染色体

染色体（英文名：Chromosome^[1]）是染色质在细胞分裂时凝缩成的特定结构，因能被碱性染料强烈染色而得名，主要由核酸和蛋白质构成，是遗传信息的载体。^[1][2][4]在真核生物的细胞核中，染色体是由脱氧核糖核酸（DNA）^[注1]、蛋白质和少量核糖核酸（RNA）^[8]所组成的核蛋白线状物。^[1][2]在原核生物和病毒中，染色体则只由DNA或RNA所组成。^[1]

染色体和染色质（chromatin）是在真核生物细胞周期不同阶段可相互转变的动态结构。^[2][9]细胞分裂中期，细胞由分裂期进入间期（interphase）时，染色体逐渐解聚成为松散的染色质。^[2]当细胞有丝分裂时，染色质逐渐螺旋化，折叠成棒状的染色体。^[9]有丝分裂中期，其形态包括着丝粒（centromere）、次级缢痕（secondary constriction）、随体（satellite）等部分。^[9][1]染色体在真核生物不同生物物种体细胞里的染色体数目和形态各不相同，同一物种或同一个体不同组织细胞的染色体又相对恒定。^[10]它的大小、形态结构与数量在一定范围内反映了生物的演化及类群和物种间的亲缘关系。^[3]而原核生物的染色体不形成类似真核生物染色体的复合体，也不随细胞分裂而形成典型的中期染色体形状。^[2]

作为真核细胞中重要的结构和遗传信息的载体，染色体（染色质）在遗传学、细胞生物学、分子生物学、医学、功能基因组学等领域中具有重要的地位。^[2]常用的染色体分析技术，包括染色体显带技术、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization；FISH）、染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis；CMA）技术以及高通量测序（high-throughput sequencing）技术等。^[11]有关染色体的研究已进入了人类学、动物、植物、微生物、农业、医学以及国防等各个领域。^[3]

德国生物学家华尔瑟·弗莱明（Walther Flemming）于1879年发现细胞内的染色物质随有丝分裂而均等分裂，并分别进入两个子细胞。他首次提出了染色质这一术语用以描述细胞核中被碱性染料强烈着色的细纤维状物质。^[2][12][13]1888年，德国解剖学家海因里希·威廉·瓦尔代尔（Heinrich Wilhelm Waldeyer）正式提出染色体这一名称。^[2][14][15]染色体的英语是chromosome，源于希腊语：chroma=颜色、有色的，希腊语：soma=体。^[2][16]

20世纪初期，美国细胞学家沃尔特·萨顿（Walter Sutton）观察到减数分裂与格雷戈尔·孟德尔（Gregor Johann Mendel）的遗传因子的行为之间有平行的关系，并据此首次提出了遗传因子存在于染色体上的假说。^[2][17][18]这一假说被美国哥伦比亚大学教授托马斯·亨特·摩尔根（Thomas Hunt Morgan）等人证实和发展。1920年左右，他们在果蝇的四条染色体上定位了2000多个遗传因子，并证明这些因子在染色体上呈线性排列，之后的实验也表明DNA存在于细胞核和染色体中。^[2][14][19]

在20年后的1944年，奥斯瓦德・西奥多・埃弗里（Osward Theodore Avery）等人的细菌转化实验证实了DNA是决定性状的遗传物质，是遗传信息携带者。^[2][20]至此，染色体是遗传物质和结构基础的理论和实验依据基本建立起来了。^[2]1953年美国科学家沃森（James Watson^[21]）和克里克（Francis Crick^[22]）提出的DNA分子的双螺旋结构模型，以及随后的一系列发现，如DNA分子的碱基互补原理、半保留复制及遗传三联密码子的建立等，为在分子水平上确定染色体的结构功能奠定了基础。^{[2][3][23][24]}1956年，美籍华裔遗传学家蒋有兴（Joe Hin Tjio）首次发现人的体细胞的染色体数目为46条，标志着人类细胞遗传学的建立。^[25]

20世纪70年代前，人们认为染色质是组蛋白包裹在DNA外面形成的纤维状结构。直到1974年罗杰·科恩伯格（Roger D. Kornberg）等人根据染色质的酶切和电镜观察，发现核小体是染色质组装的基本结构单位，提出染色质结构的“串珠”模型。^[15][12]里斯（H.Rees）等人在1977年表明原核生物染色体的化学成分只是RNA或DNA一种。次年，季道藩表明真核生物染色体的化学成分除了DNA和RNA，还有蛋白质，磷酯zhǐ和无机物质。^[26]

不同物种之间染色体差别很大，甚至同一细胞内不同的染色体有些也相差悬殊。一般来说，单子叶植物比双子叶植物的染色体大。小型的染色体长约0.25微米，接近于光学显微镜的分辨极限，而百合科某些属的染色体较大，长者可达30微米。人类的1号染色体长度是22号染色体长度的5倍左右。^[27]就染色体的大小而言，除了普通的染色体以外，还有一类比普通染色体要大得多的特化的染色体，称之为巨型染色体，又称多线染色体。在对一般的细胞来说，染色体的复制常常伴随着细胞的分裂。但是，对于某些细胞（如果蝇和摇蚊的唾腺细胞等）来说，却只有染色体的多次连续复制，而没有细胞的分裂，这样就形成了又粗、又长的多线染色体。^[28]

在细胞周期中的不同时期，染色体的形态不断变化。细胞分裂间期（interphase）由染色质^[注2]形成很细很长的染色丝，进入前期后染色丝逐渐缩短变粗，成为染色体。有丝分裂中期，染色体的形态包括染色单体（chromatid）、着丝粒（centromere）、次级缢痕（secondary constriction）、随体（satellite）、端粒（te-lomere）几个部分。^[9][1]端粒、着丝点和次级缢痕是染色体上的特化部分。^[29]中期染色体的大小也因物种而异，长度多在1~10微米，直径为1~2微米。原核生物的染色体不形成类似真核生物染色体的复合体，也不随细胞分裂而形成典型的中期染色体形状。^[2]真核生物每条染色体具有一个着丝粒和两条臂；某些染色体具有次缢痕和随体；有的次缢痕又是核仁形成区，能组织核仁物质形成核仁。染色体的长度，着丝粒的位置，次缢痕和随体的有无，都是识别染色体的重要标志。^[1]在正常核型中，染色体是成对存在的，每对染色体形态结构、大小和着丝粒位置上基本相同，为同源染色体。不同对染色体彼此称为非同源染色体。^[30]

染色体是一个高度组织化的结构。染色体（染色质）的基本结构单位是核小体（nucleosome）。它是由四种组蛋白（H2A，H2B，H3，H4）各两分子形成八聚体核心，外绕长度为146碱基对的DNA链而构成。核小体之间由约60碱基对的连接DNA相连成直径约10纳米的串珠状细丝，这就是染色体和染色质的基本结构。核小体链以每圈6个核小体的比例螺旋盘绕形成直径约30纳米的染色质纤维，30纳米的染色质纤维通过多级螺旋化等方式进一步包装形成染色体。^[2]一个稳定的、有功能的染色体起码应具备三种功能元件，即：DNA复制原点，着丝粒和端粒。^[2][31]每个细菌染色体包含一个单独的复制起始点。^[32][33][34]

在减数分裂或有丝分裂过程中，一条染色体复制，将产生两条染色体。当着丝粒未分裂时，那一条染色体上就有两条染色单体。复制前，一条染色体含有一个DNA分子；复制后，每条染色体都包含两个DNA分子。每个染色单体是由一条DNA双链经过紧密盘旋折叠而成的。^[35]每条中期染色体都有两条染色单体，由一个着丝粒相连接，称为姐妹染色单体（sister chromatid）。^[9]

每条染色体上有一凹陷缩窄的浅染部位称为着丝粒或初级缢痕（primary constriction）。着丝粒是一种高度有序的整合结构，在结构和组成上都是非均一的，至少包括三种不同的结构域：①沿着丝粒外表面的动粒结构域，纺锤体微管通过动粒结构域与染色体相连。②中央结构域，是着丝粒区的主体，由串联重复的卫星DNA组成。③位于着丝粒内表面的配对结构域，在此结构域有两种蛋白，一种是内部着丝粒蛋白INCENP（innercentromere ptotein），另一种是染色体连接蛋白CLIPs（chromatidlinking proteins），它们与染色单体配对有关。着丝粒将染色体分为短臂（p）和长臂（q）。^[9][36][37]着丝粒确保细胞分裂过程中复制后的染色体被平均分配到子细胞中。^[2]

在染色体上，除初级缢痕外的其他浅染缩窄部位称为次级缢痕，它是某些染色体所特有的形态特征，可以作为鉴定某些染色体的标志，如人类染色体中第1对、第9对、第16对及Y染色体的长臂上有时有次缢痕。人类某些染体上的次级缢痕与核仁的形成有关，是核仁组织者区，如人类染色体中第13、14、15、21、22对短臂上的次级缢痕。^[9]

随体是在染色体的一端由微细的纤维结构连接起来的球形或椭圆形的染色颗粒。^[38]它通过次级缢痕与染色体的臂相连，它也是识别染色体的重要形态特征之一。人类染色体中，随体位于第13、14、15、21、22号近端着丝粒染色体短臂上。^[9]

在染色体的两个端部分别有一特化部位称为端粒。它是真核细胞生物染色体末端不能缺少的结构，由端粒DNA和端粒蛋白构成。人类染色体端粒DNA是由5TTAGGG3'片段重复构成，不具有编码蛋白质的功能。端粒蛋白可使端粒免受酶或化学试剂降解，对染色体结构的稳定性起着重要的作用，例如，用X射线打断染色体末端，断端不具端粒，则具有黏性，会发生染色体片断缺失或断片互相连接等一系列行为，形成各种畸变染色体，导致疾病或肿瘤的发生，某些肿瘤中就有端粒融合现象。^[9][2][39]

根据着丝粒的位置不同，染色体可被分为：①中央着丝粒染色体（metaentrics）：着丝粒位于染色体中央、两臂等长。②亚中央着丝粒染色体（submetacentrics）：着丝粒偏离中央，两臂长端差异明显。③近端着丝粒染色体（acrocentrics）：着丝粒远离中央，两臂长度的差异极为显著。④端着丝粒染色体（telocentrics）：着丝粒位于一端，只有一长臂。对于人类来说，染色体的类型只包括前三种。^[40]

不同物种的染色体数目有很大差异，但同一物种的染色体数目基本恒定。^[2][9][1]一般而言，性细胞的染色体为单倍体^[注3]（haploid；n），体细胞为二倍体（diploid；2n），^[2]体细胞为性细胞的两倍。^[1]有些生物的染色体数目会呈倍性增加，称为多倍体（polyploid，4n，6n，8n......）。^[2][1]例如，人的染色体数为2n=46，就是指代表正常人体的两个染色体组共有46条染色体，小鼠为2n=40，果蝇为2n=8，水稻为2n=24，而普通小麦为六倍体，染色体数目为6n=42。^[2][42]多倍体按其染色体组来源又分为同源多倍体（autopolyploid）和异源多倍体（allopolyploid）。同源多倍体是指由同一物种的染色体组加倍所形成的多倍体，又可细分为同源三倍体、同源四倍体、同源五倍体等；异源多倍体是指由不同多倍体物种杂交形成的多倍体或远缘杂交子代染色体加倍形成的多倍体，其中同时具有同源和异源多个染色体组的细胞或个体又称为同源异源多倍体（autoallopolyploid）。^[43]

染色体数目很多或者很少都有各自的优势和缺点，数目少意味着在细胞分裂（有丝分裂或减数分裂）过程中有更少的染色体需要复制；而染色体数目多则会导致减数分裂过程中发生更多的联会，意味着后代会有更多的变异可能。^[44]原核生物每个细胞只含有一个染色体。^[32][45]

核型（karyotype）是一个生物体的细胞内所有染色体的大小、形状和数量特征的总和。又称染色体组型。通常用有丝分裂中期的细胞进行核型分析和确定相应生物的核型标准。核型分析在临床上有助于发现染色体异常的患者。染色体的长度、着丝粒的位置以及常染色质、异染色质的分带是核型的几个特征。不同种属生物体具有各自特定的核型，特定种属的生物体的所有体细胞具有相同的核型，其中每条染色体都含有姐妹染色单体，即已经复制、尚在着丝粒相连的两个DNA分子。^[53][54]

染色体的数目或结构发生改变，都会影响生物体的遗传性状，并能通过细胞分裂将异常的遗传信息传给子代。因此，研究染色体数目、结构的改变及其规律是研究生物体遗传、变异、发育和进化的基础。^[9]

染色体是遗传信息的载体，也是遗传的物质基础。^[1][2][30]当遗传物质染色体DNA出现损伤时，细胞将停止生长直到损伤得以修复。而当细胞周期调控网络发生紊乱时，细胞的生长分裂也会出现问题从而导致疾病的发生。^[55]性染色体携带专一基因，能决定个体性别的染色体。在多数动物和人体中.通常有X和Y两种，其中包含同质和异质两个区域，前者可互相配对交换，后者则不能。性染色体以外的染色体称为常染色体。^[56]

实现合理调控染色体的端粒的长度和端粒酶活性将有助于攻克医学中干细胞维持、癌症、特定遗传病和衰老的四个领域的许多问题，并有望研究开发出新的抗癌药物。端粒和端粒酶的发现有益于阐明衰老、衰老相关疾病包括肿瘤的分子机理，发现新的疾病防治策略。^[39]

染色体中的组蛋白及非组蛋白^[注4]不仅是维持染色体动态结构的构成组分，同时也在基因表达的调控中发挥作用。例如，构成核小体的四种核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）的N端尾部的某些氨基酸残基可以在一系列酶类的作用下被修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。而这些修饰在很大程度上决定了所在部位基因转录的“开”“关”与“强”“弱”。同时，在特定的非组蛋白的参与下发生的核小体构型的转换，即染色质重塑（chromatinremodeling）在基因转录的活化中起着关键的作用。另外，DNA本身的甲基化修饰也在基因的沉默中发挥重要作用。所有这些修饰形成了一系列独立于DNA序列之外的、可遗传的基因表达调控机制，并进而影响和决定细胞的功能和个体的性状。由此形成了表观遗传学（epigenetics）。^[2]

染色体研究扩展为结合分子生物学方法进行分析的分子细胞遗传学。常用的方法是荧光原位杂交（FISH）、染色体涂染、多发荧光原位杂交（M-FISH）、比较基因组杂交（CGH）、比较表达序列杂交（CESH）、光谱核型分析（SKY）、引物介导的原位标记（PRINS）等。2000年，李璞、傅松滨等与美国NIH和香港大学关新元合作，用CGH法检出胃癌细胞有19号染色体短臂缺失（19p-），又用显微切割法将含19p13.1的BAC作FISH，证实胃癌患者细胞中确实有19p13.1的缺失。这表明该染色体区中可能存在胃癌的抑癌基因。2005年，陈雯等用SKY法检测未受精卵中的染色体，发现36%的卵细胞为非整倍体，其中22%为增多或缺失一条染色体，14%为增多或缺失一条染色单体。^[57]

人类染色体是遗传物质——基因的载体，是细胞中遗传物质存在的形式。人类染色体在正常情况下数目是相对恒定的。根据人类染色体国际命名体制《人类细胞遗传学命名法国际体制》，正常男性核型是46，XY，正常女性核型是46，XX，正常男性和正常女性的染色体中22对（44条）为常染色体，1对（2条）为性染色体，男性的性染色体为XY，女性的性染色体为XX，人类的性别由性染色体XY（XX）决定。^[42]对于女性来说，细胞中的每一对染色体都是一个来自母方；一个来自父方，有同样的大小、形状、基因座，在细胞分裂过程中可以重组互换，因此女性细胞内的23对染色体均为同源染色体。男性细胞中的22对常染色体也是同源染色体。但是，男性的性染色体则是由一个X染色体和一个Y染色体组成，这两者的形态、大小、结构有差别。^[58]相比X染色体和另外22种常染色体，Y染色体体型很小，携带27个基因也，而X染色体上有大约1000个基因。Y染色体携带决定男性特征和用于生产精子的基因，它充满了反向、重复的DNA片段。^[59]

染色体的核型分析是细胞遗传学、物种亲缘关系、进化和遗传疾病等研究中的一个手段，^[2]是细胞遗传学、染色体工程、基因定位和细胞分类学等学科的基本研究方法，常根据以下形态指标来描述染色体的具体特征：染色体的数目、染色体长度、染色体臂比（长臂/短臂）、着丝点位置、副缢痕是否存在与位置、随体的有无。^[60]主要依赖染色体显带技术，包括标准染色体显带（Q显带、G显带、R显带、C显带）和高分辨显带技术。荧光原位杂交（FISH）和比较基因组杂交（CGH）技术是对染色体显带技术的补充，有利于发现因染色体微小缺失或重复导致的结构异常或综合征。一般按照国际人类细胞遗传学命名委员会（ISCN）的命名原则。^[61]

人类染色体经过变性或/和酶消化等不同处理后，用染料染色可呈现一系列深浅交替的带型，可以区分不同的染色体；染色体特定的带型发生变化，则表明该染色体的结构发生了改变。一般染色体显带技术有G显带、Q显带和R显带等。G显带染色体核型分析技术具有细胞培养耗时长、分辨率低和耗费人力的局限性，但其仍然是细胞遗传学诊断的标准。^[11]

荧光原位杂交技术是将细胞遗传学和分子遗传学技术结合起来的一种诊断手段。用荧光染料标记的已知脱氧核糖核酸（DNA）序列作为探针与染色体DNA进行分子杂交，即可发现探针的同源序列在染色体上的位置。该技术用于染色体的定位，具有快速、特异性高的特点，但还不能做到对染色体组的全局分析。^[11][62]

染色体微阵列分析技术又称分子核型分析。能够在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异（copy number variation；CNV）。比传统的染色体核型分析有更高的分辨率，能够检测出常规染色体检查所不能检出的染色体微缺失和微重复综合征。根据芯片设计与检测原理的不同，CMA技术可分为两大类：基于微阵列的比较基因组杂交（array-CGH）技术和单核苷gān酸多态性微阵列（SNP-array）技术。^[11]

高通量测序技术又称下一代测序技术（next-generation sequencing technology）。可以一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。基于NGS技术的染色体异常检测，全面覆盖23对染色体非整倍性异常以及0.1兆碱基对（Mb）以上的染色体缺失或重复突变，同时可以检测低至5%的嵌合体。NGS相对于核型分析、染色体微阵列分析具有更高的分辨率、检测率，适用于流产组织、外周血、羊水、脐带血等多种样本。^[11][63]

染色体畸变一般是指在病理条件或环境因素的作用下，细胞中的染色体产生的在光学显微镜下可以观察到的染色体的形态结构和数目的改变，其实质是染色体上的成群基因的增减或位置的移动，从而影响正常的生命活动，造成多个器官的病变，在临床上表现出各种综合征。染色体畸变分为染色体数目畸变和染色体结构畸变两大类。^[9][64]染色体上载有基因，染色体结构和数量上的变异必然产生遗传效应。例如结构变异中的缺失的假显性，重复的剂量效应，倒位的部分不育，易位的半不育等。数量变异中单倍体、三倍体的高度不育，同源四倍体的部分不育，非整倍体的某些异常表现等。^[1][65][66]染色体或染色体组的异常数量可能是致命的，也可能引起遗传性疾病。^[67]染色体异常遗传病有时要经过很长时间才能表现出症状。^[68]

猫叫综合征是人类常见的染色体缺失综合征之一，患儿时常发出猫叫样啼哭，因此而得名，此症状原因为患儿的喉部肌肉发育不良。在人群中，该病的发病率约为1/50000，女性发病率略高于男性。典型猫叫综合征患者的症状包括一系列特殊面容，如满月脸、小下颌、高额弓等，严重者可能伴有先天性心脏病和颅内病变等多种复杂的症状。^[69][70]

19世纪60年代，学者首次对唐氏综合征（Down syndrome，DS）患儿的特殊面部特征进行完整描述，将该病命名为唐氏综合征。^[71][72][73]该病患者具有十分特殊的染色体核型，即第21号染色体比正常人多一条，故该病又称“21三体综合征”。人类的第21号染色体中的几个基因可抑制线粒体的生物发生。DS是常见的人类遗传性疾病之一。DS许多表型与退行性疾病有关，包括先天性心脏缺陷、白血病、阿尔茨海默病、巨结肠等。^[74][75][76]

染色体的研究已进入了人类学、动物、植物、微生物、农业、医学以及国防等各个领域。^[3]

以破译生命密码为目的的人类基因组计划（human genome project；HGP）^[注5]及基因组学（genomics）的实施，赋予染色体以新的含义。HGP的任务是绘制人类基因组的遗传图谱、物理图谱、基因图谱和序列图谱。在此基础上兴起的功能基因组学（functional genomics）则是利用基因组学所提供的信息，在基因组和生物体的水平上全面分析研究基因的功能。与基因组学静态的碱基序列分析不同，功能基因组学专注于基因的转录、翻译的动态调控及其过程中的蛋白质相互作用，试图最终阐明基因组在DNA、基因、转录本、蛋白质等不同层次上的生物学功能。所有的这些研究都是以染色体为基础的。^[2]

用于追溯人类历史的Y染色体多态主要包括单核苷酸多态（SNP）和短串联重复序列（STR）两种。Y染色体上的单核苷酸多态性标记组成的单倍型可以认为是一种“单位点多等位基因”遗传标记，大部分突变是按照一定的时间顺序“一次性发生”，因此具有很强的群体特异性，能清晰记录群体历史，是研究群体父系祖先迁徙史的工具，且各单倍型在不同人群中的分布存在明显差异。^[78][79][80]短重复序列（STR）是基因组中广泛存在的一种重复结构，核心序列重复次数的不同构成了长度多态。Y-STR因具有较快的突变速度，能分析人群系统内部较短的演变历史和较近人群之间的遗传关系，已成为人类遗传学研究的有效遗传标记。^[79][80][81]

山西农业大学农学院小麦染色体工程与分子育种团队从创制小麦与近缘属的新物种入手，研究外源染色质的渗入方式和小片段异源易位系的形成机制，克服亲缘障碍，将中间偃麦草和彭梯卡偃麦草的抗性基因导入小麦，创制出20个八倍体小麦新物种和1200余份具有抗旱、抗病、耐盐碱等优良特性的染色体异源渗入系。同时以隐形易位系为材料，对外源抗病基因进行分子定位，发掘出源于偃麦草的6个抗病新基因Pm40、Pm43、Pm51、PmCH1357、Yr50和Yr69，为进一步克隆具有自主知识产权的小麦外源基因提供了理论基础和实验材料。^[82]2019年，中国热带农业科学院结合PacBio三代测序、10XGe‐nomics、基于直接标记和染色（DLS）的BioNano单分子光学图谱和Hi-C染色体交互捕获4种测序技术，实现了胡椒染色体级别的组装。^[83]

由于染色体复制、分配时产生错误等原因，DNA从染色体中脱落下来，形成环状DNA，散落在细胞中，称为染色体外环状DNA（eccDNA）。eccDNA参与先天免疫反应、肿瘤生长等诸多生理和病理过程，成为了疾病诊断、癌症治疗等领域的研究重点。^[84]此外，航天放射医学研究已经有几十年的历史。自1961年Y.A.加加林（Yuri Alekseyevich Gagarin）太空飞行以来，人们对空间辐射环境的测量、个人辐照剂量的监测、器官剂量研究、飞行前后外周血染色体变化等进行了长期的研究和分析。^[85]