细菌性痢疾

细菌性痢疾（bacillary dysentery）简称菌痢，亦称志贺菌病（shigellosis），是志贺菌属引起的肠道传染病。经消化道传播，夏秋季高发。临床特征为发热、畏寒等全身中毒症状，伴腹痛、腹泻、脓血便、里急后重。严重病例表现为感染性休克和中毒性脑病，病死率高。少数病例迁延成慢性^[1]。

该病主要以粪-口途径传播，志贺菌随患者粪便排出后，污染食物和水经口感染。其次通过日常生活接触传播，即主要通过接触病人或带菌者的生活用具而感染^[1]。

治疗主要包括一般治疗和抗菌治疗。一般治疗包括注意生活规律，进食易消化、吸收的食物，忌食生冷、油腻及刺激性食物。轻型菌痢患者可不用抗菌药物，严重病例则需应用抗生素^[4]。2019年，WHO建议将环丙沙星作为治疗志贺菌感染的一线药物，阿奇霉素、头孢克肟和头孢曲松作为二线治疗药物^[5]。

急性菌痢大多能够痊愈，只有少数病人转为慢性菌痢或带菌者。中毒型菌痢预后差，病死率高^[1]。

菌痢主要集中发生在发展中国家，尤其是医疗条件差且水源不安全的地区。全球每年志贺菌感染人次估计为1.67亿，其中绝大部分在发展中国家。2015年数据表明，志贺菌感染是全世界腹泻死亡的第二大原因，是5岁以下儿童腹泻死亡的第三大原因。中国菌痢的发病率仍高于发达国家，但总体看发病率有逐年下降的趋势。各地菌痢发生率差异不大，终年散发，有明显的季节性^[4]。

肠杆菌科志贺菌属，革兰氏染色阴性短杆菌，有菌毛，无鞭毛和荚膜，普通培养基生长良好^[6]。

志贺菌属有菌体（O）抗原、表面（K）抗原和菌毛抗原。根据О抗原和生化反应的不同，志贺菌属可分为A（痢疾志贺菌）、B（福氏志贺菌）、C（鲍氏志贺菌）、D（宋内志贺菌）4群及51个血清型或亚型。中国以福氏和宋内志贺菌占优势，福氏志贺菌感染易转为慢性，宋内志贺菌感染较轻，多呈不典型发作。某些地区仍有痢疾志贺菌流行，痢疾志贺菌毒力最强，引起严重症状^[6]。

志贺菌存在于患者和带菌者粪便中，抵抗力弱。水中、蔬菜、水果上能存活10天。光照30分钟，加热56℃ 10分钟或 100℃ 2分钟即被灭活。对苯扎溴胺（新洁尔灭）、氯化汞、过氧乙酸、苯酚等化学消毒剂敏感。宋内志贺菌抵抗力最强，福氏志贺菌次之，痢疾志贺菌最弱^[6]。

所有志贺菌均能产生内毒素，是引起全身反应如发热、毒血症及休克的主要因素。痢疾志贺菌还可产生细胞毒素、肠毒素和神经毒素等外毒素（志贺毒素），分别导致相应的临床症状^[6]。

志贺菌进入机体后是否发病，取决于细菌的数量、致病力和人体抵抗力这三方面的因素。通常志贺菌进入消化道后，大部分被胃酸杀死，少量进入肠道的细菌亦可因正常菌群和肠道分泌型IgA的拮抗作用阻止细菌吸附于肠黏膜上皮，而不能致病^[1]。

当机体抵抗力下降时，志贺菌通过胃酸屏障后，侵袭结肠黏膜上皮细胞和固有层并生长繁殖，释放外毒素，引起肠黏膜的炎症反应和小血管循环障碍，导致肠黏膜炎症、出血、坏死及溃疡病变，形成灰白色伪膜。伪膜脱落后与黏液、炎性细胞、血性渗出液等混合形成黏液脓血便^[1]。

志贺菌释放的内毒素入血后，可以引起发热和毒血症，并可通过释放各种血管活性物质，引起急性微循环衰竭，进而引起感染性休克、DIC及重要脏器功能衰竭，临床表现为中毒性菌痢。外毒素是由志贺菌志贺毒素基因编码的蛋白，它能不可逆地抑制蛋白质合成，从而导致上皮细胞损伤，可引起出血性结肠炎和溶血性尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome， HUS）^[4]。

菌痢主要集中发生在发展中国家，尤其是医疗条件差且水源不安全的地区。全球每年志贺菌感染人次估计为1.67亿，其中绝大部分在发展中国家。2015年数据表明，志贺菌感染是全世界腹泻死亡的第二大原因，是5岁以下儿童腹泻死亡的第三大原因^[4]。全世界年病例数超过2亿例，其中500万例需住院治疗，年死亡病例达65万例^[7]。

中国菌痢的发病率仍高于发达国家，但总体看发病率有逐年下降的趋势。各地菌痢发生率差异不大，终年散发，有明显的季节性。该病夏秋季发病率高可能和降雨量多、苍蝇密度高以及进食生冷瓜果食品的机会多有关^[4]。

菌痢的病变部位在结肠，主要以乙状结肠和直肠病变为显著，严重者可以波及整个结肠及回肠末端^[1]。

急性菌痢的典型病变过程为初期急性卡他性炎，随后出现特征性假膜性炎和溃疡，最后愈合。肠黏膜的基本病理变化是弥漫性纤维蛋白渗出性炎症。早期可见点状出血，病变进一步发展，肠黏膜上皮形成浅表坏死，表面有大量的黏液脓性渗出物。渗出物中有大量纤维素，与坏死组织、炎症细胞、红细胞及细菌一起形成特征性的假膜。1周左右，假膜开始脱落，形成大小不等、形状不一的“地图状”溃疡。肠道严重感染可引起肠系膜淋巴结肿大，肝、肾等实质脏器损伤。中毒性菌痢肠道病变轻微，突出的病理改变为大脑及脑干水肿，神经细胞变性。部分病例肾上腺充血，肾上腺皮质萎缩^[4]。

慢性菌痢的病理改变为肠黏膜水肿，肠壁增厚。由于肠黏膜溃疡不断形成和修复，易导致瘢bān痕和息肉形成，少数病例可因瘢痕组织收缩而出现肠腔狭窄^[1]。

病人和带菌者是菌痢的传染源。急性期典型病人排菌量大，如果未及时隔离是重要的传染源。不典型病人容易漏诊，在流行病学上意义较大。慢性期病人及无症状带菌者排菌时间长，作为传染源的意义更为重大^[1]。

该病主要以粪-口途径传播，志贺菌随病人粪便排出后，污染食物和水经口感染。其次通过日常生活接触传播，即主要通过接触病人或带菌者的生活用具而感染。苍蝇、嫜zhāng螂在菌痢的传播中也起着重要的媒介作用。食物或饮用水被污染常常引起食物型或水型暴发流行^[1]。

无论男女老幼对菌痢普遍易感。病后可获得一定的免疫力，但免疫力短暂且不稳定，不同菌群及血清型之间无交叉免疫力，易发生重复感染^[1]。

潜伏期一般为1~4天，短者数小时，长者可达7天。根据病程长短和病情轻重可以分为下列各型^[4]：

根据毒血症及肠道症状轻重，可以分为4型^[4]：

起病急，有畏寒、发热，体温可达39℃以上，伴头痛、乏力、食欲减退，并出现腹痛、腹泻，多先为稀水样便，1 ~2天后转为黏液脓血便，每天排便10余次至数十次，便量少，有时为脓血便，此时里急后重（形容便秘时一种症状，患者感觉急需大便而无法顺利排出）明显。常伴肠鸣音亢进，左下腹压痛。自然病程为1 ~2周，多数可自行恢复，少数转为慢性^[4]。

全身毒血症状轻微，可无发热或仅低热。表现为急性腹泻，每天排便10次以内，稀便有黏液但无脓血。有轻微腹痛及左下腹压痛，里急后重较轻或缺如。1周左右可自愈，少数转为慢性^[4]。

多见于老年，体弱、营养不良患者，急起发热，腹泻每天30次以上，为稀水脓血便，偶尔排出片状假膜，甚至大便失禁，腹痛、里急后重明显。后期可出现严重腹胀及中毒性肠麻痹，常伴呕吐，严重失水可引起外周循环衰竭。部分病例以中毒性休克为突出表现者，则体温不升，常有酸中毒和水、电解质平衡失调，少数患者可出现心、肾功能不全^[4]。

以2~7岁儿童为多见，成人偶有发生。起病急骤，突起畏寒、高热，病势凶险，全身中毒症状严重，可有嗜睡、昏迷及抽搐，迅速发生循环和呼吸衰竭。临床以严重毒血症状、休克和（或）中毒性脑病为主，而局部肠道症状很轻或缺如。开始时可无腹痛及腹泻症状，但发病24小时内可出现痢疾样粪便。按临床表现可分为以下三型^[4]：

较为常见，以感染性休克为主要表现。表现为面色苍白、四肢厥冷，皮肤出现花斑、发绀gàn、心率加快、脉细速甚至不能触及，血压逐渐下降甚至测不出，并可出现心、肾功能不全及意识障碍等症状。重型病例不易逆转，可致多脏器功能损伤与衰竭，危及生命^[4]。

中枢神经系统症状为主要临床表现。由于脑血管痉挛，引起脑缺血、缺氧，导致脑水肿、颅内压增高，甚至脑疝。患者可出现剧烈头痛、频繁呕吐、烦躁、惊厥、昏迷、瞳孔不等大、对光反射消失等，严重者可出现中枢性呼吸衰竭等临床表现。此型较为严重，病死率高^[4]。

此型兼有上两型的表现，病情最为凶险，病死率很高（90%以上）。该型实质上包括循环系统、呼吸系统及中枢神经系统等多脏器功能损害与衰竭^[4]。

菌痢反复发作或迁延不愈达2个月以上者，即为慢性菌痢。根据临床表现可以分为3型^[4]：

急性菌痢发作后，迁延不愈，时轻时重。长期腹泻可导致营养不良、贫血、乏力等^[4]。

有慢性菌痢史，间隔一段时间又出现急性菌痢的表现，但发热等全身毒血症状不明显^[4]。

有急性菌痢史，无明显临床症状，但粪便培养可检出志贺菌，结肠镜检可发现黏膜炎症或溃疡等病变^[4]。

志贺菌败血症，发生率较低，多见于儿童。国内外均认为福氏志贺菌为主要病原菌。临床表现为持续高热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，多有严重脱水表现。可伴有皮疹、肝脾大。严重病例易导致感染性休克、肾衰竭和弥散性血管内凝血^[1]。

溶血性尿毒综合征，儿童多见。临床特点是微血管性溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少^[1]。

关节炎，表现为大关节的渗出性关节炎，为变态反应所致。偶见于急性期或恢复期^[1]。

瑞特（Reiter）综合征，多见于成年男性。典型病人具有关节炎、尿道炎、结膜炎三联症^[1]。

根据流行病学资料和临床表现及实验室检查,综合分析后作出疑似诊断、临床诊断。确定诊断须依靠病原学检查^[8]。

急性菌痢常有白细胞增多，可达（10-20）×109/L，中性粒细胞增多，慢性病例有轻度贫血^[6]。

大便量少，为脓血黏液便，镜检可见成堆脓细胞，其中有红细胞及巨噬细胞。脓细胞每高倍视野常在10个以上^[6]。

粪便培养出痢疾杆菌可以确诊。在抗菌药物使用前采集新鲜标本，取脓血部分及时送检和早期多次送检均有助于提高细菌培养阳性率^[4]。

采用核酸杂交或聚合酶链反应（PCR）可直接检查粪便中的痢疾杆菌核酸。具有灵敏度高、特异性强、快速简便、对标本要求低等优点，但临床较少使用^[4]。

采用免疫学方法检测抗原具有早期、快速的优点，对菌痢的早期诊断有一定帮助，但由于粪便中抗原成分复杂，易出现假阳性^[4]。

急性菌痢结肠黏膜弥漫性充血水肿，并有浅表溃疡及渗出物，进行乙状结肠镜检查增加患者痛苦，且有一定危险性，一般不用。慢性菌痢可见结肠黏膜充血、水肿及浅表溃疡，黏膜可呈颗粒状且可见息肉等增生性改变，刮取黏液脓性分泌物送培养可以提高阳性率^[6]。

适用于慢性菌痢患者，可见肠道痉挛、动力改变、袋形消失、肠道狭窄、黏膜增厚等改变^[6]。

夏秋季发病，有饮生水或不洁饮食史，或与菌痢病人有密切接触史^[1]。

急性期典型临床表现为发热、腹痛、腹泻、里急后重及黏液脓血便，左下腹有明显压痛；中毒型菌痢以儿童多见，骤然起病，严重中毒症状，迅速出现感染性休克或脑水肿、意识障碍、呼吸衰竭，肠道症状轻微甚至缺如；慢性菌痢是指急性菌痢病情迁延超过2个月，反复出现腹痛、腹泻症状^[1]。

粪便镜检有大量白细胞（≥15个/高倍视野）及红细胞即可诊断，确诊有赖于粪便培养出志贺菌。中毒型菌痢常需盐水灌肠或肛拭子行粪便镜检及病原学检查以明确诊断^[1]。

腹泻，有脓血便或黏夜便或水样便或稀便，伴有里急后重症状，尚未确定其他原因引起的腹泻者^[8]。

同时具备流行病学史、临床表现、粪便常规检查，并排除其他原因引起之腹泻^[8]。

临床诊断病例并具备病原学检查^[8]。

起病相对缓慢，少有发热等毒血症状，腹痛轻，无里急后重，腹泻每日数次，为果酱样血便，腥臭味，多为右下腹压痛。粪便镜检白细胞少，红细胞多，可找到溶组织内阿米巴滋养体。结肠镜检查可见散在深切的“烧瓶样”溃疡^[1]。

如侵袭性大肠埃希菌、空肠弯曲菌以及单胞菌等引起的肠道感染也可出现痢疾样症状，鉴别有赖于粪便培养检出不同的病原菌^[1]。

夏秋季多发，因进食被细菌或其毒素污染的食物而发病。潜伏期短，起病急，临床表现为腹痛、腹泻、呕吐等急性胃肠炎的症状。有进食同一食物集体发病的特点。常见的病原菌为沙门菌、金黄色葡萄球菌、副溶血性弧菌、大肠埃希菌等^[1]。

需要与其他细菌引起的感染性休克相鉴别，确诊依赖于特异性病原学检查。还需要和暴发型流脑的休克型相鉴别，根据流脑的发病季节、皮肤瘀yū点、瘀斑等特征很容易鉴别^[1]。

需要与暴发型流脑的脑膜脑炎型相鉴别，根据流脑冬春季发病、脑脊液呈化脓性改变等特征以资鉴别。还需要与流行性乙型脑炎相鉴别，该病进展相对缓慢，循环衰竭少见，意识障碍及脑膜刺激征明显，乙脑病毒特异性抗体阳性有助于诊断^[1]。

需要与直肠癌或结肠癌、慢性血吸虫病及非特异性溃疡性结肠炎等疾病相鉴别，确诊依赖于特异性病原学检查、结肠镜检及病理活检^[1]。

卧床休息、消化道隔离至临床症状消失，大便培养连续2次阴性。给予易消化、高热量、高维生素、流质或半流质饮食^[6]。

轻型菌痢患者可不用抗菌药物，严重病例则需应用抗生素。志贺菌对抗生素的耐药性逐年增长，因此，应根据当地流行菌株药敏试验或粪便培养的结果进行选择。抗生素治疗的疗程一般为3~5天^[4]。

常用药物包括以下几种：

喹诺酮类药物：抗菌谱广，口服吸收好，不良反应小，耐药菌株相对较少，可作为首选药物。首选环丙沙星，其他喹kuí诺酮tóng类也可酌情选用，不能口服者也可静脉滴注。儿童、孕妇及哺乳期妇女如非必要不宜使用^[4]。其他WHO推荐的二线用药：头孢曲松和匹美西林可应用于任何年龄组，同时对多重耐药菌株有效。阿奇霉素也可用于成人治疗^[4]。小柴碱（黄连素）：因其有减少肠道分泌的作用，故在使用抗生素时可同时使用^[4]。

只要有水和电解质丢失，均应口服补液盐，只有对严重脱水者，才可考虑先静脉补液，然后尽快改为口服补液。高热可物理降温为主，必要时适当使用退热药；毒血症状严重者，可给予小剂量肾上腺糖皮质激素；腹痛剧烈者可用颠茄片或阿托品^[4]。

该型来势凶猛，应及时针对病情采取综合性措施抢救。

选药原则同急性菌痢，选择敏感抗菌药物，静脉给药，待病情好转后改口服。

高热者物理或药物降温。高热伴惊厥者可给予亚冬眠疗法^[6]。

扩充血容量，早期快速滴注低分子右旋糖酐或输注平衡盐液，待病情改善后可继续滴注葡萄糖生理盐水。纠正酸中毒，5%碳酸氢钠静脉点滴。改善微循环，山莨蓉碱、多巴胺、间羟胺或酚妥拉明，改善重要脏器血流灌注。强心治疗，心功能不全时用毛花苷C（西地兰），稀释后缓慢静脉注射。肾上腺皮质激素，氢化可的松每日静脉滴注，疗程3-5天^[6]。

脑水肿时20%甘露醇快速静脉推注，亦可用肾上腺皮质激素减轻脑水肿；呼吸衰竭时，给氧及呼吸兴奋剂，必要时行气管切开及应用人工呼吸机辅助呼吸^[6]。

全身和局部治疗相结合^[6]。

生活规律，进食易消化、无刺激性食物，积极治疗胃肠道疾病^[6]。

根据粪便培养及药敏结果选择有效抗生素，必要时联用两种不同类型的抗菌药物，延长疗程，必要时多个疗程。肠道菌群失衡时，慎用抗菌药物。肠道黏膜病变经久不愈者，用5%的大蒜液、0.5%庆大霉素、0.3%小嬖bì碱等药物保留灌肠。灌肠液内可加0.25%普鲁卡因或加小剂量肾上腺皮质激素^[6]。抗菌药物使用后，菌群失调引起的慢性腹泻可给予微生态制剂，包括益生菌和益生元^[4]。

及时隔离并彻底治疗急性期患者，粪便培养连续2次阴性者方可解除隔离。慢性患者和带菌者应定期进行访视管理，并给予彻底治疗，直到大便培养阴性。从事饮食服务、水源管理、托幼工作的病人，应调离原工作岗位并给予彻底治疗^[1]。

是最有效的预防措施。搞好饮食卫生、饮水卫生和环境卫生。加强个人卫生，饭前便后要洗手，不饮生水，不吃生食。消灭苍蝇和嫜螂。在农村地区加强粪便无害化处理^[1]。

中国主要采用口服痢疾“依链株”活菌苗。活菌苗主要通过刺激肠道产生分泌型gA，免疫期可维持6-12个月，对同型志贺菌保护率约为80%，但与其他菌型无交叉免疫^[1]。

急性菌痢大多能够痊愈，只有少数病人转为慢性菌痢或带菌者。中毒型菌痢预后差，病死率高。预后与全身免疫状态、感染菌型、临床类型及治疗是否及时合理等因素密切相关^[1]。

后遗症极为少见。主要见于中毒型菌痫的神经系统后遗症，可产生耳聋、失语及肢体瘫痪等症状^[1]。

《内经》称该病为“肠澼pì”或“赤沃”，指出感受外邪和饮食不节是两个致病的重要环节。 《难经》称之为“大瘕jiǎ泄”，指出“大瘕泄者，里急后重，数至圊qīng而不能便”。《伤寒论》和《金匮要略》将痢疾与泄泻统称为“下利”，其治疗痢疾的有效方剂白头翁汤等一直为后世沿用。 东晋葛洪《肘后备急方》有“天行毒气，夹热腹痛下痢”之说，以“痢”称该病，逐步为后世医家所接受。《千金要方》称该病为“滞下”。《丹溪心法》进一步阐明痢疾具有流行性、传染性，指出“时疫作痢，一方一家，上下相染相似”，并论述痢疾的病因以“湿热为本”，提出通因通用的治痢原则。 清代有痢疾专著，如吴道琼的《痢症参汇》、孔毓礼的《痢疾论》^[9]。

志贺菌是1898年日本学者志贺（Kiyoshi Shiga）首次发现。1900年，美国学者S. Flexner分离到类似的细菌，在随后的40年中相继又有痢疾病原菌被发现，并最终被分别命名为痢疾志贺菌（S. dysenteriae）、福氏志贺菌（S. flexneri），鲍氏志贺菌（S. boydii）及宋内志贺菌（S. sonnei）^[10]。

志贺菌对各种抗菌药物的耐药性不断增加，对其耐药基因与突变位点的研究与检测尤为重要。

志贺菌耐喹诺酮类药物的机制主要包括染色体介导的药物作用靶位基因的改变与质粒介导的喹诺酮类耐药基因。染色体介导的氟fú喹诺酮类抗菌药物的耐药主要是编码DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因发生突变导致，DNA回旋酶由gyrA和gyrB基因编码，拓扑异构酶Ⅳ由parC和parE基因编码^[5]。

大环内酯类药物通过阻断50s核糖体中肽酰xiān转移酶的活性，抑制细菌蛋白质合成发挥抑菌作用。研究认为志贺菌对大环内酯zhǐ类药物耐药主要原因为药物作用靶位的改变，如编码L22核糖体蛋白的rplV与编码L4核糖体蛋白的rplD和rrlH基因发生点状突变；以及由ompA、ompW、mefA和msrA等外排泵介导的耐药性。质粒介导的阿奇霉素耐药基因同样发挥重要的作用，包括mph、erm和ere基因^[5]。

志贺菌耐β-内酰胺类抗菌药物的重要机制是质粒中的含有超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）基因与AmpC酶基因。ESBLs属于Ambler分类A类，Bush分类的2be亚群，对β-内酰胺类抗菌药物具有广泛水解活性^[5]。

基因芯片法又称DNA微阵列杂交法，主要基于固体基质（载玻片或硅薄膜）上的二维阵列以高通量地定性或定量测定DNA分子，其探针由数kb或几十个特定核苷酸构成，DNA微阵列技术现主要应用分析DNA突变及多态性、检测基因表达差异、发现新的致病基因等多个研究领域。^[5]

全基因组测序法可以快速全面地找出个体基因组上的所有突变，在定义耐药基因型和预测耐药表型具有很高的灵敏度和特异性。通过全基因组测序法识别耐药基因常采用二代测序方法，形成短读序列片段以后，使用定制算法将片段映射到参考序列以确定是否存在耐药基因，耐药基因的参考序列可在CARD或NCBI等数据库中获得^[5]。