氢原子百科 
酮康唑（Ketoconazole），是一种抗真菌药物，临床上常用于治疗慢性皮肤与黏膜念珠菌病、口腔念珠菌感染、念珠菌尿路感染等。[2]
该药在使用期间常出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛等，还可能会出现皮疹、皮肤瘙痒、头晕等不良反应。该药具有肝毒性，所以肝功能异常患者需慎用。[2]
酮康唑的常见剂型为片剂、胶囊剂、洗剂、乳膏剂和栓剂，给药方式为口服和外用给药，复方酮康唑软膏、复方酮康唑乳膏、复方酮康唑发用洗剂、酮康唑洗剂为非医保类药物，酮康唑乳膏、酮康唑栓为医保乙类。[3]
2015年6月25日，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性，决定停止酮康唑口服制剂在中国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。[1]
适应证
适用于下列真菌感染性疾病的治疗：[2]
念珠菌病，慢性皮肤与黏膜念珠菌病、口腔念珠菌感染、念珠菌尿路感染；[2]皮炎芽生菌病；[2]球孢子菌病；[2]组织胞浆菌病；[2]着色真菌病；[2]副球孢子菌病。[2]
由于该药可致严重肝毒性反应发生，目前已很少用于治疗侵袭性真菌感染。该药也可用于经局部治疗或口服灰黄霉素无效，或难以接受灰黄霉素治疗的严重顽固性皮肤真菌感染。由于该药对血-脑屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎；酮康唑不推荐用于曲霉、毛霉或足分枝菌感染，因该药对上述真菌的抗菌作用差。[2]
外用于治疗由皮肤癣菌如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌和犬小孢子菌等所致的浅表皮肤真菌感染，如手癣、足癣、体癣、股癣，亦可用于头癣。外用于由念珠菌如白念珠菌等所致的皮肤念珠菌感染和念珠菌性外阴阴道炎。外用于由马拉色菌属所致的花斑糠疹、脂溢性皮炎。[2]
用法用量
成人：口服常用量一日0.2~0.4g，一次性顿服或分2次服用[2]。治疗皮肤念珠菌或皮肤真菌感染以及花斑癣可用2%乳膏，1~2次/日，在症状消失后至少9日始可停止用药。含有2%该药的洗剂花斑糠疹，每日1次，洗澡时将洗剂均匀涂于患处，轻擦使起泡沫，保留5~10分钟后彻底冲洗，连续5天。头皮脂溢性皮炎每周洗头2~3次，应使药液在头皮上起泡沫数分钟后洗去，连续4~6周。儿童：口服体重<20kg者，一日50mg；体重20~40kg者，一日100mg；体重>40kg者，一日200mg；一次性顿服或分2次服用。[2]
制剂与规格
酮康唑乳膏：10g：0.29。[2]酮康唑洗剂：（1）1%；（2）2%。[2]酮康唑片（胶囊）：0.2g。[2]酮康唑栓：0.4g。[3]
药理机制
酮康唑有抑制真菌作用，高浓度时也可具有杀菌作用。酮康唑可干扰细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜主要成分——麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜，改变其通透性，导致重要的细胞内物质外漏。该药也可抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起真菌细胞内过氧化氢积聚而导致细胞亚微结构的变性和细胞坏死，并可抑制白色念珠菌自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。[2]
药代动力学
吸收：该药在胃酸内溶解后易吸收，胃酸酸度降低时，吸收减少。[2]分布：药物吸收后在体内广泛分布于炎性关节液、唾液、胆汁、尿液、乳汁、肌腱、皮肤软组织、粪便等。不易通过血-脑屏障，脑脊液中药物浓度通常低于1mg/L。可穿过胎盘进入胎儿血液循环。血浆蛋白结合率达99%以上。单次口服200mg和400mg后，Cmax（血药浓度）分别可达（3.6士1.65）mg/L和（6.5±1.44）mg/L。tmax（达峰时间）为1~4小时。餐后服药约吸收给药量的75%。t1/2β（半衰期）为6.5~9小时。[2]代谢：部分药物在肝内被代谢为数种失活代谢产物。[2]排泄：代谢产物和原形药物主要经粪便排泄，少量经尿排出（仅占给药量的13%，其中2%~4%为原形药物）。[2]
肝毒性
肝毒性该药可引起血清氨基转移酶（AST、ALT）升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，其发生率约为0.01%，临床表现为黄疸、尿色加深、白色陶土样便、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例报道；儿童中亦有肝炎病例发生。[2]
胃肠道反应
恶心、呕吐、腹痛及食欲缺乏等较为常见。[2]
神经系统反应
尚可发生头晕、嗜睡、畏光，偶有严重精神抑郁状态等反应。[2]
过敏反应
其他
注意事项
应用该药时可发生肝毒性，并有某些死亡病例的的报道，因此在使用该药期间应严密观察患者的临床表现并监测肝功能，一旦出现肝功能异常并持续，或伴乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、尿色加深等症状时应立即停药，原有肝病患者应避免使用该药，确有指征时亦需充分权衡利弊后再决定是否使用。[2]对诊断的干扰：可致血清ALT（谷丙转氨酶）增高，也可引起血胆红素升高。[2]下列情况应慎用该药：①胃酸缺乏（可能引起该药的吸收明显减少）；②酒精中毒或肝功能损害（该药可致肝毒性）。[2]如同时应用呋喃硫胺，至少应于口服酮康唑后2小时再服用上述药物。[2]该药可引起光敏反应，故服药期间宜避免过长时间暴露于日光或明亮光线下。[2]服药期间禁饮含乙醇类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。[2]该药可与食物同服，以减少恶心、呕吐等消化道反应并促进吸收。[2]治疗念珠菌病疗程至少2周，治疗需持续至病原菌消失。慢性皮肤、黏膜念珠菌病通常需长期维持治疗。其他系统性真菌感染的疗程需6个月或更长。[2]
该药用于治疗肾功能损害患者时不需减量，因为仅有小量药物以原形自肾排出。[2]逾量服用该药，无特殊解毒药，仅可用对症处理及支持疗法。[2]长期应用有肝毒性和胃肠道反应，偶可致男性乳房发育。[2]
特殊人群用药
妊娠期妇女宜避免应用，确有指征使用时必须权衡利弊后再决定是否用药。[2]该药可分泌至乳汁中，对乳儿的风险不能排除。哺乳期妇女应用该药应停止授乳。[2]酮康唑不宜用于2岁以下婴幼儿患者。该药在儿科患者中的应用尚无系统性研究，2岁以上儿童也应慎用该药，确有指征应用时必须权衡利弊后再决定是否应用。[2]
药物相互作用
与特非那定、西沙必利、阿司咪唑、三唑仑、匹莫齐特、雷诺嗪合用属禁忌，由于该药抑制了细胞色素P450酶系统，以致上述药物代谢减少，血药浓度升高，可致Q-T间期延长，并有发生严重室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）致死病例的报道。[2]与阿夫唑嗪、阿普唑仑、二氢麦角碱、麦角新碱、麦角胺、西洛多辛的合用属禁忌，由于该药抑制CYP3A4（细胞色素P4503A4酶），合用时可致上述药物代谢减少，血药浓度大幅升高。[2]与氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平等钙通道阻滞药合用，由于该药抑制了CYP3A4，致使后者血药浓度升高，可出现头晕、头痛、面红、低血压、外周水肿等不良反应。[2]与阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA还原酶（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶）抑制药合用，发生肌病或横纹肌溶解症的风险增大。[2]与胺碘酮、索他洛尔合用，Q-T间期延长的作用相加，Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心脏停搏等心脏毒性反应的发生风险增加。[2]乙醇与酮康唑合用，可使肝毒性发生机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者尤应严密观察，并应避免饮用含乙醇类饮料。[2]抗凝药、香豆素或茚满二酮衍生物与酮康唑同时应用，可使前者血药浓度升高，抗凝作用增强，导致凝血酶原时间延长，对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，在应用酮康唑时需调整此类药物的剂量。[2]酮康唑可使环孢素的血药浓度增高，肾毒性发生的危险性增加，因此仅在非常严密观察以及监测血药浓度的情况下，才可考虑此两类药物的联合应用。[2]该药与卡马西平、吉非替尼、厄洛替尼、红霉素、替硝唑、芬太尼、氟替卡松、泼尼松、咪达唑仑、米非司酮、瑞格列奈、沙美特罗、西地那非、伐地那非、西罗莫司、他克莫司、曲马多、伐地考昔等合用时，均由于该药抑制了CYP3A4，从而使后者的血药浓度升高，出现上述各药不良反应的风险增加。[2]与抗酸药、抗胆碱药、抗惊厥药、组胺H：受体拮抗药、奥美拉唑、硫糖铝等合用可使该药的吸收明显减少，血药浓度降低，疗效减弱。应在服酮康唑后至少2小时方可服用上述药物。[2]利福平、异烟肼等肝药酶诱导药可增强酮康唑的代谢，合用时可降低该药的血药浓度，导致治疗失败或病情复发。故应谨慎合用上述药物。[2]苯妥英钠与吡咯类药物合用时，可使苯妥英钠的代谢减缓，致使其血药浓度明显升高，同时使吡咯类药物血药浓度降低，因此两类药物合用时应严密观察。[2]该药中所含缓冲剂可使消化道pH升高，与去羟肌苷合用时可影响该药的吸收，故两者需间隔2小时以上服用。[2]
风险提示
2013年12月25日，《关于西安杨森制药有限公司撤销酮康唑片（里素劳）药品文号的申请》（陕食药监办函〔2013〕159号）收悉。根据《药品注册管理办法》的有关规定，同意注销西安杨森制药有限公司的酮康唑片（里素劳）的药品批准证明文件及批准文号（国药准字H10930212）。[5]2015年6月25日，根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条规定，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，决定自即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。已上市销售的酮康唑口服制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2015年7月30日前全部完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁。逾期未召回的，一经发现，将依法严肃处理。[6]
历史
1981年4月，由比利时Jassen公司开发的酮康唑，在比利时、德国首次上市。[7]1988年，酮康唑在中国首次注册。[7]1990年，酮康唑在中国批准生产。[7]2015年6月25日，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性，使用风险大于效益，决定自当日起停止酮康唑口服制剂在中国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。[1]
使用情况
酮康唑于1990年在中国批准生产[7]，根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条规定，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，决定自即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。已上市销售的酮康唑口服制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2015年7月30日前全部完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁[8]。据米内网数据，2017年，中国重点城市公立样本医院抗真菌药用药金额达21.61亿元，同比上一年增长5.82%，其中局部外用抗真菌药占据7.44%，全身用抗真菌药占据92.56%。2017年，公立样本医院全身用抗真菌药比上一年增长6.98%，明显高于全身用抗细菌药的负增长率0.51%，咪唑类主要是克霉唑、咪康唑、酮康唑等，这类药物趋向于外用，以治疗浅表真菌感染和皮肤黏膜腔道真菌感染为主。[9]
化学信息
参考资料 9
- 参考 1
- 参考 2
- 酮康唑 — 国家医保服务平台
- 酮康唑 — 中国医药信息查询平台
- 食品药品监管总局办公厅关于注销酮康唑片药品批准文号的通知 — 国家药品监督管理局
- 国家食品药品监督管理总局关于停止生产销售使用酮康唑口服制剂的公告（2015年第85号） — 国家药品监督管理局
- 参考 7
- 酮康唑口服制剂被停止生产销售使用 — 中国食品药品网
- 国产品种接连上市240亿抗真菌药格局重构 — 搜狐网