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秋水仙碱（Colchicine）是从百合科秋水仙属植物秋水仙的球茎和种子中提取的一种䓬酚酮类生物碱。[2]该药适用于痛风性关节炎的急性发作、预防复发性痛风性关节炎的急性发作，家族性地中海热和控制白塞病的症状等。[5]
秋水仙碱的不良反应与剂量大小有明显相关性。腹痛、腹泻、呕吐及食欲缺乏为常见的早期不良反应，严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现，长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。此外，还有麻木、刺痛、无力，血小板减少、中性粒细胞下降，少尿、血尿、抽搐等不良反应。秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素，毒性大，一旦过量缺乏解救措施，须避免药物过量。禁用于对该药过敏者、骨髓增生低下者、妊娠期和哺乳期妇女、肾和肝功能不全者等。秋水仙碱对老年人及肾和肝功能有潜在损害者应减少剂量。[5]
秋水仙碱为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，略有引湿性，遇光色变深。[1]该药主要剂型为片剂，且被纳入医保，为医保甲类。[4]《痛风基层合理用药指南（2021）》及《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》中将秋水仙碱作为痛风急性发作抗炎镇痛的一线药物之一。[7]
适应证
用法与用量
口服
（1）成人：
急性期：起始负荷剂量为1.0mg口服，1小时后追加0.5mg，12小时后按照0.5mg/次、1~2次/天至症状完全缓解。[5]预防痛风发作：0.5mg/次、1~2次/天，疗程3~6个月，若出现不良反应应随时停药。[5]控制白塞病的症状：常用剂量为每日2~3次，每次0.5mg。[5]
（2）儿童：尚不明确。[5]
（3）老年人：应减量。[5]
制剂与规格
片剂：
秋水仙碱片：0.5mg、1mg。[4]
药理机制
该药与中性白细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性白细胞的趋化、黏附和吞噬作用。[5]抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯。[5]抑制局部细胞产生白细胞介素-6（IL-6）等，从而达到控制关节局部的疼痛、肿胀及炎症反应。[5]
药代动力学
秋水仙碱口服后在胃肠道迅速吸收，蛋白结合率低，仅为10%~34%，服药后0.5~2小时血药浓度达峰值。口服2mg的血药峰值为2.2ng/ml。静脉注射该药后其浓度可在血清、尿液及外周血的中性白细胞内测出。在分离出的中性粒细胞内的药物浓度高于血浆浓度并可维持10天之久。[5]
该药在肝内代谢，从胆汁及肾脏排出，原型及代谢物主要从粪便排出，10%~20%从胆汁及肾脏排出。肝病患者从肾脏排泄增加。停药后药物排泄持续约10天。急性痛风于口服后12~24小时起效，90%的患者在服药24~48小时疼痛消失。[5]
药物过量
秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素，毒性大，一旦过量缺乏解救措施，须避免药物过量。[5]
大量使用或误用该药后可能出现以下急性中毒症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃灼热、血尿、少尿、肌无力、谵妄、痉挛、休克、呼吸抑制、心功能衰竭等。有文献报道，秋水仙碱引起毒性反应的剂量存在个体差异性。秋水仙碱中毒尚无特效解毒剂，不能通过血液透析有效清除。秋水仙碱中毒的治疗应从洗胃和预防休克的措施开始，并采取对症治疗和支持性治疗。[5]
禁忌证
不良反应
秋水仙碱的不良反应与剂量大小有明显相关性。[5]
（1）胃肠道表现：腹痛、腹泻、呕吐及食欲缺乏为常见的早期不良反应，发生率可达80%，严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现。长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。[5]
（2）肌肉、周围神经表现：有近端肌无力和（或）血清肌酸磷酸激酶增高。在肌细胞受损同时可出现周围神经轴突性多神经病变，表现为麻木、刺痛和无力。肌神经病变并不多见，往往在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者出现。[5]
（3）骨髓抑制：出现血小板减少，中性粒细胞下降，甚至再生障碍性贫血。口服者少见，有时是致命性危险。[5]
（4）休克：表现为少尿、血尿、抽搐及意识障碍，死亡率高，多见于老年人。[5]
（5）致畸：文献报道2例唐氏综合征（Down综合征）婴儿的父亲均因家族性地中海热而有长期服用秋水仙碱史者。[5]
上市后监测数据显示秋水仙碱可见如下不良反应/事件。[5]
胃肠损害：腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。[5]皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒、脱发等。[5]肝胆损害：肝功能生化指标异常、肝细胞损伤等。[5]全身性损害：乏力、发热、胸痛、寒战、多器官功能衰竭等。[5]神经系统损害：头晕、头痛、意识障碍等。[5]血液系统损害：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制等。[5]泌尿系统损害：血尿、少尿、尿频、排尿困难、肾功能异常、慢性肾功能不全加重、急性肾功能衰竭等。[5]肌肉骨骼损害：肌无力、肌痛、肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解等。[5]免疫功能紊乱：过敏反应、过敏样反应、过敏性休克等。[5]代谢和营养障碍：低血糖、低血钾、电解质异常、脱水等。[5]心血管系统损害：心悸、心动过缓、心肌梗死、循环衰竭等。[5]
呼吸系统损害：呼吸困难、呼吸急促、哮喘等。[5]精神障碍：厌食、食欲异常、嗜睡等。[5]其他：视力异常、耳鸣、味觉障碍等。[5]
药物相互作用
秋水仙碱可导致可逆性的维生素B12吸收不良。[5]该药可使中枢神经系统抑制药增效，拟交感神经药的反应性加强。[5]秋水仙碱是细胞色素P4503A4代谢酶（CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）的底物，与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂合并使用会增加秋水仙碱的血药浓度。CYP3A4强抑制剂：阿扎那韦，利托那韦，茚地那韦，洛匹那韦，沙奎那韦，奈非那韦，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，克拉霉素，地尔硫䓬，葡萄柚汁等；CYP3A4中等抑制剂：阿瑞匹坦，西咪替丁，环丙沙星，克霉唑，环孢素，决奈达隆，红霉素，氟康唑，氟伏沙明，伊马替尼，维拉帕米等；P-gp抑制剂：维拉帕米，红霉素，克拉霉素，利托那韦，环孢素，奎尼丁，普罗帕酮等。（葡萄柚汁因为品牌、浓度、饮用量等不同，对CYP3A4的影响差异较大）[5]秋水仙碱与HMG-CoA还原酶[注2]抑制剂（如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等）、贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特等）合并使用时可能会增加肌无力、肌痛、横纹肌溶解等肌肉损害不良反应发生风险，对秋水仙碱与上述药物进行联合处方时应谨慎。[5]
特殊人群用药
老年人及肾和肝功能有潜在损害者：对老年人及肾和肝功能有潜在损害者应减少剂量。因为秋水仙碱的中毒量常与其体内蓄积剂量有关，当肾排泄功能下降时容易造成积蓄中毒。该药又需经肠肝循环解毒，肝功能不良时解毒能力下降，易促使毒性加重。[5]
注意事项
尽量避免长期口服给药。该药应从小剂量开始使用，如发生呕吐、腹泻等不良反应，应立即停药并就诊。有研究表明低剂量秋水仙碱（1.5~1.8mg/d）与高剂量秋水仙碱（4.8~6.0mg/d）相比，有效性差异无统计学意义且不良反应发生率更低。[5]
秋水仙碱可抑制细胞的正常分裂，对胎儿有致畸作用。育龄期妇女或其配偶在开始治疗前3个月、治疗期间及停药后3个月内应采用有效的避孕措施。[5]骨髓造血功能不全、严重心脏病、肾功能不全及胃肠道疾病患者慎用。[5]患者在服药期间必须进行血常规及肝和肾功能的定期监测。肾功能不全者需酌情减量或延长给药间隔，eGFR<10ml/（min·1.73m2）或透析患者禁用。[5]
给药说明
秋水仙碱过量口服时会出现严重的毒性反应甚至导致死亡。为预防痛风长期服用该药可引起肌炎和周围神经病变，后者往往不易恢复，已不主张将该药作为长期预防痛风性关节炎发作的药物。[5]出现胃肠道症状时可适当给予对症治疗，补充液体和纠正电解质紊乱。[5]有严重不良反应者要立即停药，对症抢救。[5]
历史
在大约公元60年编撰的经典著作《药物学》中，迪奥斯克利德斯描述了用秋水仙种子治疗痛风的方法。其提取物在19世纪被广泛使用。秋水仙碱是一种生物碱，是秋水仙中的活性成分，1820年由法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫·比埃奈默·卡旺图从秋水仙种子中提取和分离，[10]于1833年获得纯秋水仙碱并且被命名。[2]
1937年，美国学者成功使用秋水仙素加倍曼陀罗等植物的染色体数；1949年，秋水仙碱被证明有抗炎作用，且其消炎效果主要与微观蛋白的结合能力有关；1955年，美国生物学家伊格斯蒂（Eigsti O.J.）和达斯廷（Dustin P.J.）将秋水仙碱用于植物的多倍体和双二倍体的培育；1987年，美国植物学家埃伦费尔德（Ehrenfeld M.）发现秋水仙碱作为一种抗肿瘤的药物，本身的毒性很大，因此，毒性较小的衍生物被广泛地应用，包括去甲基秋水仙碱、三甲基秋水仙素酸甲酯、2-脱甲基和3-脱甲基硫秋水仙碱，作为抗白血病药物；1991年，美国医生华莱士（Wallace S.L）和莱顿姆（Leightonm J.A.）发现秋水仙碱的毒性促使病患肾肝的衰竭；1994~1996年，一名希腊医生帕达尼乌斯（Padanius D.）首次描述可以用于治疗痛风。[2]
由于秋水仙碱具有很强的生理活性、一直受到化学家和药理学家的重视，它的化学结构的认识经历了一段历程。1924年，德国化学家温道斯（Windaus）提出了它具有菲环骨架结构，后来美国化学家库克（Cook J.W.）在温道斯基础上提出应为七元环而非六元环，1955年，美国化学家杜瓦（Dewar M.J.S.）提出了秋水仙碱是C环具有䓬酚酮的结构化合物，这种结构与秋水仙碱的各种反应、谱学数据以及X光衍射分析结果相符，1955年确定了秋水仙碱的绝对构型。根据CIP，即卡恩-英格尔-普雷洛格规则，手性构型为S型；但是，1984年，美国药物化学家卡普拉罗（Capraro H.G.）和布鲁西（Brossi A.）及1992年博伊（Boye O.）等发现秋水仙碱由于轴向手性导致不对称现象，1988年，布鲁西等发现秋水仙碱及其衍生物表现出强的负旋光特性，表明S型的联芳基团是与微管蛋白质相互作用的必需基团，1994年，美国化学家伊莱尔（Eliel E.L.）和威伦（WiLen S.H.）指出秋水仙碱A环和C环之间的C-C键是手性轴，使得秋水仙碱有4个立体异构体。[2]
使用情况
秋水仙碱原研厂商为武田（Takeda）。2009年美国FDA[注3]批准URL公司旗下株式会社（Mutual）开发的秋水仙素片（Coicrys）上市，用于治疗痛风、家族性地中海热症（FMF），已在日本及欧洲波兰、瑞典、英国等地多国上市。[12]
临床上50%~80%服用秋水仙碱的患者在痛风发作缓解前已出现胃肠道不良反应，从而影响了秋水仙碱市场的增长。另一方面，秋水仙碱原料药除印度进口之外，中国仅昆药集团和西双版纳药业生产，从上游源头约束了市场发展。[12]
据Menet数据，2017年中国重点城市公立医院秋水仙碱用药金额为89.45万元。市场中竞争企业较多，昆明制药占据54.21%，云南植物药业占据24.42%，西双版纳药业占6.95%，广东彼迪占5.89%，云南昊邦占5.67%，通化利民占1.77%，北京嘉林药业占据0.97%。[12]
《痛风基层合理用药指南（2021）》及《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》中将秋水仙碱作为痛风急性发作抗炎镇痛的一线药物。其中在预防患者降尿酸初期的痛风发作时，推荐首选小剂量（0.5~1mg）秋水仙碱。[7]
化学信息
专利
1942年3月25日，默克股份公司申请发明专利“一种碱性秋水仙碱衍生物的生产方法（Method for producing basic colchicine derivatives）”，申请号为DEM4475，该专利于1953年2月16日获得授权。[13]1997年5月22日，中国天津维尔高科技有限公司申请发明专利“秋水仙碱贴剂”，该专利于1997年11月26日获得授权。[14]
相关研究
参考资料 15
- 秋水仙碱 — 中华人民共和国药典
- 参考 2
- 参考 3
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 参考 5
- 数据查询 — 国家药品监督管理局
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 增长率近50%!中国高尿酸痛风市场令人侧目 — 医药经济报
- 参考 13
注释
- 中国药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluartion，CDE）是NMPA药品注册技术审评机构，主要负责对药品注册申请进行技术审评、承办中国交办的其他事宜。[8]
- β-羟基-β-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶，受细胞内胆固醇代谢的调控。[9]
- 美国负责药物警戒的主要机构是食品药品监督管理局（Food and Drug Administration），简称FDA，成立于1906年，隶属于人类健康与卫生服务部（Department of Health & Human Services），由国会（联邦政府）授权，是食品与药品监督管理的最高执法机关。[11]