氢原子百科 
环磷酰胺（Cyclophosphamide），[1]是一种抗肿瘤药和免疫抑制药，其作用与氮芥类似，具有抑制肿瘤细胞生长与繁殖的功能，适用于恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤以及乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤等疾病；也适用于系统性红斑狼疮、大动脉炎、韦格纳肉芽肿、结节性动脉周围炎、显微镜下多动脉炎类风湿关节炎等风湿性疾病以及抗器官移植时的排斥反应。[3]
环磷酰胺不良反应较多，最常见的不良反应为骨髓抑制，常见者包括恶心、呕吐，严重程度与剂量有关。环磷酰胺的代谢产物可引起严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。环磷酰胺也可致膀胱纤维化，可引起生殖系统毒性，长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤，可产生中等至严重的免疫抑制。环磷酰胺用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。少见不良反应包括发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、ALT升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视物模糊等，禁用于对环磷酰胺过敏者、妊娠期妇女、哺乳期妇女。[3]
环磷酰胺为白色结晶或结晶性粉末，需遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存，[1]其剂型较少，主要为环磷酰胺片、注射用环磷酰胺以及环磷酰胺胶囊，均为医保甲类。[2]2017年10月27日，[4]环磷酰胺被世界卫生组织国际癌症研究机构列在致癌物清单初步整理参考一类致癌物清单中。[5]
适应证
环磷酰胺是广泛应用的抗癌药物，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤有较好的疗效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤均有一定的疗效。[3]适用于系统性红斑狼疮、大动脉炎、韦格纳肉芽肿、结节性动脉周围炎、显微镜下多动脉炎类风湿关节炎等风湿性疾病。[3]也适用于抗器官移植时的排斥反应。[3]
成人
静脉注射：按体表面积一次500mg/㎡，一周1次，2~4周为一疗程。[3]口服：一日按体重2~3mg/kg。[3]
儿科
静脉滴注：诱导治疗，一日10~20mg/kg，或一日150~400mg/㎡，用1~5天，联合用药单剂可用一日0.6~1g/㎡；维持治疗，50~150mg/㎡，一周2次，大剂量，一日250~1800mg/㎡，每3~4周用1~4日。[3]
成人
静脉给药：一次按体表面积500~1000mg/㎡，每3~4周1次，或一次200mg，隔日1次。[3]口服：一日100mg，一次服，维持量减半。[3]
儿科
静脉给药：一日8~12mg/kg，连用2日，2~4周后重复。[3]口服：一日2mg/kg，分2~3次，连用10~14天，休息1~2周后重复。[3]
弥漫性结缔组织病
静脉注射：按体表面积1次500~1000mg/㎡，每3~4周1次，应注意多饮水。[3]口服：一日2~3g/kg。[3]
器官移植
静脉注射：0.2g，一日1次或隔日1次，总量8~10g为一疗程。[3]口服：常用量一日15~50mg。[3]
给药说明
肝肾功能不全的患者剂量应适量减少。[3]白血病、淋巴瘤患者出现尿酸性肾病时，可采用以下方法预防：大量补液、碱化尿液及(或)给予别嘌醇。[3]由于肿瘤细胞浸润或以往化疗、放射治疗引起骨髓抑制时剂量应适量减少。[3]环磷酰胺在治疗中，如有明显的白细胞减少(特别是粒细胞减少)或血小板减少应停用，直至白细胞及血小板恢复至正常水平。[3]环磷酰胺口服一般空腹给予，如发生胃部不适，可分次或与食物一起给予。[3]由于环磷酰胺需在肝内活化成活性化合物，因此腔内给药无直接作用。[3]
制剂与规格
环磷酰胺其剂型主要包括环磷酰胺片、注射用环磷酰胺以及环磷酰胺胶囊等，具体如下：
| 药品名称 | 注册剂型 | 规格 | 医保类型 |
|---|---|---|---|
| 环磷酰胺片 | 片剂 | 50mg | 甲 |
| 注射用环磷酰胺 | 注射剂 | 100mg 200mg 500mg 800mg 1000mg | 甲 |
| 环磷酰胺胶囊 | 胶囊剂 | 25mg 50mg | 甲 |
| 参考资料：[2] | |||
药理机制
环磷酰胺为氮芥的衍生物，其作用与氮芥类似，但抗瘤谱比氮芥广，毒性亦比氮芥小，亦为细胞周期非特异性药物。环磷酰胺在体外无抗瘤活性，在体内经肝细胞微粒体混合功能氧化酶细胞色素P450活化后方具有烷化活力。首先是其环N原子邻近的C被氧化，生成4-羟基环磷酰胺，继而开环生成为醛磷酰胺，4-羟基环磷酰胺与醛磷酰胺两者维持动态平衡，经可溶性酶分别氧化成4-酮基环磷酰胺和羟基磷酰胺，后两者无细胞毒作用，是从尿中排泄的失活性产物，约占环磷酰胺用量的80%。未经氧化的醛磷酰胺可自发生成丙烯醛和磷酰胺氮芥，磷酰胺氮芥是环磷酰胺的活性代谢物，具有烷化活性和细胞毒作用。4-羟基环磷酰胺和醛磷酰胺不具有烷化活性，是一种转运型化合物，将高度极性的磷酰胺氮芥转运到细胞内和血液循环中，磷酰胺氮芥和DNA形成交叉连接，影响DNA功能，抑制肿瘤细胞生长与繁殖。[3]
药代动力学
环磷酰胺口服后吸收完全，血药浓度1小时后达高峰，生物利用度为 74%~97%。吸收后迅速分布到全身，在肿瘤组织中浓度较正常组织高，脏器中以肝脏浓度较高。环磷酰胺能少量通过血-脑屏障，脑脊液中的浓度仅为血浆浓度的 20%。环磷酰胺本身不与清蛋白结合，其代谢物约 50%与血浆蛋白结合。静脉注射后血浆半衰期为4~6.5小时。50%~70%在48小时内通过肾脏排泄，其中68%为代谢物，32%为原形。[3]
不良反应
骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10~14日最低，多在第21日恢复正常。血小板减少比其他烷化剂少见，常见的不良反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。[3]环磷酰胺的代谢产物可引起严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。环磷酰胺也可致膀胱纤维化。[3]环磷酰那可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏妊娠初期用药可致畸胎。[3]长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。[3]环磷酰胺可产生中等至严重的免疫抑制。[3]环磷酰胺用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。[3]少见发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、黏膜溃疡、ALT升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视物模糊。[3]
药物过量
当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时，可产生水中毒，同时给予味塞米有预防作用。此外，常规剂量环磷酰胺不产生心脏毒性，但当高剂量时可产生心肌坏死，偶有发生肺纤维化。[3]
药物相互作用
环磷酰胺可增加血清尿酸水平，与抗痛风药如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒等同用，应调整抗痛风药的剂量，使能控制高尿酸血症与痛风疾病，别嘌醇可增加环磷酰胺的骨髓毒性，如必须同用，应密切观察其毒性作用。[3]环磷酰胺与大剂量巴比妥或皮质激素同用，可增加急性毒性。[3]环磷酰胺与多柔比星同用时，可增加心脏毒性。[3]环磷酰胺可抑制胆碱酯酶而延缓可卡因的代谢，因此可延长可卡因的作用并增加毒性。[3]环磷酰胺可降低血中假胆碱酯酶的浓度，因此加强琥珀胆碱的神经-肌肉阻滞作用，可使呼吸暂停延长。[3]
特殊人群用药
妊娠期妇女：环磷酰胺有致突变或致畸胎作用，可造成胎儿先天性畸形或死亡，因此孕妇禁用。[6]
哺乳期妇女：禁用，环磷酰胺可在乳汁中排出，在开始用环磷酰胺治疗时必须中止哺乳。[3]
禁忌
成人
对诊断的干扰：环磷酰胺可使血中假胆碱酯酶减少，血及尿中尿酸水平增加。[3]用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数、肾功能(尿素氮、肌酐清除率)、肝功能(血清胆红素、ALT)及血清尿酸水平。[3]
儿科
可引起严重骨髓抑制及胃肠道反应。[3]大剂量应用时可引起出血性膀胱炎，用水化碱化尿液及美司钠注射液来预防。[3]
风险提示
2015年8月3日，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration）发布《药物警戒快讯 2015年第8期（总第148期）》，其中指出日本厚生省（MHLW）和药品与医疗器械管理局（PMDA）在2015年3月警示环磷酰胺具有横纹肌溶解症风险。[7]2017年10月27日，[4]世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，环磷酰胺在一类致癌物清单中。[5]
历史
1947年，Druckrey提出合成一些特殊结构药物的假说，即在一般组织内无作用，称为运转型，而在肿瘤组织内经特殊酶的特异作用，转变为高度活性的作用型，从而达到选择性抑制肿瘤的可能，1957年，Arnold根据Druckrey的假说成功合成一系列的环状磷酰胺酯，其中以B518最优，定名为Endoxan，[8]即环磷酰胺，[9]是一种较广谱的抗肿瘤药物。[10]
1971年，环磷酰胺被认定可能与膀胱癌的发生有关，[11]同年，1971年，美国的Starzl将环磷酰胺（CTX）应用于临床取代硫唑嘌呤预防排斤反应取得了一定的疗效，但其副作用较大，只是在某些受者对硫唑嘌呤有禁忌，特别是有肝脏损害、过敏时才选用CTX取代硫唑嘌呤，[12]1988年Pedersen等发表了9例淋巴瘤患者因长期应用环磷酰胺发生的膀胱癌病例。[11]
使用情况
1959年，环磷酰胺由Mead Johnson以商品名Cytoxan在美国上市，1960年，由Lucien以Endoxan商品名在法国上市，[13]1962年，中国成功合成环磷酰胺，1964年投产，[14]环磷酰胺还在芬兰、德国、以色列、意大利、西班牙、加拿大、瑞典及英国等国家上市。[13]
化学信息
| 分子式 | C7H15Cl2N2O2P·H2O |
| 分子量 | 279.10 |
| 性状 | 为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水即液化，在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解 |
| 熔点 | 48.5～52℃ |
| 参考资料：[1] | |
专利
1955年6月17日，环磷酰胺获得专利，申请人为NATIONAL RESEARCH DEVELOPMENT CORPORATION。[15]
参考资料 15
- 参考 1
- 环磷酰胺 — 国家医保服务平台
- 参考 3
- 世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单 — 国家药品监督管理局
- 3类致癌物清单（共502种） — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 药物警戒快讯 2015年第8期（总第148期） — 国家药品监督管理局
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13
- 参考 14
- 参考 15