利福平

利福平（Rifampicin）^[2]为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。^[6]利福平与其他抗结核药联合用于结核病初治与复治，包括结核性脑膜炎的治疗；亦适用于无症状脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部脑膜炎奈瑟菌等；还可用于敏感微生物所致眼部感染，如沙眼、结核性眼病及某些病毒性眼病等。^[2]

该药一般较易耐受，不良反应较常发生于间歇治疗期中或重新开始已中断了的治疗之后。^[4]该药滴眼可发生轻度刺激症状。^[2]对利福平过敏者禁用。妊娠期妇女及哺乳期妇女慎用，在确有应用指征时，应权衡利弊后决定是否使用。^[2]

利福平可通过口服、静脉滴注等方式进行给药，常见的剂型有片剂、胶囊剂、注射剂、滴眼液等。^[4]该药为医保甲类。^[5]

常与其他抗结核药合用，阻止耐药菌出现。^[4]肺结核初治和复治的首选药。^[4]常与异烟腓和吡嗪qín酰xiān胺（或乙胺丁醇）组合治疗结核病。^[4]该药常作为各种治疗方案治疗多种分枝杆菌的机会感染。^[4]还用于治疗布氏菌病、软下疳、衣原体感染、葡萄球菌心内膜炎、耐青霉素肺炎菌性心内膜炎，预防会厌炎、军团病，脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌所致脑膜炎和足菌肿，根除咽炎和咽部链球菌携带、Q热，在各种葡萄球菌感染中处理或预防性地减少葡萄球菌携带。^[4]滴眼液用于治疗沙眼和结膜炎。^[4]

抗结核：口服：（1）成人，与其他抗结核药合用，一日0.45~0.6 g，一次性顿服。（2）1个月以上儿童，一日按体重10~20 mg/kg，一次性顿服，一日总量不超过0.6 g。（3）老年人，一日按体重10 mg/kg，一次性顿服。^[2]脑膜炎奈瑟菌带菌者（无症状）：（1）成人，每日5 mg/kg，每12小时1次，连续2日；（2）1个月以上儿童，每日10 mg/kg，每12小时1次，连服4次；（3）老年人，一日按体重10 mg/kg，一次性顿服。^[2]鼠疫：首选该药，30 mg/（kg·d），分2次肌内注射，共用10 d。^[4]军团菌肺炎或重症葡萄球菌感染：建议成人0.6~1.2 g/d，分2~4次给药。^[4]滴眼液：取该药10 mg（滴丸1丸），用专用溶剂10 ml溶解制成滴眼液。滴入结膜囊内，一次1~2滴，一日4~6次。^[2]

片剂：0.15 g；0.3 g；0.45 g；0.6 g。^[4]胶囊剂：0.15 g；0.3 g：0.45 g；0.6 g。^[4]注射剂（粉）：600 mg。^[4]滴眼液：（1）10 ml：10 mg；（2）10 ml：5 mg。^[2]

利福平为半合成广谱杀菌药，属于抗生素类。该药与依赖于脱氧核糖核酸的核糖核酸多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌核糖核酸的合成，防止该酶与脱氧核糖核酸连接，从而阻断核糖核酸转录过程。该药对结核分枝杆菌具有高度抗菌活性；部分非结核分枝杆菌对利福平敏感。该药对葡萄球菌包括甲氧西林耐药菌株具有强大的抗菌活性；肺炎链球菌、链球菌属、肠球菌属、炭疽芽孢杆菌、单核细胞增多性李斯特菌对利福平敏感。革兰阴性菌中脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌对利福平高度敏感；黄杆菌属对利福平敏感，流感嗜血杆菌包括氨苄西林耐药菌株对利福平通常敏感。利福平对嗜肺军团菌具有强大抗菌作用，对沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、立克次体、伯氏考克斯体均具有良好抗微生物活性。^[2]

该药口服后可迅速从胃肠道吸收。口服600 mg后2~4 h可获得血药峰值7~9 μg/ml，但有个体差异。食物可延迟和减少吸收。蛋白结合率约为80%。广泛分布体内各种组织和体液中，还可渗入脑脊液中，在脑膜有炎症时可见增加。利福平可透过胎盘，进入乳汁。开始的半衰期约为2~5 h。该药有酶诱导作用，反复用药后可使其对自己的代谢加强，约在用药头2周时，消除时间可缩短40%，半衰期可减至1~3 h，肝功能不全患者可见延长。^[4]

利福平为脂溶性抗生素，易于进入敏感菌细胞内杀死敏感菌。眼部给药吸收后可弥散至大部分体液和组织中。该药在肝脏中可被自身诱导微粒体氧化酶作用而迅速去乙酰化，成为具有抗菌活性的代谢物去乙酰利福平。^[2][4]原药及此代谢物均随胆汁排至肠道中，利福平可被再吸收，代谢物则否。约有60%的用量出现在肠道中，随尿排出的占30%。^[4]7%以无活性的3-甲酰衍生物排出。肾功能减退患者中该药物无蓄积，用高剂量后由于胆道排泄达到饱和，该药物的排泄可能延缓。利福平不能经血液透析或腹膜透析被清除。^[2]肾功能不全患者的用量≤600 mg时，半衰期不会延长。^[4]

该药滴眼可发生轻度刺激症状。^[2]该药一般较易耐受，不良反应较常发生于间歇治疗期中或重新开始已中断了的治疗之后。^[4]有些患者可能在用药1d后出现皮肤综合征、表现为面红，发痒、皮疹、剥脱性皮炎和罕见的眼刺激。^[4]一般在间歇治疗3~6个月后发生一种流感样综合征，发热，寒战、呼吸短促，周身不适，每周1次给予≥20 mg/kg（大于当前推荐的剂量），发生率将更高。^[4]胃肠道反应常发恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻和上腹不适。空腹服用吸收量最大，但餐后服用却可减少胃肠道反应。假膜性小肠结肠炎已有发生。肝功能可能出现短暂性异常，但也见到严重肝炎；由于肝毒性致死的病例也偶尔有报道。因此，当肝功能明显异常时应及时停药。^[4]在间歇疗法中可能出现血小板减少和紫癜，—旦发生，应停药。其他血液学异常有中性粒细胞减少，嗜酸性粒细胞增多和溶血性贫血。^[4]肾功能（血尿、蛋白尿）减退和肾功能衰竭已有发生，尤在间歇用药中。^[4]神经系统不良反应有头痛，头晕，嗜睡，共济失调，肌肉无力和麻木。^[4]长时间静脉滴注后可引起血栓性静脉炎。^[4]该药还可引起脱发、胰腺炎和休克。^[4]

该药还使尿、粪便、泪、唾液和泪液呈现棕红色，应告知用药者。^[4]

表现：可见精神迟钝、眼周或面部水肿、全身瘙痒、皮肤黏膜及巩膜呈红色或橙色（红人综合征）。有原发肝病、嗜酒或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。^[3]处理意见：停药，并按以下方法处理：（1）洗胃。不宜再催吐（易出现恶心、呕吐）。洗胃后给予活性炭糊以吸收残余药物，有严重恶心呕吐者给予止吐药。（2）静脉输液并给予利尿药促进药物排泄。（3）采用支持疗法。（4）出现严重肝功能损害超过24~48h 以上时，可考虑胆汁引流。^[3]

利福平为肝微粒体酶的强诱导剂，所有经肝酶代谢的药物（如氯霉素、口服避孕药、皮质激素、环孢素、地高辛、丙吡胺、美沙酮tóng、美托洛尔、美西律、苯妥英、奎尼丁、维拉帕米等）都会被加速代谢，使血药浓度下降。必须合用时，应调整剂量。^[4]与对氨基水杨酸合用可使肝毒性增加，并可减少小肠对利福平的吸收，使其达不到治疗浓度，必须合用时，两者的给药时间应相距8 h。^[4]该药合用乙胺丁醇可能加重视力损害，有视力障碍者应予注意。^[4]利福平常与异烟肼合用，以协同抗结核的作用，但合用两者常致肝毒性增加，应随时提高警惕。^[4]服用利福平时每日饮酒可导致药源性肝毒性损害发生率增高，并增加利福平的代谢，需调整剂量，并密切观察。^[2]利福平与酮康唑合用，可使二者的血药浓度均减低。^[2]利福平与乙硫异烟胺合用可加重肝脏毒性反应。^[2]

氯法齐明可减少利福平的吸收，延迟利福平的达峰时间并延长其消除半衰期。^[2]丙磺舒可与利福平竞争被肝细胞摄入，使利福平血药浓度增高并产生不良反应。故二者不宜合用。^[2]

儿童用药：<5岁小儿用药安全性尚未确定，婴儿慎用。也有资料建议不推荐之5岁儿童应用该药。^[3]老人用药：用量需酌减，如10 mg/（kg·d），空腹顿服。^[3]孕妇用药：妊娠早期禁用，妊娠中晚期慎用。美国FDA妊娠安全性分级为：C级。^[3]（C级：只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用^[7]）哺乳妇女用药：慎用，或用药期间停止哺乳。^[3]

阻塞性黄疸、重度肝功能不全患者禁用。^[4]对该药及其他利福霉素类药物过敏者禁用。^[3]曾出现血小板减少性紫癜的患者禁用。^[3]有活动性脑膜炎奈瑟菌感染者禁用。^[2]

对诊断的干扰：可引起直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验潴zhū留，因此磺溴酞钠试验应在每日服用利福平之前进行，以免出现假阳性结果。利福平可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验检测结果，因服用利福平后可使尿液呈橘红色或红棕色。服用利福平可使血尿素氮、碱性磷酸酶、ALT、AST、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。^[2]酒精中毒、肝功能损害者慎用。^[2]由于存在严重的肝脏毒性甚至致死的风险，利福平和吡嗪酰胺的复方制剂一般不用于结核病的预防性治疗。^[2]利福平可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。^[2]

国家药品监督管理局发布《药物警戒快讯》第12期，警示利福平的维生素K依赖性凝血障碍风险。^[8]

利福平可以导致维生素K依赖性凝血障碍和严重的出血。建议针对有特别出血风险的患者应监测凝血障碍的发生情况，如出现维生素K缺乏、低凝血酶原血症时应适当考虑补充维生素K。应避免与能导致维生素K依赖性凝血障碍的抗生素联用，如头孢唑啉或其他含有N-甲基-巯基四唑侧链的头孢菌素，因为这可能会导致严重的凝血功能障碍。^[8]

利福平最初是由意大利Leptit公司Maggi等人在1966年，通过将3-甲酰利福霉素S与1-甲基-4-氨基哌嗪反应合成N-N双取代的腺类化合物。利福平的发明使结核病的治疗发生了一次重大飞跃，有了它完全可以不需手术而把病情控制下来。^[9]

中国最早于1972年由四川抗菌素工业研究所开发成功，用3-甲酰利福霉素制成利福平。1974年起，四川制药厂、四川长征制药厂、上海第五制药厂等企业先后投入生产，以利福霉素与二羟甲基特丁胺环合后再与甲基氨基哌pài嗪缩合而成。^[10]

1968年在意大利由赛诺菲公司首次上市销售，商品名RIFADIN，上市剂型包括胶囊、片剂和糖浆。^[11]由于其疗效确切，很快就在全球多个国家使用。利福平已被收入中国药典（2015年版二部）中，以及美国、英国、日本、印度等多国药典。^[10]

利福平由于副作用较小、可以和其他药物联用等特点，很快成为全球抗结核病的一线用药。中国市场上抗结核药有近20个品种，《国家医保目录》的抗结核药种类中，利福平口服常释剂为甲类药品，利福平注射剂、复方异烟肼jǐng/利福平、复方异烟肼/利福平/吡嗪酰胺为乙类药品。^[10]

IUPAC Name[（7S，9E，11S，12R，13S，14R，15R，16R，17S，18S，19E，21Z）-2，15，17，27，29-pentahydroxy-11-methoxy-3，7，12，14，16，18，22-heptamethyl-26-[（E）-（4-methylpiperazin-1-yl）iminomethyl]-6，23-dioxo-8，30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14，7.05，28]triaconta-1（29），2，4，9，19，21，25，27-octaen-13-yl] acetate^[1]分子式C43H58N4O12^[1]分子量822.9^[1]性状棕红色粉末^[4]溶解性微溶于水，易溶于三氯甲烧，可溶于乙酸乙酯或甲醇^[4]熔点183°C^[1]分配系数LogP2.7^[1]解离常数pKa1.7^[1]

1972年2月22日，利福平获得专利，专利持有者为CIBA GEIGY CORP（西巴—盖吉公司）。^[12]1987年12月26日，周秀云发明了一种广谱抗菌素利福平眼膏的制备方法。专利持有者为沈阳市红旗制药厂，于1989年7月19日获得专利。^[13]2015年10月20日，王卓等人发明了一种利福平半固体胶囊及其制备方法，该胶囊及其制备方法解决了利福平半固体胶囊制剂含量均匀度以及产品运输过程中由于极端高温造成胶囊泄露的问题，使药品质量更加可靠，贮存管理、运输和销售更加方便；满足中国广大结核病患者的需要。^[14]