氢原子百科 
异烟肼（Isoniazid）是由合成的异烟酸衍生而成的抗结核药，别名：雷米封、Rimifon、INH等。[2]异烟肼单用适用于各型结核病的预防，与其他抗结核药联用适用于各型结核病的治疗，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。[6]
异烟肼具有疗效高、毒性小、易吸收、穿透性强等特点，[7]其使用后产生的较多不良反应有步态不稳或四肢麻木、针刺感、烧灼感或手足疼痛（周围神经炎）等；极少不良反应有视物模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）等；严重但罕见的不良反应有粒细胞缺乏症、血小板减少症、贫血等。对异烟肼过敏、急性肝病患者、有异烟肼引起的不良反应史者等群体应禁用异烟肼。对于妊娠期、哺乳期妇女、老人等特殊人群使用需注意：异烟肼在美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期用药安全性分级为口服、肠道外给药C[注1]；哺乳期妇女需在充分权衡利弊后再决定是否用药；[6]50岁以上患者用药引起肝炎的发生率较高；[4]肝肾功能不全者应慎用等。[6]
异烟肼最早在1912年被合成，[7]后来在1952年由罗氏公司首先在美国上市。[8]在中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第5期（总第181期）中提到：加拿大卫生部评估认为使用异烟肼存在导致胰腺炎的罕见的潜在风险。[9]异烟肼做为抗结核药已被列入中国国家基本药物目录（2018年版）、[10]世界卫生组织基本药物标准清单（第20版）。[11]异烟肼是处方药，[5]已纳入国家医保，其单药剂型有片剂、注射剂，为医保甲类；与利福平复方剂型有片剂、胶囊剂，为医保乙类；与维生素B6复方剂型有片剂，未纳入医保。[3]
适应证
异烟肼单用适用于下述人群各型结核病的预防：[6]
与新确诊为传染性肺结核患者有密切接触的结核菌素试验（PPD）阳性幼儿和青少年；[6]结核菌素试验强阳性者；[6]正在接受免疫抑制药或长期激素治疗的患者，某些血液病或单核-吞噬细胞系统疾病（如白血病、霍奇金病）、糖尿病、尿毒症、硅沉着病等患者，其结核菌素试验呈阳性反应者；[6]未接种卡介苗的5岁以下儿童结核菌素试验阳性者；[6]已知或疑为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，其结核菌素试验呈阳性反应者；[6]与活动性肺结核患者有密切接触的结核菌素试验呈阴性反应者。[6]
异烟肼与其他抗结核药联合：[6]
口服
预防：成人，一日0.3g，顿服；儿童，按体重每日10mg/kg，一日总量不超过0.3g，顿服。[6]治疗：成人，与其他抗结核药合用，按体重每日5~8mg/kg，每日0.3~0.4g，顿服；或每日15mg/kg，最高900mg，每周2~3次。儿童，按体重每日10~15mg/kg，一日总量不超过0.3g，顿服。某些严重结核病患儿（如结核性脑膜炎），每日按体重可高达30mg/kg（—日总量不超过600mg）。[6]
肌内注射或静脉滴注
极少肌内注射。一般在强化期或对于重症或不能口服用药的患者，可用静脉滴注的方法，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后使用。[4]
成人：常用量，一日0.3~0.4g；或5~10mg/kg；急性粟粒型肺结核或结核性脑膜炎患者，一日10~15mg/kg，最髙0.9g。间歇疗法时，一次0.6~0.8g，一周应用2~3次。[4]儿童：一日按体重10~15mg/kg，最高0.3g。[4]
局部用药
雾化吸入：一次0.1~0.2g，一日2次。[4]局部注射（胸膜腔、腹腔或椎管内），一次50~200mg。[4]
制剂与规格
异烟肼单药剂型有片剂、注射剂；异烟肼与维生素B6或利福平复方剂型有片剂、胶囊剂。[3]
| 药品注册名称 | 剂型 | 规格 | 医保类型 |
|---|---|---|---|
| 异烟肼片 | 片剂 | 0.05g；0.1g；0.3g；0.5g[3] | 甲类[3] |
| 异烟肼注射液 | 注射剂 | 2ml:0.05g；2ml:0.1g[3] | 甲类[3] |
| 异烟肼维B6片 | 片剂 | 异烟肼0.1g，维生素B6 5mg[3] | -[3] |
| 异福片 | 片剂 | 0.45g（利福平0.3g与异烟肼0.15g）[3] 0.225g（利福平0.15g与异烟肼0.075g）[3] 0.25g（利福平0.15g与异烟肼0.1g）[3] | 乙类[3] |
| 异福胶囊 | 胶囊剂 | 0.25g（利福平0.15g与异烟肼0.1g）[3] 0.45g（利福平0.3g与异烟肼0.15g）[3] | 乙类[3] |
药理机制
异烟肼对结核杆菌具有高度的选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用，故清除药物后，结核杆菌可恢复正常的增殖活动。其作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关，低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，其最低抑菌浓度为0.025~0.050mg/L。[12]
异烟肼的作用机制尚未完全阐明，有以下几种观点：①抑制分枝菌酸的生物合成（分枝菌酸是结核杆菌细胞壁的重要成分），阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡。因分枝菌酸只存在于分枝杆菌中，因此异烟肼仅对结核杆菌具有高度特异性而对其他细菌无效。②抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌作用。③异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。[12]
药代动力学
口服后吸收快，达峰时间（tmax）为1～2小时；口服该药300mg，药峰浓度（Cmax）为3～7mg/L。吸收后分布于全身组织和体液中，包括脑脊液、胸水、腹水、皮肤、肌肉、乳汁和干酪样组织。可穿过胎盘，进入胎儿血液循环。血浆蛋白结合率仅0%～10%。口服4～6小时后血药浓度因患者的乙酰化快慢而异，主要在肝脏经乙酰化代谢为无活性代谢产物，其中有的具有肝毒性。乙酰化的速率由遗传所决定。慢乙酰化者常有肝脏N-乙酰转移酶缺乏，未乙酰化的异烟肼可被部分结合。药物半衰期（t1/2）在快乙酰化者为0.5～1.6小时，慢乙酰化者为2～5小时，肝、肾功能损害者可能延长。[6]
该药主要经肾排泄（约70%），在24小时内排出，其中大部分为无活性代谢产物；快乙酰化者93%以乙酰化型在尿液中排出，慢乙酰化者为63%；快乙酰化者尿液中7%的异烟肼呈游离型（或结合型），而慢乙酰化者则为37%。该药亦可从乳汁排出，少量可自唾液、痰液和粪便中排出。相当量的异烟肼可经血液透析与腹膜透析清除。[6]
禁忌证
对异烟肼过敏，包括药源性肝炎患者禁用。[6]急性肝病患者禁用。[6]有异烟肼引起的肝脏损害病史患者禁用。[6]有异烟肼引起的药物热、寒战、关节炎等不良反应史者禁用。[6]精神病患者、癫痫患者禁用。[4]
不良反应
发生较多者有步态不稳或四肢麻木、针刺感、烧灼感或手足疼痛（周围神经炎）、深色尿、眼或皮肤黄染（肝毒性，35岁以上患者中发生的可能性增加）、食欲减退、异常乏力或软弱、恶心或呕吐（肝毒性的前驱症状）以及精神疾病的体征或症状。[6]发生极少者有视物模糊或视力减退，合并或不合并眼痛（视神经炎）；以及发热、皮疹、血细胞减少及男性乳房发育等。[6]该药偶可因神经毒性而引起抽搐。[6]严重但罕见的不良反应有：粒细胞缺乏症、血小板减少症、贫血、巨幼细胞贫血、系统性红斑狼疮。[6]儿童不良反应有肝功能损伤和神经系统毒性。[6]
药物过量
药物使用过量的表现有语言不清、代谢性酸中毒、血糖过高、惊厥和昏迷，可能导致死亡。[2]药物过量的处理方式有：[6]
保持呼吸道通畅。[6]采用短效巴比妥类制剂和维生素B6静脉内给药，维生素B6剂量为每1mg异烟肼用1mg，如服用异烟肼的剂量不明，可给予5g每30分钟1次，直至抽搐停止，患者恢复清醒；继以洗胃，洗胃应在服用异烟肼的2～3小时内进行。[6]立即抽血测定动脉血气、血电解质、血尿素氮、血糖等。[6]立即静脉给予碳酸氢钠，纠正代谢性酸中毒，需要时重复给予。[6]采用渗透性利尿药，并在临床症状已改善后继续应用，促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。[6]严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备，不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合用利尿药。[6]采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性肺炎。[6]
药物相互作用
服用异烟肼时每日饮酒，易引起异烟肼所诱发的肝脏毒性反应，并加速异烟肼的代谢，因此需调整异烟肼的剂量，并密切观察肝毒性征象。应劝告患者服药期间避免饮用含乙醇的饮料。[6]含铝抗酸药可延缓并减少异烟肼口服后的吸收，使血药浓度减低，故应避免两者同时服用，或在口服抗酸药前至少1小时服用异烟肼。[6]抗凝药（如香豆素或茚满双酮衍生物）与异烟肼同时应用时，由于该药抑制了抗凝药的代谢，从而使抗凝作用增强。[6]异烟肼与环丝氨酸合用时可增加环丝氨酸的血药浓度和中枢神经系统不良反应（如头晕或嗜睡），需调整剂量，并密切观察中枢神经系统毒性征象，尤其是对于从事需要灵敏度较高工作的患者。[6]利福平与异烟肼合用时可增加肝毒性的危险性，尤其是已有肝功能损害者或为异烟肼快乙酰化者，因此在疗程的初始3个月应密切随访有无肝毒性征象出现。异烟肼与其他有肝毒性的药物合用可增加该药的肝毒性，因此宜尽量避免。[6]异烟肼为维生素B6的拮抗药，可能导致周围神经炎，两者合用时维生素B6的需要量增加。[6]与肾上腺皮质激素（尤其是泼尼松龙）合用时，可增加异烟肼在肝内的代谢及排泄，导致后者血药浓度减低而影响疗效，在快乙酰化者更为显著，应适应调整剂量。[6]与阿芬太尼（alfentanil）合用时，由于异烟肼为肝药酶抑制药，可延长阿芬太尼的作用；与双硫仑（disulfiram）合用可增强其中枢神经系统作用，出现眩晕、动作不协调、易激惹、失眠等；与恩氟烷合用可增加具有肾毒性的无机氟代谢产物形成。[6]与乙硫异烟胺或其他抗结核药合用，可加重后二者的不良反应。[6]与酮康唑合用，可使酮康唑的血药浓度降低或升高，不宜合用。[6]与伊曲康唑合用，由于异烟肼诱导了细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）调节的伊曲康唑代谢，可使伊曲康唑血药浓度显著降低，导致治疗失败。[6]与苯妥英钠或氨茶碱合用时可抑制二者在肝脏中的代谢，而导致苯妥英钠或氨茶碱血药浓度增高，故苯妥英钠或氨茶碱的剂量应适当调整。[6]与对乙酰氨基酚合用时，由于异烟肼可诱导肝细胞色素P450，使对乙酰氨基酚形成毒性代谢产物的量增加，从而增加后者的肝毒性及肾毒性。[6]与卡马西平同用时，异烟肼可抑制其代谢，使卡马西平的血药浓度增髙，引起不良反应；卡马西平可诱导肝药酶而加快异烟肼的代谢，使具有肝毒性的中间代谢产物增加，从而增强异烟肼的肝毒性。[6]与左旋多巴合用，由于异烟肼直接抑制了外周和中枢的多巴脱羧酶作用，左旋多巴治疗效果降低，帕金森病的症状加重。[6]该药不宜与其他可引起神经系统不良反应的药物合用，以免增加神经毒性。[6]该药可使环孢素的毒性增加。[2]
特殊人群用药
妊娠期妇女：该药在美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期用药安全性分级为口服、肠道外给药C[注1]，同时围产期使用该药引起药源性肝炎的风险较高。[6]哺乳期妇女：该药在乳汁中的浓度可达12mg/L，与血药浓度相近；虽然在人类尚未证实有问题，但哺乳期间应用仍需在充分权衡利弊后再决定是否用药，如用药则宜停止哺乳。[6]老年人：50岁以上患者用药引起肝炎的发生率较高，治疗时更需密切注意肝功能的变化，必要时减少剂量或同时酌情使用保护肝功能的制剂。[4]儿童：要注意肝功能损害和周围神经炎的发生，[4]其中新生儿肝脏乙酰化能力较差，该药的消除半衰期可能延长，新生儿用药时应密切观察不良反应。[6]肾功能不全者：肾功能减退者其血肌酐值低于6mg/100ml者，异烟肼的用量不需减少。如肾功能减退更为严重则可能需减量，应慎用，以异烟肼服用后24小时的血药浓度不超过1mg/L为宜。在无尿患者中异烟肼的剂量可减为常用量的一半。[6]肝功能不全者：肝功能损害者应慎用。肝功能减退者异烟肼的剂量应酌减。用药前、疗程中应定期检查肝功能，包括血清胆红素、谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）。疗程中密切注意有无肝炎的前驱症状，一旦出现肝毒性的症状及体征时应立即停药，必须待肝炎的症状、体征完全消失后方可重新应用异烟肼，此时必须从小剂量开始，逐步增加剂量，如有任何肝毒性表现应立即停药。慢性肝病患者使用该药引起药源性肝炎的风险较高。[6]
注意事项
交叉过敏反应：对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构相似药物过敏者也可能对该药过敏。[6]对诊断的干扰：用硫酸铜法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响葡萄糖酶法测定的结果。异烟肼可使血清胆红素、谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）的测定值增高。[6]HIV感染、周围神经病变或有易患因素、同时使用其他慢性病药物[6]及血液病患者应慎用。[2]35岁以上患者用该药引起药源性肝炎的风险增大。[6]注射用药、使用该药的同时每天饮酒者、女性（尤其是黑色人种和西班牙人），使用该药引起药源性肝炎的风险较高。[6]如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检査，并定期复査。[6]
给药说明
慢乙酰化患者较易产生不良反应，如周围神经炎等，故宜用较低剂量。一般在爱斯基摩人、东方人和美州印第安人中慢乙酰化者较少；埃及人、以色列人、斯堪的那维亚、高加索等地居民和黑人中慢乙酰化者所占比例最高。异烟肼可每日用药1次。[6]除预防性用药外，治疗必须与其他抗结核药物联合，避免单一用药。[6]大剂量使用异烟肼时，应适当补充维生素B6，有助于防止或减轻周围神经炎和（或）维生素B6缺乏症状。[6]如出现胃肠道刺激症状，异烟肼可与食物同服，亦可服用抗酸药，与食物或抗酸药同服可能减少异烟肼的吸收。[6]
风险提示
2018年6月28日，中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第5期（总第181期）中提到“加拿大评估异烟肼潜在的胰腺炎风险”：2018年5月10日，加拿大卫生部发布了使用异烟肼后导致胰腺炎潜在风险的评估结果，评估认为使用异烟肼存在导致胰腺炎的罕见的潜在风险。该安全性评估是在美国将该风险更新进异烟肼的产品安全性信息后启动的。[9]
历史
异烟肼是由德国布拉格查尔斯大学化学系的研究生莫里（Josef Mally）和梅耶尔（Hans Meyer）于1912年做博士课题时合成，但他们没有意识其巨大的药用价值。在40年后，美国斯坦福大学的研究人员欣肖（H Corwin Hinshaw）和康奈尔的麦克德莫特（Walsh McDermott）发现吡啶类酰胺的抗结核菌活性，于是开始大规模地测试吡啶类酰胺衍生物。德国拜耳公司和美国罗氏公司及施贵宝公司的研究人员同时找到了异烟肼，并于1951年开始临床试验。[7]从1952年开始，异烟肼被用于临床，成为最常用抗结核病药物之一。[13]
使用情况
1952年，异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封，[8]它对减少美国肺结核的发病起着很重要的作用，美国肺结核的死亡人数从1904年（死亡的主要因素）的每十万人中188人降低到1953年的每十万人中4人。[14]1953年，中国上海信谊药厂试制成功异烟肼，这是中国研制成功的第一个治疗结核病的药品，并于1954年完成异烟肼合成工艺的改进。[15]在异烟肼未发现以前，中国在1948年的肺结核死亡率为1000/100000，异烟肼发现以后，1992年中国城市居民患肺结核的死亡率已降低到6.36/100000。[16]1997年，异烟肼在加拿大上市，商品名为PDP异烟肼。[9]2019年8月12日，中国肇庆星湖制药有限公司的异烟肼片获准上市，批准文号为国药准字H44021791；[17]2020年3月9日，中国石药银湖制药有限公司的异烟肼注射液获批上市，批准文号为国药准字H14020746；[18]2020年5月28日，中国国药集团国瑞药业有限公司的异烟肼片获准上市，批准文号为国药准字H34023146。[19]异烟肼做为抗结核药已被列入中国国家基本药物目录（2018年版）、[10]世界卫生组织基本药物标准清单（第20版）。[11]异烟肼除可用于各型各期肺结核和肺外各种结核病外，还可用于麦粒肿、儿童遗传性舞蹈病、肾小球肾炎、菌痢、百日咳、许吉综合征、食管瘢痕狭窄、硬红斑等疾病。[2]
化学信息
CAS：54-85-3[2]
ATC：J04AC01[2]
化学名称：4-吡啶甲酰肼[7]
化学结构式：
分子式：C6H7N3O[1]
分子量：137.14[1]
性状：该药为无色结晶，白色或类白色的结晶性粉末；无臭；遇光渐变质。[1]
熔点：该药的熔点为170～173℃。[1]
溶解性：可溶于水（1:8），溶于乙醇（1:50）；微溶于三氯甲烷，极微溶于其他溶剂。10%的水溶液pH值6.0～7.5。[2]
保存温度：允许在15～30°C波动。[2]
专利
异烟肼的原研者已经于1912年发表了他们的研究成果，因此没有人能对异烟肼原药进行专利申请，这就导致异烟肼的价格比链霉素和对氨基水杨酸都要更便宜。[14]
异烟肼相关的专利大多是针对不同剂型制备工艺等来申请，如：2002年9月10日，中国上海信谊药业有限公司申请发明专利“一种含有利福平异烟肼的复方制剂及其制备方法”，该专利在2006年10月18日获得授权，并于2022年9月27日失效。[20]2013年8月15日，中国医学科学院药用植物研究所申请发明专利“一种异烟肼缓释微球的制备方法”，该专利在2018年8月21日获得授权，并于2019年8月15日失效。[21]2023年9月14日，中国北京云鹏鹏程医药科技有限公司申请发明专利“一种异烟肼片及其制备方法”，申请（专利）号为CN202311185707.X。[22]
参考资料 22
- 参考 1
- 参考 2
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 参考 4
- 数据查询 — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 药物警戒快讯 第5期（总第181期） — 国家药品监督管理局
- 国家基本药物目录2018年版 — 中国政府网
- 世界卫生组织基本药物标准清单 — WHO
- 参考 12
- 参考 13
- 参考 14
- 参考 15
- 参考 16
- 国产药品 ——“国药准字H44021791”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 国产药品 ——“国药准字H14020746”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 国产药品 ——“国药准字H34023146”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 参考 20
- 参考 21
- 参考 22
注释
- C类：在动物繁殖性研究有不良结果，但并未在人进行适当、有对照组的研究，该类药物只有在权衡了对妊娠妇女的益处大于对胎儿的危害之后，方可应用。[6]