算机断层扫描可能有助于诊断疑似肺毒性问题。^[9]

1946年，苏联生理学家格列布·安列普（Glebvon Anrep）在开罗工作时发现提取自植物阿米芹（Ammi visnaga）的化合物凯林（Khellin）可以缓解心绞痛症状，而凯林是胺碘酮的前体分子。之后欧洲的医药行业努力致力于分离更有效的活性成分。1961年，比利时Iabze公司的药剂师通德尔（Tondeur）和比农（Binon）在研究凯林的衍生物时发现了胺碘酮。1970年英国牛津大学的博士候选人布拉默·辛格（BramahSingh）发现胺碘酮具有抗心律失常作用，并确定其电生理作用机制。^[10]

最初在欧洲胺碘酮是作为冠状动脉扩张药广泛用于治疗心绞痛。1976年阿根廷内科医师毛里齐奥·罗森鲍姆（Mauricio Rosen-baum）将胺碘酮运用于心律失常的治疗。到1980年，胺碘酮已经在整个欧洲得到广泛应用。^[10]

1985年，美国食品药品管理局正式批准胺碘酮用于治疗心律失常。截至2016年底，胺碘酮已在临床应用40年，越来越多的循证医学结果证实该药具有强大的抗心律失常作用。^[10]

2020年10月，上海医药集团股份有限公司的盐酸胺碘酮片通过仿制药一致性评价。^[11]数据显示，2021年盐酸胺碘酮片医院采购金额为人民币9,247万元。2021年，上药信谊该药品的销售收入为人民币2,598万元，上海医药该药品的总体销售收入为人民币4,459万元。^[11]

IUPAC Name(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3，5-diiodophenyl]methanone^[1]分子式C25H29I2NO3^[1]分子量645.3^[1]性状白色至米色结晶性粉末^[12]溶解性微溶于水，溶于乙醇，易溶于三氯甲烷^[12]沸点100°C^[1]熔点156°C^[1]溶解度4.76e-03 g/L^[1]

1989年2月20日，胺碘酮获得专利，专利持有者为巴利加杜·索里亚纳兰（BALIGADOO SOORIANARAIN）。^[13]1990年1月23日，拉耶夫斯基·罗杰等人发明了一种具有增强水溶性的环糊精衍生物，并收录于FDA橙皮书中，专利持有者为美国的堪萨斯大学。^[14]2008年8月8日，俞强发明了一种已知药物胺碘酮及其衍生物在制备细胞自吞噬诱导剂中的新医药用途。于2010年2月10日获得专利。^[15]