嗜肺军团菌

嗜肺军团菌（L.pneumophila）是引起人类军团病的病原体，它是一类革兰阴性杆菌，属于军团菌属^[2]。

1976年7月，美国军团（退伍军人组织）宾夕法尼亚州分团于费城召开第58届年会期间，在与会者中爆发了一种肺炎流行，发病182例，死亡31例，当时病因未明，报刊称之为军团病^[1]。后从死亡者肺组织中分离出一种新的革兰阴性杆菌，命名为军团菌^[2]。1978年正式定名为嗜肺军团菌^[1]。

美国疾病控制中心1990~2005年间报道23076例军团菌感染病例，2007年欧洲共有33个国家报道5906例，2007~2008年的病死率为6.6%。中国北京2003年报道一起军团病暴发，共有76人发病，罹患率为13.3%^[1]。

嗜肺军团菌主要通过气溶胶空气传播及污染水吸入传播^[1]。嗜肺军团菌主要引起军团病，也可引起医院感染^[2]。临床上分为两种类型：庞蒂亚克热型和肺炎型。庞蒂亚克热型潜伏期为5~66小时，临床表现有发热、咳嗽、头痛、肌痛和胸痛，但无肺炎。肺炎型临床表现有发热、头痛、寒颤、干咳、咳痰等感染中毒症状^[3]。该菌还可引起肺外感染，累及脑、肠、肾、肝、脾、腹膜、前列腺、心包膜、骨髓、皮肤及筋膜、直肠、心肌、外周淋巴结、甲状腺、胰腺、睾丸和肌肉等^[1]。

嗜肺军团菌感染主要靠流行病学史、临床表现和实验室检测予以诊断^[3]。满足以下一项阳性者可确诊：①细菌培养阳性；②尿抗原阳性；③直接免疫荧光法检测痰及肺组织抗原阳性；④急性及恢复期抗体呈4倍增高（≥1︰128）^[1]。嗜肺军团菌尚无特异性疫苗^[2]。嗜肺军团菌肺炎可采用病原学治疗和辅助治疗，常用的药物有莫西沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素等药物^[3]。

军团病的发生可追溯到1976年7月，美国费城召开美国军团年会期间爆发了一种发热性疾病，患者大部分有干咳、胸痛等症状，后来以会议的名称“军团”命名该病^[5]。1978年将引起军团菌的病原体正式定名为嗜肺军团菌^[1]。

军团菌属最初在1947年被分离出来，并被描述成一种“立克次体样”生物^[6]。1976年9月，《柳叶刀》刊登了一则新闻，标题为“瘟疫和瘟疫”，报道了一种“神秘疾病”，这种疾病导致许多两个月前在费城参加美国退伍军人大会的人丧生^[7]。在美国退伍军人大会之后，嗜肺军团菌的病原体于1977年被分离出来，并被命名为军团菌^[8]。1979年，新西兰为了提高对军团菌感染的了解而努力，并建立了一个集中的实验室诊断服务。到1980年，军团病已成为一种法定报告疾病，新西兰是全球最早这样做的国家之一^[9]。2014年11月9日，葡萄牙《国际卫生条例》国家归口单位向世卫组织通报了一起在里斯本郊区希拉自由镇发生的军团病大型疫情。这是在葡萄牙发现的军团病最大疫情，且情况正在发生快速变化；因此，这一疫情被视为重大突发公共卫生事件^[10]。

嗜肺军团菌是革兰阴性球杆菌，不易着色。菌体形态易变，在组织中呈短杆状，在人工培养基上成长丝状或多形性。有1至数根端鞭毛或侧鞭毛和菌毛及微荚膜，但不形成芽胞^[2]。

培养及生化反应：为专性需氧菌，2.5%~5%二氧化碳可促进生长。最适宜温度为35℃，最适宜pH为6.4~7.2。兼性胞内寄生，生长需要多种元素，如钙、镁、铁、锰、锌和钼^[2]。抗原组成：主要有O抗原和H抗原。根据O抗原将该菌分为1~16个血清型。其中1型是从人群分离到的最常见血清型，也是1976年军团病的病原菌。中国主要流行的是1型和6型。该菌的外膜蛋白具有良好的免疫原性，能刺激机体产生免疫应答^[2]。抵抗力较强：该菌在适宜的环境中可较长期存活^[2]。如在36~70℃热水中能够存活，而在蒸馏水中可存活100天以上，原因是该菌能与一些常见原虫、微生物形成共生关系，可寄生于阿米巴变形虫内而保持致病活力。对常用化学消毒剂、干燥、紫外线较敏感。但对氯或酸有一定抵抗，如在pH2.0盐酸中可存活30分钟，利用这一特点处理标本可去除杂菌^[2]。

嗜肺军团菌是胞内寄生菌。细胞免疫在机体抗菌感染过程中起重要作用。由细胞因子活化的单核细胞，可抑制胞内细菌的生长繁殖。抗体及补体则能促进中性粒细胞对胞外细菌的吞噬和杀菌作用^[2]。

嗜肺军团菌广泛存在于天然水源及人工水环境系统中，根据资料显示，空调冷却塔是感染的主要传染源。此外，医院温热水系统、被污染的呼吸道治疗器械等亦能常常导致医院内感染^[1]。

其传播途径主要通过气溶胶空气传播及污染水吸入传播^[1]。

军团病的发病机制尚未完全清楚，认为与以下因素有关。嗜肺军团菌进入人呼吸系统的细支气管及肺泡后，可通过补体依赖及补体非依赖两种方式黏附于宿主靶细胞（巨噬细胞），然后依赖细胞吞噬而入侵。在补体依赖过程中嗜肺军团菌通过主要外膜蛋白与补体C3结合。再与巨噬细胞补体C3受体结合而介导嗜肺军团菌的黏附及吞噬；补体非依赖过程需要细菌的多种表面结构，如外膜蛋白、菌毛及鞭毛等参与。热休克蛋白60、巨噬细胞感染增强蛋白可增强其对巨噬细胞等真核细胞的黏附^[1]。

各年龄段均可发病，感染后病情轻重与是否存在基础疾病、年龄及机体免疫状态等因素有关^[1]。

临床上分为两种类型：庞蒂亚克热型和肺炎型^[3]。

临床表现类似感冒，症状有发热、咳嗽、头痛、肌痛和胸痛，但无肺炎。潜伏期为5~66小时，平均潜伏期为36小时。病程3~10天，可自愈^[3]。

亚急性起病，病初可表现为发热（90%以上患者发热超过39℃）、头痛、寒颤，可无呼吸道症状或仅为干咳，随病情发展可出现咳痰、伴少量黄痰或黏液稀痰，也可咳血痰或痰中带血丝，可伴胸痛，呼吸困难等呼吸道症状^[3]。相当比例患者伴有肺外表现：

肝脏：约25%患者血谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶及碱性磷酸酶轻度升高。重度肝损害多因多器官功能衰竭所致^[1]。肾脏：多表现为镜下血尿。肌红蛋白尿及肉眼血尿少见。偶可加重出现急性肾衰竭，呈少尿或无尿，血尿素氮及肌酐明显升高，进行性贫血，肾活检提示新月形肾小球肾炎^[1]。胃肠道：表现为恶心、呕吐、腹痛者占10%~20%，其中25%~50%患者腹泻呈水样便。重症者出现胃肠功能衰竭，表现为胃肠道出血，24小时内达1000ml以上，胃肠道有糜烂和（或）溃疡（含应激性溃疡），甚至出现胃肠道穿孔。胃纤维内镜提示胃黏膜有溃疡，亦可合并腹膜炎及胰腺炎^[1]。神经系统：约半数患者在起病后数周内出现神经系统受损表现。患者表现为谵语、意识模糊、昏迷、定向力障碍、共济失调、幻觉、癫痫、蛛网膜下腔出血、脑出血、脑水肿及脑疝，最后出现脑死亡^[1]。心血管系统：表现为相对缓脉、感染性心内膜炎、人工替换瓣膜心内膜炎、心包炎及心力衰竭等^[1]。血液：周围血白细胞可升至（10~40）×109/L，中性粒细胞增高，血小板下降，并可发生失血性贫血，血小板减少性紫癜及弥散性血管内凝血等^[1]。皮肤及黏膜：常见为多形性红斑、弥漫性丘疹及胫骨前皮疹等，亦可出现皮下组织感染及咽痛，咽部可见黄白色渗出物^[1]。其他：常出现电解质紊乱如低钠血症、低磷血症、酸中毒、横纹肌溶解病、鼻窦炎及肛周脓肿等^[1]。

根据流行病学、临床表现和实验室检测结果予以诊断^[3]。

世界卫生组织（WHO）2007年推荐对所有存在嗜肺军团菌感染高危因素的肺炎患者进行军团病杆菌病原学检测，特别是对严重及病因不明的肺炎患者；年龄超过40岁；存在免疫功能缺陷；对β-内酰胺类抗生素治疗无效；在军团病流行期间由暴露史的肺炎患者要及时检查军团病杆菌。以下一项阳性者可确诊该病：①细菌培养阳性；②尿抗原阳性；③直接免疫荧光法检测痰及肺组织抗原阳性；④急性及恢复期抗体呈4倍增高（≥1︰128）^[1]。

在痰、支气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本或者胸水中分离到嗜肺军团菌^[3]。

恢复期血清中特异性抗体效价较急性期血清特异性抗体效价增高4倍或4倍以上^[3]。

在痰、支气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液等呼吸道标本或者胸水中嗜肺军团菌核酸阳性^[3]。

嗜肺军团菌感染快速辅助检查任意一项阳性。快速辅助检查方法针对尿液中的嗜肺军团菌抗原或血清中的嗜肺军团菌抗体进行检测^[3]。

军团菌肺炎临床诊断比较困难，很难与其他病原体所致的肺炎相区别。因其多系统受累还须与高致病性人禽流感、重症甲型流感、肾综合征出血热及钩端螺旋体病等鉴别。确诊有赖于病原学及血清免疫学检查^[1]。

对于免疫功能正常的轻中度嗜肺军团菌肺炎患者，可采用单药治疗方案。用于军团病单药治疗的一线药物推荐呼吸喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星）和大环内酯类（阿奇霉素），二线药物为四环素类（多西环素、米诺环素）^[3]。首选药物有如下选择：阿奇霉素0.5g静脉滴注/口服1次/d或红霉素0.5g静脉滴注1次/6h；左氧氟沙星0.5g静脉滴注/口服1次/d；莫西沙星0.4g静脉滴注/口服1次/d；吉米沙星0.32g口服1次/d。对于重症患者、单药治疗失败、免疫功能妥协的患者建议联合治疗。联合治疗方案包括一线药物的联合（喹诺酮类联合大环内酯类），或者喹诺酮类联合利福平。当喹诺酮类药物联合大环内酯类药物治疗时，应警惕发生心脏电生理异常的潜在风险^[3]。

对于免疫功能正常的轻中度军团菌肺炎，推荐疗程为10天。而重症肺炎、有基础疾病、免疫功能低下的患者建议治疗3周。对于合并肺脓肿、免疫功能严重低下的患者治疗时间需要更长，疗程不足可能复发^[3]。

嗜肺军团菌肺炎患者可伴发肺外表现，当出现精神神经症状、腹泻、低钠血症时，应给与恰当对症治疗，纠正电解质酸碱失衡。当患者出现急性肾功能衰竭，可采用血液透析治疗。对于横纹肌溶解的患者，血浆置换可能有效^[3]。

暂无特异性疫苗，预防措施要针对嗜肺军团菌在周围环境中的分布和传播途径，特别强调水源管理，加强室内空调系统和饮水系统的卫生管理，定期检测水源质量，加强对人工管道系统的消毒处理^[12]。对旅馆、医院、电影院等的中央空调系统冷却塔定期清洗、消毒并进行定期检查与监测，在医院内应建立对嗜肺军团菌感染的常规监测方法，对重症肺炎、免疫缺陷或器官移植者的下呼吸道标本、应该通过培养及快速抗原检测方法来监测嗜肺军团菌情况。对嗜肺军团菌感染的高危人群，如长期免疫抑制、器官移植、年老体弱的患者尽量避免洗淋浴可能会起到部分预防效果。医院供水管道应保持循环流动，尽量避免不流动死角。喷雾治疗器及空调设备应定期消毒。医院中凡与呼吸道接触的水源均应采用无菌水。特别是对器官移植、ICU等病房要主动进行嗜肺军团菌监测，嗜肺军团菌数量增加或出现临床病例后，要及时追踪感染源，并对其进行消毒隔离处理。室内供水系统可采用高氯消毒法（每升水含1~2ppm游离氯）、提高水温（50~60℃）、紫外线消毒等方法。氯的消毒效果差，易腐蚀管道且有致癌的潜在危险，提高水温法有致烫伤的可能性^[1]。

美国疾病控制中心1990~2005年间报道23076例军团病感染病例，2007年欧洲共有33个国家报道5906例，2007~2008年的病死率为6.6%。中国北京2003年报道一起军团病暴发，共有76人发病，罹患率为13.3%^[1]。