氢原子百科 维拉帕米（Verapamil）[2]，为人工合成的罂粟碱衍生物，[1]为非二氢吡啶类钙通道阻滞药和Ⅳ类抗心律失常药，[2]商品名为盖衡、缓释异搏定、巴平特佳、奥地迈尔等[3]属于化学药品。[4]1962年由德国诺尔（Knoll）公司研制成功，[6]1963年以商品名Isoptin上市。[7]中国1980年开始生产。[8]
维拉帕米适用于各种类型心绞痛以及冠状动脉痉挛所致的心绞痛，快速性室上性心律失常，预防阵发性室上性心动过速发作，肥厚型心肌病和高血压。[2]
不良反应多与剂量有关，影响心血管、神经、内分泌、胃肠道等多个方面，以及过敏反应。如低血压、下肢水肿、头晕或眩晕、轻度头痛及关节痛等，偶可发生恶心、皮肤瘙痒及荨麻疹等。[2]2019年5月，加拿大卫生部发布信息，警告同时使用芬太尼与包括维拉帕米在内的CYP3A4抑制剂可能会增加血浆中芬太尼的浓度，增加抑制剂的效果。[9]
维拉帕米剂型主要为片剂、注射剂、胶囊剂。片剂为医保甲类，注射剂为医保甲类，缓释剂为医保乙类[3]。
适应证
1.各种类型心绞痛（包括稳定型或不稳定型心绞痛）以及冠状动脉痉挛所致的心绞痛（如变异型心绞痛）。[2]
2.快速性室上性心律失常，使阵发性室上性心动过速转为窦性，使心房扑动或心房颤动的心室率减慢。[2]
3.预防阵发性室上性心动过速发作。[2]
4.（β受体拮抗药无效或存在禁忌证时）肥厚型心肌病。[2]
5.高血压。[2]
成人
1.口服
开始一次40~80mg，一日3~4次，按需要及耐受情况可逐日或逐周增加剂量，一日总量一般在240~480mg；成人处方极量一日480mg。维拉帕米缓释片一次120~480mg，一日1次。[2]
2.静脉注射
用于治疗快速室上性心律失常，必须在连续心电监测下进行，于2~3分钟内注射5~10mg，必要时5~10分钟后可再给5mg。对老年患者，为了减轻不良反应，上述剂量经3~4分钟缓慢注入。[2]
3.静脉滴注
每小时5~10mg，加人氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静脉滴注，一日总量不超过50~100mg。[2]
儿科
1.口服
一次1-2mg/kg，一日2~3次。[2]
2.静脉注射
一次0.1~0.2mg/kg（需缓滴）。[2]
制剂
片剂、胶囊剂、注射液。 [2]
规格
药理机制
该药为非二氢吡啶类钙通道阻滞药和Ⅳ类抗心律失常药。维拉帕米的抗心绞痛作用可能通过降低冠状动脉和周围血管阻力以及心肌耗氧量。周围血管阻力下降可以解释该药的降压作用。维拉帕米抑制窦房结和房室结自律性使房室传导减慢，从而减慢心房颤动和扑动时增快的心室率。抑制房室结双径路前传或房室结前传，因而消除房室结折返。可恢复窦性心律。[2]
药代动力学
该药口服后90%以上被吸收，生物利用度低，约20%~35%。蛋白结合率为90%。口服后1~2小时作用开始，3~4小时达最大作用，持续6小时，胶囊剂达峰时间5.21小时。静脉给药抗心律失常作用于2分钟（1~5分钟）开始，25分钟达最大作用，作用持续约2小时，血流动力学作用3~5分钟开始，约持续10~20分钟。该药主要在肝内代谢，口服后经首关代谢[注1]后仅20%~35%进入血循环，主要经肾清除，代谢产物在24小时内排出50%，5天内为70%，原形药为3%，约9%~16%经消化道清除。血液透析不能清除该药。口服量需要静注量的10倍才能达到同等血药浓度。代谢产物中去甲维拉帕米具有心脏活性。单口服半衰期（t1/2 ）为2.8~7.4小时，多药为4.5~12小时。去甲维拉帕米半衰期（t1/2）约为9小时。肝功能异常时t1/2延长，清除减少。静脉给药时，其时量曲线是双向型，t1/2α约4分钟，t1/2β为2~5小时。[2]
禁忌证
2.充血性心力衰竭，除非继发于室上性心动过速而对该药有效者。[2]
3.二至三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征（除非已安置人工心脏起搏器）。[2]
5.伴有并发症的急性心肌梗死。[2]
6.对该药过敏者。[2]
不良反应
不良反应多与剂量有关。[2]
1.心血管：低血压、下肢水肿、心力衰竭、心动过缓，偶尔发展成二或三度房室传导阻滞及心脏停搏；可能使预激综合征伴心房颤动或心房扑动者旁路前向传导加速，以致心率异常增快。[2]
2.神经：头晕或眩晕、轻度头痛及关节痛。[2]
4.内分泌：偶可致血催乳激素浓度增高或溢乳。[2]
5.胃肠道反应：常见为恶心、腹胀、便秘。[2]
一般反应可以减量或停用。严重不良反应需紧急治疗，心动过缓、传导阻滞或心脏停搏可静脉给阿托品、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素或人工心脏起搏器。低血压可以静脉给多巴胺、间羟胺等治疗。[2]
药物相互作用
1.与其他降药物合用有协同作用，须调整该药剂量。[2]
2.房室传导功能与左心室收缩功能正常者同时口服该药与β受体拮抗药不致引起严重不良反应，但在有传导功能障碍及心功能不全者两种药合用不良反应增加。若静脉给药则两药必须相隔数小时，不宜合用。[2]
3.在密切观察下，口服洋地黄制剂与该药口服或注射剂合用，不致引起严重不良反应，但须进行监护，及时发现房室传导阻滞或心动过缓。该药可减低地高辛的肾清除，使地高辛浓度上升50%~75%，此作用与剂量有关，故两药合用时须减小地高辛剂量。[2]
4.给该药前48小时或后24小时内不宜给丙吡胺。[2]
5.蛋白结合率高的药物，因竞争结合使该药游离型血药浓度增高，故合用时必须小心。[2]
6.因该药可抑制细胞色素P450代谢，故可致卡马西平、环孢素、氨茶碱、奎尼丁或丙戊酸盐血药浓度增加，从而增加毒性。[2]
特殊人群用药
1.美国食品与药品管理局规定其妊娠用药危险为C类[注2]。[12]孕妇，该药可透过胎盘屏障，妊娠早、中期禁用；妊娠晚期也不应使用，除非利大于弊时方可考虑。哺乳妇女该药可进人乳汁，哺乳妇女用药期间应暂停哺乳。[13]
2.老年患者宜从小剂量开始用药。[13]
2.儿童用药的安全性和疗效尚未确定，慎用，[13]儿童使用，可发生便秘，眩晕、轻度头痛、恶心、低血压。[2]
药物过量
对诊断的干扰
心电图P-R期间在血药浓度<30ng/ml时无变化，>30ng/ml则可能延长，程度与浓度成正比；QRS时间、Q-T间期无变化；[2]可使氨基转移酶和碱性磷酸酶增高；[2]血压可能降低；[2]总血清钙浓度不受影响。[2]
慎用
明显心动过缓；[2]轻度心力衰竭，给该药前须先用洋地黄及利尿药控制心力衰竭；[2]肝功能损害；[2]轻度至中度低血压，该药的周围血管扩张作用加重低血压；[2]肾功能损害；[2]一度房室传导阻滞；伴心室肌除极的过程（QRS）波增宽的室性心动过速；神经肌肉传导减弱。
用药期间应注意事项
风险提示
2019年5月，加拿大卫生部发布信息，警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡风险。同时使用芬太尼与包括维拉帕米在内的CYP3A4抑制剂可能会增加血浆中芬太尼的浓度，从而增加抑制剂的效果。如果需要同时使用，考虑减少芬太尼的剂量，直到达到稳定的药物效果。应及时监测病人的呼吸抑制和镇静情况。[9]
2016年，澳大利亚医疗产品管理局（TGA）通过医学文献回顾等调查发现，钙通道阻滞剂（CCB）与因甘油三酯浓度升高导致的腹膜透析液浑浊（CPE）之间存在关联性。作为调查的组成部分，TGA还对国际医学文献中发现的另外23例病例进行了审查，发现其他CCB药物、维拉帕米病例各1例。TGA建议医疗卫生专业人员，当服用乐卡地平的腹膜透析患者的腹膜透析液变得浑浊，且患者不存在感染性腹膜炎的其他症状或体征情况时，医务人员应考虑可逆性药物诱导的鉴别诊断。同时提醒处方医生，乐卡地平禁忌在重度肾功能障碍患者中使用。[15]
历史
1962年首先由德国诺尔（Knoll）公司研制成功，[6]1971年，德国药理学及生理学家弗莱肯施泰因（Fleckenstein）发现维拉帕米对心脏的负性肌力作用，并证实该药抑制钙离子内流。1974年，英国学者克瑞克勒（Krikler）等发现维拉帕米可控制室上性心动过速。[6]
使用情况
该药物刚刚研制成功时，最初作为一种钙拮抗剂，[7]作为冠脉扩张剂，[6]起初在引入临床实践时并未受到临床医生的赞赏。[7]1963年以商品名Isoptin上市。[7]1974年之后，维拉帕米曾被广泛应用于心绞痛、心律失常等心血管疾病。[6]该药先后在瑞、英、法、美、德、意、以色列、西班牙等国家上市。[8]20世纪80年代初，基诺推出维拉帕米缓释片，用于高血压的治疗。[16]维拉帕米是发现较早的多重耐药逆转剂，但其逆转活性不强，由于心血管系统的不良反应限制了其在临床上的应用。[17]
中国1980年开始生产，其片剂于1988年在中国注册。[8]1985年在西柏林国际抗高血压会议上被各国医学专家一致认为维拉帕米缓释片是90年代最有前途的抗高血压药物之一。[16]
化学信息
【CAS】 52-53-9[1]
【ATC】 C08DA01[1]
1.化学名：5-[N-（3，4-Dimethoxphenethyl）-N-methylamino]-2-（3，4-dimethoxyphenyl）-2-isopropylvaleronitrile[1]
2.分子式：C27H38N2O4[1]
3.分子量：454.6[1]
4. 结构式
5.颜色/形状：粘稠的浅黄色油状液体[18]
6.沸点：245°C（0.01mmHg）[18]
7.熔点：<25°C[18]
8.溶解度（mg/mL）：水83，乙醇（200proof）26，丙二醇93，甲醇>100，2-丙醇4.6，乙酸乙酯1.0，DMF>100，二氯甲烷>100，己烷0.001；易溶于氯仿，几乎不溶于乙醚[18]
专利
Knoll公司1962年申请专利（Belg.pat.615，861），1966年申请专利（861U.S.pat.3261859），1978年申请专利（U.S.pat.4115432），但这些专利均过保护期。[19]
1971年3月16日，MED HAAS HANS PROF等人申请专利（DE2112648A1），抗心律失常药物-维拉帕米（RTM）与奎尼丁联合使用更安全。1972年10月5日公开。[20]
由于现有技术存在缺陷，2021年6月29日，中国胡卫东，孙长安，任晓峰等人发明公开了一种盐酸维拉帕米的制备方法。[21]
争议
参考资料 23
- 参考 1
- 参考 2
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 查询 — 国家药品监督管理局
- 查询 — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 药物警戒快讯第6期（总第194期） — 国家药品监督管理局
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13
- 参考 14
- 药物警戒快讯 2016年第7期（总第159期） — 国家药品监督管理局
- 参考 16
- 外排泵抑制剂研究进展不断 — 中国食品药品网
- Verapamil | C27H38N2O4 | CID 2520 - PubChem — pubchem
- 参考 19
- 专利汇
- 参考 21
- 136个药品拟涨价，最高超3000%!涨价潮来了? — 药业经济报
- 中国原料药，为全球产业链重塑早做准备 — 中国食品药品网
注释
- 药物进入体循环前的降解或失活称为“首关代谢”，也称“首关效应”（first pass effect）。药物的首关效应越大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小，药效受到明显的影响。[10]
- 在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。[11]