人类基因组计划

人类基因组计划（Human Genome Project，HGP），是20世纪最重要的生物医学研究事业。人类基因组计划由美国科学家于1985年率先提出，1990年10月1日，经美国国会批准，美国HGP正式启动，总体计划在15年内投入至少30亿美元进行人类全基因组的分析。通过来自美国、英国、德国、法国、日本以及中国20个研究所（研究中心）2000多名科学工作者的共同努力，于2003年完成了最终测序图谱（占人类基因组的92%）；2022年，Telomere-to-Telomere（T2T）联盟宣布填补了剩余的空白，并公布了第一个真正完整的人类基因组序列。^[1][2]

人类基因组计划获得了人类基因组的遗传图谱、物理图谱、序列图谱以及基因（转录）图谱。人类基因组计划将生命科学和生物技术带入了“基因组时代”，该计划的成果广泛用于基因检测与诊断、基因治疗和新药研发等多个领域。^[3]

该计划是世界生物医学研究中“大科学”的成功范例，促进了多国多学科合作的发展，提高了生物医学研究数据共享的意识和开放性。为了解决伦理和社会问题而建立的伦理、法律和社会影响研究计划（Ethical,Legal,and Social Implications (ELSI) Research Program）已成为全球生物伦理学研究的典范。^[1]此外，人类基因组计划在法医领域、人类学领域也有深远影响。

1985年，加州大学圣克鲁斯分校校长Robert Sinshimer在一次会议上正式提出应当着手开始人类基因组测序。翌年，著名分子生物学家、诺贝尔奖获得者Renato Dullecco撰文描述了人类基因组测序在癌症治疗上的美好前景。同年，美国能源部于新墨西哥州圣达菲召开会议，会议上能源部健康与环境研究室主任Charles De Lisi正式提出承担此项研究工作。关于开展此项重大的研究项目的可行性，在学术界引起了广泛而强烈的反响，很快形成赞成和反对两种意见。1987年春天，美国能源部健康和环境研究顾问委员会撰写了一份报告，即“人类基因组开创性计划”(Human Genome Initative) 。 ^[4]

1986年，在美国冷泉港召开了“ 人类分子生物学学术讨论会”，当时参加会议的包括华生(James D. Watson) 、吉尔伯特( Walter Gilbert) 和伯格(Paul Berg) 等一批国际知名的科学家都支持该计划，认为是开展工作的时候了。^[4]

人类基因组计划由美国科学家领衔，于1990年正式启动。人类基因组计划最初预计的费用是30亿美元，基于其设想的15年时间。英、日、法、德等国相继加入。虽然精确的成本核算难以进行，特别是在国际资助者中，但大多数人同意这一粗略数额接近准确数字。^[1]

人类基因组计划工作组，被叫做“国际人类基因组测序协作组（ International Human Genome Sequencing Consortium，IHGSC）”，简称“国际协作组”，由来自于6个国家20个研究所（研究中心）的2000多位科学工作者们组成。按基因组序列的贡献率大小，将各研究所排列于下表。其中前5个中心产出了全部序列的85%。^[3]

序号机构名称国家，地区1怀特海德生物医学研究所Whitehead Institute for Biomedical Research美国，马萨诸塞州US, Massachusetts2桑格测序中心The Sanger Center英国，剑桥UK，Cambridge3华盛顿大学基因组测序中心University of Washington Genome Sequencing Center美国，密苏里州US, Missouri4美国能源部联合基因组研究所US Department of Energy Joint Genome Institute美国，加州US, California5贝勒大学医学人类基因组测序中心Baylor University Medical Human Genome Sequencing Center美国，得克萨斯州US, Texas6瑞肯基因组科学中心RIKEN Genomic Science Center日本，横滨Japan，Yokohama7Genoscope and CNRS UMR-8030法国，艾里夫France,Evry8GTC测序中心GTC Sequencing Center美国，马萨诸塞州US, Massachusetts9分子生物技术学院基因组分析部Department of Genome Analysis,Institute of Molecular Biotechnology德国，耶拿Germany，Jena10北京人类基因组中心Beijing Genomics Institute/Human Genome Center中国，北京China，Beijing11马尔泰麦戈贝斯测序中心Multimegabase Sequencing Center美国，华盛顿州12斯坦福基因组技术中心美国，加州13斯坦福人类基因组中心美国，加州14华盛顿大学基因组中心美国，华盛顿州15Keio大学医学院分子生物学部日本，东京16德克萨斯西南医学中心美国，得克萨斯州17俄克拉荷马基因组技术优化中心美国，俄克拉荷马州18分子遗传学马克斯·普朗克研究院德国，柏林19利塔安内伯格黑森基因组中心冷泉港实验室美国，纽约20GBF生物技术研究中心德国，不伦瑞克

人类基因组计划使用的研究材料大部分来自于纽约州布法罗市（Buffalo, New York）的献血者，其中93%的数据和其中11个献血者有关，有1个献血者和70%的数据有关。^[1]

赛莱拉基因公司使用的测序样本来自5个人（2男3女），分别为西班牙裔、亚洲裔、非洲裔、美洲裔、高加索裔。^[3]

①“Tackle all the chromosome”：建立人基因组DNA的酵母人工染色体YAC克隆群；利用DNA标志或DNA指纹图谱建立有序排列的连续克隆系；将这些克隆系分别定位于染色体的不同区域，构成全基因组物理图谱；对这些克隆进行亚克隆，作为DNA测序模板；进行序列分析，寻找开放阅读框。②“Chromosome by chromosome”：利用流式细胞仪将人体24条染色体分离后分开克隆，建立特异克隆群后，再将克隆排序、定位以及进一步分析。③cDNA计划（转录图谱）：用已经定位于染色体特定区域的YACDNA与所有相关的各种组织来源的cDNA文库杂交，寻找其同源cDNA克隆，进行进一步分析。^[3]

遗传图谱：遗传图谱又称连锁图。遗传图谱通过计算遗传标志之间的重组频率来确定它们之间的相对距离。^[3]

物理图谱：物理图谱用于确定各遗传标志之间的物理距离，为基因的分离、识别和基因组DNA顺序测定奠定基础。^[3]

序列图谱：序列图谱旨在测定人类基因组所包含的所有碱基对的全部序列，是人类基因组全部DNA测序的核心部分。^[3]

基因（转录）图谱：基因（转录）图谱旨在通过识别人类基因组中的基因，对发生蛋白质表达转录的功能单位——基因的位置、结构和功能进行研究。^[3]

1987年中国国在“863”计划中开始设立人类基因组研究课题。1993年国家自然科学基金委批准了“中华民族基因中若干位点基因结构研究”的重大项目，标志着中国HGP的正式开始。^[5]

中国人类基因组的研究工作始于1994年，得到了国家自然科学基金委员会、国家高技术发展计划（863计划）、国家自然科学基金以及中国科学院和北京、上海等市政府的支持。1998年，疾病基因组等研究被列入国家重点基础研究规划（973计划）的第一批项目。中国南方基因中心在上海成立，北方人类基因组中心和中国科学院人类基因组中心相继在北京成立。^[6]

1999年9月1日，杨焕明在第五次伦敦国际人类基因组战略讨论会上介绍情况，会议正式接受中国加入国际合作，划定了测序区域，正式承担1%的测序任务。同年9月9日，杨焕明、汪建等在北京创办了华大基因研究中心，成为中国第一家基因科技公司。中国在短短半年多的时间内，于2000年4月提前完成了人第3号染色体短臂上3000万个碱基对的工作草图。2000年6月26日，参加人类基因组工程项目的美国、英国、法国、德国、日本和中国的6国科学家共同宣布，人类基因组草图的绘制工作已经完成。中国通过参与这一计划改变了国际人类基因组研究的格局，能够分享该计划历时10年积累的全部成果、数据和技术，并建立了自己的大规模测序的全套技术和科技队伍，为生物资源基因组研究及参与国际生物产业竞争奠定了基础。^[6]

中国已建立起一整套较完整的基因组研究体系，在基因多样性领域，建立了多民族人群的DNA样品库，并对中国南、北30个民族或人群的遗传关系进行了研究，并与世界其他人群进行了比较。在疾病基因的研究方面，取得了可喜的进展，克隆了遗传性高频耳聋的致病基因，定位了若干单基因疾病的染色体位点。在白血病和某些实体肿瘤相关基因的结构和功能研究方面也取得了重大突破，已获得了10多万条EST（表达序列标签）并克隆了1000多条新基因的全长CDNA。^[6]

2022年，Telomere-to-Telomere（T2T）联盟宣布填补了剩余的空白，并公布了第一个真正完整的人类基因组序列。^[1]

基因检测与诊断：基因芯片技术是随着人类基因组计划而发展起来的生物技术，特点是高通量、高集成、微型化、平行化、多样化和自动化。基因芯片技术现在已经在基因表达分析、基因突变及多态性分析、疾病基因诊断等领域显示出重大的理论意义和实际应用价值。^[7]

基因治疗：全基因组和外显子组测序在识别遗传疾病原因和建议辅助治疗方面的应用。^[8]将外源遗传物质转移至病人的特殊细胞中，给患者提供健康的可发挥正常功能的基因，已补偿失去的或者缺陷的基因。^[3]

新药研发：针对编码重要功能蛋白的基因，进行研究，设计相关的防治药物。^[3]

人类基因组计划是基因组学史上的奇观。^[9]生物医学研究中“大科学”的成功范例。在人类基因组计划之前，生物医学研究界对如此规模的项目抱有深深的怀疑。这种大规模的科学事业变得更加普遍和被广泛接受，部分原因是人类基因组计划的成功。“百慕大原则”规定了快速发布序列数据的规则。这一里程碑式的协议被认为提高了生物医学研究数据共享的意识和开放性，使其成为人类基因组计划最重要的遗产之一。^[1]

法医领域：通过CODIS（组合DNA索引系统）系统分析的人类基因组序列信息彻底改变了法医领域，能够从极小的生物物质样本（如信封飞连上的唾液、几根头发或一点干燥的血液或）中积极识别个人。事实上，在高累犯率（以前被定罪的罪犯尽管受到惩罚或监禁，仍倾向于回到以前的犯罪行为）的刺激下，一些政府甚至制定了储存所有被定罪罪犯的DNA样本的政策，以便于识别未来犯罪的肇事者。尽管在政治上存在争议，但这一政策被证明是非常有效的。出于同样的原因，无辜的男女根据DNA证据被无罪释放，有时是在他们没有犯下的罪行被错误定罪几十年后。

人类学领域：通过跟踪母系遗传的线粒体DNA和父系遗传的Y染色体上存在的DNA序列变异，分子人类学家证实非洲是现代人类物种智人的摇篮，并确定了过去6万年中从非洲出现的人类移民浪潮，这些移民浪潮在世界其他大陆上居住。

人类基因组项目的领导人认识到需要积极主动地解决与获取和使用基因组信息有关的广泛伦理和社会问题。他们特别意识到将新基因组知识纳入研究和医学的潜在风险和好处。同样，他们意识到基因组信息在保险和就业等方面可能被滥用。为了帮助理解和解决这些问题，NHGRI于1990年建立了伦理、法律和社会影响研究计划。NHGRI ELSI研究计划已成为全球生物伦理学研究的典范。^[1]