线粒体

线粒体（英文名：mitochondrion）是真核细胞中由双层高度特化的单位膜围成的细胞器。^[1]其在细胞内利用氧，为细胞生命活动提供能量，是细胞重要的“生化工厂”，是细胞有氧呼吸的基地和供能的场所，供应细胞生命活动约95%的能量。^[6]。线粒体有自己的遗传系统，也是人体中除细胞核之外另一含有脱氧核糖核酸（DNA）的细胞器^[7][2]。

线粒体形状常随细胞种类和生理状态而不同，可呈线状、粒状、哑铃状等多种形态，直径一般在0.2~1.0μm之间，长为1~4μm之间，最长可达10μm。^[3]不同类型或不同生理状态的细胞，线粒体的排列分布不相同，一般与各种组织对能量的需求有关。^[1]其在很多细胞中呈弥散均匀分布状态，但一般较多聚集在生理功能旺盛、需要能量供应的区域。^[3][2]

线粒体的数量在不同类型的细胞中相差很大（但在同一类型的细胞中数目相对稳定），^[3]最少的细胞只含1个线粒体，最多的达50万个。^[1]线粒体除了为细胞提供能量外，还在细胞信号转导、细胞凋亡的调控、体内钙平衡、细胞内氧化还原电位和电解质稳态平衡等的调节方面具有重要作用。^[3][6][8]

线粒体是普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的真核细胞中，由双层高度特化的单位膜围成的细胞器。光镜下的线粒体呈线状、粒状或杆状等，^[1]线粒体在细胞内利用氧，为细胞生命活动提供能量，并有自己的遗传系统，也是人细胞核之外唯一含有DNA的细胞器^[7][2]。

德国生物学家寇里克（Rudolph Kolliker）首先分离研究了线粒体，并第一个描述了线粒体，1880年左右，德国病理学家及组织学家理查德·阿尔特曼（Richard Altman）在研究细胞的亚显微结构时，在需能组织附近发现了大量的颗粒聚集。1886年阿尔特曼发明了一种鉴别这些颗粒的染色法，并将观察到的这些颗粒命名为“原生粒”（bioblast）。1890年，生物学家帕特斯（Petzius）将观察到的同样的小颗粒命名为肌粒（sarcosome）。同年，生物学家理查德·阿尔特曼又将这些颗粒命名为细胞质活粒（bioblast）。直到1897年，德国生物学家卡尔·本达（Carle Benda）首次正式将这种颗粒命名为线粒体（mitochondrion）。他在研究中发现，这些原生粒数量众多，且形态多变，有时候呈线状、有时呈颗粒状，所以他用希腊语中“线”和“颗粒”对应的两个词“mitos”和“chondros”组成“mitochondrion”为这种结构命名。^[9]

继上述科学家对线粒体的观察命名后，1899年，美国化学家莱昂诺尔·米歇利斯（Leonor Michaelis）开发出具有还原性的詹姆斯绿染液，并且利用这种染液为肝细胞中的线粒体染色。他通过颜色的变化，推断线粒体参与了细胞中的某些氧化反应。1900年米歇利斯公布了这一方法。美国细胞学家埃德蒙·文森特·考德里（Edmund Vincent Cowdery）对米歇利斯的方法进行了改良，使得线粒体的结构能够更清楚地展示在显微镜下。随后，德国生物化学家奥托·海因里希·沃伯格（Otto Heinrich Warburg）在对线粒体进行标志性染色后，成功完成了线粒体的粗提取，继而从中分离得到一些催化有氧呼吸反应的酶，并提出了这些酶能被氢氰qíng酸等氰化物抑制的猜想。沿着这一思路，科学家逐步证明线粒体是细胞中发生克雷布斯循环、电子传递、氧化磷酸化作用的场所，从而确定了线粒体是真核生物细胞进行能量转换的主要部位。^[9]

关于线粒体的起源，生物学界一直没有形成统一的观点，截止2016年，依然存有争论。目前主要存在两种截然不同的假说，其一是内共生起源学说（endosymbiosis theory）；其二是非共生起源学说（noendosymbiosis theory）。这两种假说相互对立，又各自有着支持论据。^[9]

内共生起源学说认为，线粒体起源于α变形菌。^[10]这一学说最早的雏形来自于几位俄罗斯科学家，随后在20世纪20年代，美国学者伊万·沃林（Ivan Wallin）提出线粒体由原先的内共生体形成。最终完整提出内共生学说的是美国生物学家马古利斯（LynnMargulis），她认为是原核生物在某些特殊的情况下吞入了一些好氧的细菌，这些细菌在长期与原核生物共存的情况下发展演化，与寄主之间形成一种互利共生的状态。^[9]在共生的过程中，细菌的部分DNA退化消失，部分宿主基因植入其中，同时大小形状也在适应过程中发生了变化，外壁消失，内膜萎缩，最后形成现在的线粒体。^[11]

经过研究发现，线粒体的氨基酰xiāntRNA合成酶不仅可以对彼此的tRNA（转运RNA）起作用，而且能很好地作用于细菌和蓝藻的tRNA，反之亦然。然而它们却不能对真核细胞胞质中的tRNA有效地起作用。这能说明他们是由类似细菌、蓝藻的生物进化而来。且线粒体与叶绿体都是双层膜细胞器：在真核细胞中的共生物是生活在细胞质内一个小液泡中，宿主细胞和共生物以液泡膜、液泡液和共生物的细胞膜彼此分隔开来。如果这种共生物进化成了一种细胞器，这种细胞器就应该具有双层的被膜。线粒体和叶绿体的情况正是如此。^[11]而且线粒体的呼吸链是位于内膜，而细菌的呼吸链是位于质膜上，两者的位置极为相似。内膜和外膜的化学成分几乎完全不同，所附着的酶也截然不同。这些都暗示了内膜与外膜的来源不同（内膜来源于细菌，外膜则是细胞自身合成的）。^[12]

由于漫长的共生生活结果，好氧原核生物原来所具有的许多酶（在自由生活时期为了适应多变环境所必需的各种适应性酶系等），都随着共生而成为不必要被淘汰。这样就使得线粒体内与此有关的基因也被淘汰，因而整个基因组的数量当然大大减少，甚至还可能有一部分与细胞代谢有关的基因在进化中转移到了细胞核。^[12]

1997年有科学家对最小来源（祖先）线粒体的基因组进行了测序，它的线粒体DNA不仅包含比其他的线粒体基因组更多的基因，还显示出在任何其他线粒体DNA中都看不到的明显细菌特征。同时在对第一个立克次体基因组（Rickettsia prowazekii）的测序中表明，它是一种明显减少了一部分基因的细菌基因组，线粒体和立克次体成员的基因组是独立进化，这意味着线粒体不是直接来自立克次体分类群，相反，这两个群体有一个共同祖先。这说明线粒体祖先可能是由细菌进化而来，这些都是线粒体起源于胞外细菌的直接证据。^[10]

非共生起源学说认为，细胞本身就来源于一种好氧的细菌，伴随着生物的不断进化，某些具有呼吸作用的细胞膜逐步内陷，并包裹住部分遗传物质，如DNA或RNA等，逐渐形成了既具有独立遗传物质、又有着呼吸功能和膜结构的线粒体。非共生起源学说的产生是内共生起源学说的反对者集思广益的产物，是在不断反驳马古利斯观点的基础上综合起来的。非共生起源学说的内容主要包括三点：一、现今存在的一部分原始的好氧细菌中具有拟线粒体结构，这种结构是由细胞质膜的内陷和折叠形成的，具有呼吸功能；二、原核细胞中具有呼吸功能和光合作用功能的结构可以分别看成是线粒体和叶绿体的雏形，现今细胞的这两种细胞器都是在原核细胞中逐步进化而来的，而不是由细菌共生转化而成的；三、在验证共生学说的实验中，通过对真核细胞连续切片发现核膜与各种细胞器膜的连续关系，由此有力地证明了这些细胞器与细胞核具有更为亲密的关系，很可能是起源自自身内膜系统的内陷，而非外来共生的细菌。^[9]

不同类型或不同生理状态的细胞，线粒体的排列分布不相同，一般与各种组织对能量的需求有关。^[1]线粒体的数量在不同类型的细胞中相差很大（但在同一类型的细胞中数目相对稳定）^[3]，最少的细胞只含1个线粒体，最多的达50万个。^[2]线粒体在很多细胞中呈弥散均匀分布状态，但一般较多聚集在生理功能旺盛、需要能量供应的区域，如肌细胞中，线粒体集中分布在肌原纤维之间；精子细胞中，线粒体围绕鞭毛中轴紧修排列，以利于精子运动尾部摆动时的能量供应，但代谢率低的精子细胞中仅约有25个线粒体；^[1][3]有肝细胞、肾小管上皮细胞等，线粒体的数目较多，如哺乳动物肾细胞约有300个线粒体，肝细胞约有2000个线粒体。^[2][3]有时，同一细胞在不同生理状况下，可发现线粒体变形移位现象，如肾小管细胞当其主动交换功能旺盛时，线粒体常大量集中于膜内缘，这与主动运输时需要能量有关；有丝分裂时，线粒体均匀集中在纺锤丝周围，分裂终了，它们大致平均分配到两个子细胞中。线粒体在细胞质中的分布与迁移往往与微管有关故线粒体常排列成长链形与微管的分布相对应。^[1]

一般情况下，光镜水平的线粒体为粒状、短杆状或线状，直径0.1~0.5μm，长1~2μm。但线粒体是一种敏感而多变的细胞器，其形态大小常随细胞种类和生理状态而不同，可呈环形、哑铃形、线状、分叉状或其他形状。例如，骨骼肌细胞中，有时可出现长8~10μm的巨大线粒体。^[2]线粒体直径一般在0.2~1.0μm之间，长为1~4μm之间，在长度上变化很大，长的可达10μm，如在胰脏外分泌细胞中可长达10~20μm；人的成纤维细胞的线粒体则更长，可达40μm。不同组织在不同条件下有时会出现体积异常膨大的线粒体，称为巨型线粒体^[3]

在电子显微镜下，线粒体由两层高度特化的单位膜围成内膜和外膜，它们互不相连，作用也各不相同，它们将线粒体内部空间与细胞质空间隔离，并使线粒体内部被分隔成两部分独立的空间：内膜内的空间为内腔，或称基质腔;内膜与外膜之间的空间为外腔，或称膜间腔。^[2]

线粒体外膜即位于线粒体最外层的单位膜。外膜含有多套运输蛋白，这些蛋白构成脂类双层膜上水溶性物质可以穿过的通道，维持线粒体形状。^[13]外膜上面还分布着很多孔蛋白：膜运输蛋白形成直径桶状含水通道，横跨脂双层，可以使分子量在5000Da以下的小分子物质自由通过。^[2]线粒体中磷脂与蛋白质的质量比与真核细胞细胞膜中的相近。线粒体外膜中酶的含量相对较少。线粒体外膜参与多项生化反应，它也能同时对那些将在线粒体基中进行彻底氧化的物质进行初步分解。并且在细胞凋亡过程中，线粒体外膜也起到关键作用。^[13]

内膜较外膜略薄。电镜下可见内膜有大量凸向内腔的折叠，被称为嵴。嵴的产生大大增加了内膜的表面积和相应的反应效率。^[2]嵴的类型和排列方式在不同种类的细胞中有较大差别。嵴的类型主要有“片状嵴”、“管状嵴”和“泡状嵴”三种。在高等动物中，大多数细胞的线粒体具有片状嵴，而在原生动物和植物细胞线粒体中，主要是管状排列的线粒体嵴。嵴的形状与细胞的生化功能也密切相关，在新生儿的细胞中，其线粒体通常是片状嵴，当细胞活跃地合成类固醇时，线粒体嵴是管状嵴。^[13]线粒体上有许多有柄小球体，即线粒体基粒，基粒中含有ATP合酶，能利用呼吸链产生的能量合成ATP。内膜的通透性很低，这种通透性屏障使ATP、ADP和丙酮酸等许多代谢或酶反应所需要的分子和离子需要借助内膜上存在的多种膜运输蛋白才能被选择性地转运。内膜的蛋白质含量很高，占内膜总重量的76%。^[2]

内膜将线粒体的内部空间分成两部分，其中由内膜直接包围的空间称内腔，含有基质，又称基质腔；内膜与外膜之间的空间称为外腔或膜间隙。^[1]

内膜（包括）的内表面附着许多突出于内腔的颗粒称为基粒，是内膜上镶的另一种蛋白复合体每个线粒体有104~105个基粒。基粒分为头部、柄部、基片3部分，是由多种蛋白质亚基组成的复合体。圆球形的头部突入内腔中，基片嵌于内膜中，柄部将头部与基片相连。基粒头部具有爵活性，能催化ADP（腺苷二磷酸）磷酸化生成ATP（腺嘌呤核苷三磷酸），因此，基粒又称ATP合酶复合体或简称ATP合酶。^[1][2]

利用电镜技术可以观察到在线粒体的内、外膜上存在着一些内膜与外膜相互接触的地方。在这些地方，膜间隙变狭窄，称为转位接触点。有研究估计鼠肝直径1μm的线粒体有100个左右的转位接触点，用免疫电镜的方法可观察到转位接触点处有蛋白质前体的积聚，显示它是蛋白质等物质进出线粒体的通道。^[1]

内膜上有大量向内腔突起的折叠，形成嵴与嵴之间的内腔部分称间腔，而由于嵴向内腔突进造成的外腔向内伸入的部分称为嵴内空间，它的形成扩大了内膜的面积，提高了内膜的代谢效率。线粒体内腔充满了电子密度较低的可溶性蛋白质和脂肪等成分，为基质。线粒体中催化三羧酸循环、脂肪酸氧化、等生命必需活动有关的酶都在基质中。此外，基质具有一套完整的转录和翻译体系，包括线粒体DNA（mtDNA），核糖体，tRNA、rRNA（核糖体RNA）、DNA聚合酶，氨基酸活化酶等。线粒体是人体细胞除细胞核以外唯一含有DNA的细胞器，每个线粒体中可有一个或多个DNA拷贝，形成线粒体自身的基因组及其遗传体系。^[1][3]

膜间腔是线粒体内、外膜之间宽度为6~8nm的腔隙，延伸至的轴心部，其内含多种可溶性酶、底物和辅助因子。由于外膜具有大量亲水孔道与细胞质相通，因此膜间隙的pH与胞质相似。^[1][3]

线粒体的化学组分主要是蛋白质、脂类和水等。蛋白质占线粒体干重的65%~70%多数分布于内膜和基质。脂类占线粒体干重的25%~30%，大部分是磷脂，外膜以卵磷脂为主，内膜则主要是心磷脂。线粒体内、外膜所含脂类和蛋白质的比例不同，内膜上的脂类与蛋白质的比值低（1:3），外膜中的比值较高（接近1:1）。此外，线粒体还含有DNA和完整的遗传系统，线粒体是除细胞核外唯一含有DNA的细胞器。^[3]

线粒体含有许多酶及辅酶，如催化三羚酸循环、脂肪酸氧化等有关的酶类，是细胞中含酶最多的细胞器。还有一些氧化过程中极其关键的酶，如细胞色素氧化酶和琥珀酸脱氢酶，只存在于线粒体中。这些酶分布于线粒体的不同空间部位，在线粒体行使细胞氧化功能时起重要作用。有些酶可作为线粒体不同空间部位的标志酶，外膜是单胺氧化酶，膜间隙是腺苷酸激酶，内膜是细胞色素氧化酶，基质是苹果酸脱氢酶。^[3][14]

线粒体是细胞重要的“生化工厂”，是细胞有氧呼吸的基地和供能的场所，供应细胞生命活动约95%的能量。^[6]供能物质经细胞氧化所释放出的能量被转化和储存于ATP分子的高能磷酸键中，以供细胞的各种生命活动之需。^[3]线粒体代谢在细胞代谢网络中处于核心位置，三羧酸循环、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、核苷gān酸合成、氨基酸代谢等均发生于线粒体。^[15]线粒体有两层膜，内膜上有许多皱褶形成的嵴。细胞呼吸时，糖酵解在线粒体外的细胞质内进行，而三羧酸循环则在线粒体内部进行。电子传递链位于线粒体内膜的峭上。^[16]

以葡萄糖为例，细胞呼吸过程可分为四个步骤:

首先是糖酵解，葡萄糖在糖酵解过程分解生成丙酮酸，而丙酮tóng酸会被主动运输转运穿过线粒体膜。^[3][17]

随后，糖酵解中生成的每分子丙酮酸在进入线粒体基质后，会进行氧化脱氢反应，生成乙酸辅酶A。^[3][17]

在此之后，乙酸辅酶A进入三羧酸循环（TCA）。三羧酸循环中有柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶等线粒体酶参与，其中琥珀酸脱氢酶是唯一直接结合在线粒体内膜上的酶。^[18]在三羧酸循环中得到的大量氢和糖酵解系统中得到的少量氢，都作为辅酶I（NADH）储存了下来。即将从营养物质中提取出的氢储存为NADH，并通过NADH以ATP的形式获得能量。这一过程被称为“电子传递系统”或“呼吸链”。电子传递链中有四个重要复合物（复合物Ⅰ、复合物Ⅱ、复合物Ⅲ、复合物Ⅳ），它们嵌入线粒体内膜中，完成体内化学物质向ATP的能量转换。该过程都发生在线粒体内。^[3][17]

最后电子传递和氧化磷酸化偶联在一起并在线粒体内膜进行ATP的合成。氧化磷酸化过程是在呼吸链酶组分参与下完成的。三羧酸循环和氧化磷酸化的电子进入线粒体内膜呼吸链并沿呼吸链传递。在线粒体内膜上的酶复合物利用过程中释放的能量将H⁺浓度梯度泵入线粒体膜间隙，从而形成跨线粒体内膜两侧的H⁺梯度和电位梯度，电子在呼吸链的终端将氧离子还原成水，H⁺借助电化学梯度从内膜外进入基质的过程释放能量，在内膜的ATP合成酶作用下促使ADP和Pi结合生成ATP。^[3][17]

细胞凋亡是指细胞在一定的生理和病理条件下，由基因控制的细胞自主性死亡过程。线粒体功能与细胞凋亡关系密切、各种凋亡诱导信号可使线粒体膜通透性增大，引起线粒体内膜上的细胞色素c、线粒体内的凋亡蛋白激活因子和凋亡诱导因子等释放。细胞色素c通过活化与凋亡相关的酶类如caspase等，导致细胞凋亡。而某些位于线粒体膜上的凋亡抑制因子可阻止细胞色素向细胞质释放，阻断aspase活化途径而抑制细胞凋亡，促进细胞生存。^[3]

线粒体可以储存钙离子，维持细胞浆中游离钙离子的低浓度，线粒体中钙浓度发生微小的变化就足以成为需要调整细胞活动的信号，进而控制细胞中钙离子浓度的动态平衡。线粒体感受到钙离子，通过膜上协同转运体将钙摄入基质，然后以磷酸钙的形式储存在一些较大的致密颗粒中。线粒体迅速吸收钙离子，在线粒体内膜膜电位的驱动下，钙离子被输送进入线粒体基质。胞浆中钙离子的动态平衡对细胞内许多相关的生理活动有影响。钙离子能结合线粒体膜转运孔道上的金属结合位点。开放膜转运孔道，从而诱导渗透压的改变、ATP的耗竭和线粒体的皱缩，细胞色素c释放，活化与细胞凋亡相关的酶，诱发细胞凋亡。^[6]

线粒体对钠、钾、镁、氯和溴离子有特定的运送机制，以此调节细胞的生理活动。离子运送是和呼吸相依赖的，而钙离子、二价锰离子和锶sī离子可使呼吸增强。^[19]线粒体铁蛋白则与胞质铁蛋白共同作用，对细胞中的铁进行摄取、结合及储存。^[20]膜也能转移一氧化氮、小分子作用物如糖和氨基酸，还有特殊的辅助因子如NAD⁺、NADP⁺、NADPH、ADP、ATP和辅酶A。^[19]

线粒体自噬（mitochondrial autophagy）线粒体自噬是指在各种外界刺激作用下发生损伤的线粒体被特异性的包裹进自噬体中，与溶酶体融合并完成损伤线粒体的降解过程。线粒体自噬是一个特异性的选择过程，并受多种因子调控。^[21]通常线粒体自噬可以分为大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和胞质-液泡转运(cytosol-to-vacuole transport，简称cvt)途径3种方式。大自噬是指通过形成具有双层膜结构的自噬体(autophagosome)包裹线粒体，再与溶酶体融合生成自噬溶酶体使线粒体降解；小自噬是指通过溶酶体或液泡表面的变形直接吞噬线粒体使线粒体降解；cvt途径只存在于酵母中（在哺乳动物细胞内还未发现这一自噬方式）。不同的线粒体自噬途径参与了不同组织内线粒体的降解过程（其中酵母是最早应用于自噬研究的模式细胞），并且在许多重大疾病的发生、发展过程中具有重要的调控作用。^[20][22]

线粒体的主要功能除了合成ATP为细胞提供能量等主要功能外，还有许多其他生理功能。如细胞增殖与细胞代谢的调控，合成胆固醇及某些血红素等，线粒体的某些功能只有在特定的组织细胞中才能展现。例如，只有肝脏细胞中的线粒体才具有对氨气（蛋白质代谢过程中产生的废物）造成的毒害解毒的功能。^[6]

线粒体染色体由一个mtDNA（线粒体DNA，是线粒体中的遗传物质）分子组成。该DNA是独立的非核性DNA基因组。呈环形结构，附着在线粒体内膜上。与核DNA不同，mtDNA在整个胞周期中均能复制。mtDNA能编码氧化磷酸化过程中所需的13种多肽，是生命机体获得能量过程中不可或缺的DNA。mtDNA还能编码多种RNA。与核性DNA相比，mtDNA有以下特点:首先mtDNA的每个基因不含非编码碱基。mtDNA也不能合成mtDNA本身所必需的蛋白质，这些蛋白质只能来源于线粒体外核性DNA基因表达的产物。其次mtDNA的表达及其稳定性受线粒体外核性DNA的调控。而且部分mtDNA密码子的编码意义与同样的核性DNA密码子的编码意义不同。^[7][19]

mtDNA能转录出tRNA、mRNA和rRNA。线粒体tRNA和细胞内其它tRNA不同，表现为甲基化核的分布有区别。线粒体蛋白体（mitoribosome）看来近化于细菌的核蛋白体，它们是55~70S而不是哺乳类细胞胞质的80S核蛋白体。虽然线粒体DNA可编码50种蛋白质，但大多数线粒体蛋白质是在胞质内合成的。这些蛋白质包括线粒体内膜蛋白质、功能性蛋白质如细胞色素C以及用于复制、运送和电子传递的蛋白质。线粒体的蛋白质看来有双重来源。一种是通常的核-胞质系统，即核DNA和在线粒体以外的胞质中合成蛋白质的核蛋白体。另外一个系统位于线粒体之内，由线粒体内的少量DNA以及相关的转录和翻译装置所构成。线粒体只产生线粒体蛋白质总量的5~15%，然而这些蛋白质是一个完整的、有功能的线粒体进行组装所必不可少的。^[19]

线粒体拥有自己的DNA，在细胞中可独立增殖。线粒体DNA具有独特的遗传模式，与其他类型的DNA不同，线粒体DNA总是从母亲传给她的孩子（包括男性和女性）而不会混杂。母亲会精确地复制她的线粒体DNA，然后传递给卵细胞，而精子中的线粒体会全部消失，所以子代细胞线粒体中的DNA全部来自母亲。因此，对线粒体DNA进行分析，就可以探明母系的情况。^[4][5]

线粒体的分裂增殖(包括动、植物细胞)基本上可归为分裂和出芽两种方式。通过电子显微镜观察，线粒体的分裂过程可以有两种类型:一种类型是利用线粒体内部的“通贯嵴”，从周围向中心部分凹缢，使线粒体在横径上缢分为二。如鼠肝细胞和植物的根尖、生长点分叶等细胞的线粒体等。另一种类型是线粒体两端部分纵向拉长，中段逐渐收缩形成很细的“颈”，然后缢分为二。如厥类(羊齿植物)和酵母细胞的线粒体等。除了上述两种类型的分裂方式外，线粒体还可以利用出芽方式形成新的线粒体。只是分出的芽比原来的线粒体小，分离之后还要经过生长，先形成“原线粒体”的过渡形态，然后才能形成正常大小的线粒体。^[12]

真核生物线粒体DNA按D环方式复制，由DNA pol γ（DNA聚合酶γ）催化合成。复制时先合成引物。在线粒体环状双链的DNA分子上，有两个相距很近的复制起始点。这两条链的复制不是同步进行的，外环链先复制，内环链晚些再开始复制。复制开始时，在一个复制起始点打开双链，合成第一个引物后，以内环为模板，dNTP（脱氧核糖核苷三磷酸）为底物，指导合成外环，至第二个复制起始点时，再合成第二个反向引物，以外环为模板进行反向延伸复制内环，从而完成环状双链DNA的复制。^[23]

mtDNA突变是指mtDNA分子的碱基顺序和数目发生变化。mtDNA突变类型主要有点突变缺失插入和mtDNA拷贝数目突变。^[7]

点突变发生的位置不同，所产生的表型效应也不同。代表性疾病有肌阵挛性癫病伴破碎红纤维病（MERRF综合征）、线粒体脑肌病乳酸中毒及中风样发作（MELAS综合征）、系遗传的肌病及心肌病^[7]

线粒体DNA缺失突变较为常见。大片段的缺失可导致线粒体氧化磷酸化功能下降，ATP产生减少，从而影响组织器官的功能。引起线粒体DNA缺失的原因可能是线粒体DNA分子中同向重复序列的滑动复制或同源重组，典型疾病为卡恩斯–赛尔综合征（KSS）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）等。^[7]

线粒体DNA拷贝数目突变主要是指线粒体DNA大大减少，这类突变较少，仅见于一些致死性婴呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。从遗传方式上看，线粒体DNA数量减少呈常染色体显性或隐性遗传，提示这种情况属于基因缺陷所致线粒体功能障碍。^[7]

线粒体疾病主要是由遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷致ATP合成障碍、能量来源不足而发生的异质性疾病。线粒体损伤的原因很多，如遗传因素、物理因素（如缺氧、辐射等）、营养因素（如维生素B缺乏、酒精中毒等）、感染细菌、病毒等、免疫因素（如原发性胆汁性肝硬化时有抗线粒体抗体产生）及药物、化学物质和激素。线粒体遗传的新概念分类：根据病变部位不同可分为线粒体肌病、线粒体脑肌病和线粒体脑病。^[24]

病变主要在骨骼肌线粒体。青年起病较多、男女均受累。临床特征是骨骼肌极度不能耐受疲劳，轻度活动即感疲乏，常伴肌肉酸痛及压痛，肌萎缩少见。易误认为多发性肌炎、重症肌无力和进行性肌营养不良等。^[24]

线粒体脑肌病主要特点是线粒体的结构、生化或编码基因异常。^[25]线粒体病变同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统，可导致以下疾病^[24]：

①慢性进行性眼外肌瘫痪（chronicprogressive external ophthalmoplegia.CPEO）。多在儿童期起病，首发症状为上脸下垂，缓慢进展为全部眼外肌瘫痪，眼球运动障碍，双侧眼外肌对称受累，复视不常见：部分患者有咽肌和四肢肌无力。^[24]

②卡恩斯-塞尔综合征（Kearns-Sayre syndrome）。20岁前起病，进展较快，表现为CPEO和视网膜色素变性，常伴心脏传导阻滞、小脑性共济失调、脑脊液蛋白增多、神经性耳聋和智能减退等。^[24]

③线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalopathy. lactic acidosis. strokelike episode，MELAS）综合征。40岁前起病，儿童期发病较多。表现为突发的卒中样发作，如偏瘫、偏盲和皮质盲、反复癫痛发作、偏头痛和呕吐等，病情逐渐加重。^[24]

④肌阵挛性癫病伴落毛样红纤维（myoclonic epilepsy with ragged-redfibers，MERRF）综合征。多在儿童期发病，主要表现为肌阵挛性癫痛、小脑共济失调和四肢近端无力等可伴多发性对称性脂肪瘤。^[24]

⑤常染色体传递的线粒体DNA多重缺失。该病状临床表现多样，但大多都是伴随特异性改变的CPEO，此综合征的特点就是可在遗传模式、线粒体基因位点、分子结构等水平发生多重缺失。mtDNA多重缺失可以常染色体显性或隐性遗传。^[25]

线粒体脑病包括莱伯（Leber）遗传性视神经病、亚急性坏死性脑脊髓病、阿尔珀斯病（Alpersdisease）及门克斯病（Menkes disease）等。^[24]

线粒体病的发病机制与线粒体基因突变有关。其涉及的基因通常表达供线粒体运作所需的蛋白质。在线粒体中这些蛋白作为ATP产生的反应链，其作用是利用食物中的原料分子合成ATP。该反应链需要五种复合物的参与，而其中某种或几种复合体的缺乏是导致线粒体病的根本原因。^[24]

作为细胞衰老最重要的驱动因素之一，线粒体功能障碍也会影响其他衰老特征并与之相互作用。线粒体功能障碍对衰老的影响，多是通过释放一些相关因子作用于某些对生命机体至关重要的生命反应过程，以导致衰老。线粒体功能障碍可导致基因组不稳定、巨噬受损、营养感知失调、炎症和微生物群落紊乱，还会诱导干细胞衰竭，影响细胞间交流并破坏蛋白质平衡。^[26]

线粒体功能障碍和巨噬受损、营养感知失调是相互影响的。现已有明确的证据表明功能性线粒体自噬可以延长寿命。线粒体功能障碍与肥胖等代谢性疾病也有着广泛的联系。线粒体功能障碍引起的微生物群落的生态失调，可能对整体健康产生影响，并有助于各种疾病和病症的发展。蛋白质的许多生命过程与线粒体稳态功能直接相关，但线粒体稳态功能随着年龄的增长而逐渐下降。^[27]但线粒体功能障碍与衰老和年龄相关疾病的相关性仍不清楚。^[26]

线粒体损伤的一般结构表现有肿胀、收缩，结构异常和包涵物形成。在判断线粒体的损伤时存在一个问题，就是它们本身的不一致性。三维结构重组研究指出，正常大鼠肝细胞有两种线粒体形态类型，一种为杆状，另一种为V形。这两种类型和其它中间类型的存在使判断线粒体的损伤状态有时发生混乱。^[19]

线粒体膜的通透性是损伤的灵敏指标。完整的线粒体内膜限制硝基蓝四氮盐和phenazinmethosulfate抵达琥珀酸脱氛严处的速度，受损伤的线粒体会计这些试剂较快地抵达这种酶所在肿胀和破巨大线粒体地，而形成显微镜下能观察到的颗粒（formazan granule）。^[19]

在线粒体肿胀成为不可复性变化之前，线粒体发生收缩和皱缩，基质蛋白质浓缩。应把最后阶段的、不可复性的线体肿胀和早期的、可复性的、轻度损伤的肿胀区分开来。可由于线粒体的形态变化分子渗透压浓度有变化而被动引起，或由于电子传递系统有缺陷而主动发生。大幅度肿胀是由于ATP-依赖性呼吸机制障碍所致，称为“能源性肿胀”。^[19]

大幅度肿胀也可由多种因素引起。低氧饥饿和感染时也可见到线粒体高度肿胀。水进入细胞，线粒体膜被牵扯拉伸至胀大。唾液腺嗜酸性腺瘤细胞内线粒体增生、数目增加。肥大线粒体见于过度分泌的肾上腺蛋白质或营养缺乏、慢性酒精中毒、阻塞性黄疽jū、粒细胞性白血病、红白血病、Reye综合征以及肾上腺外嗜细胞瘤。^[19]

线粒体包涵物如在铁粒幼细胞性贫血（sideroblastic anemia）时所见到的铁在糖原累积病时所见到的糖原，还有脂类和蛋白质结品。以前未曾提及的三种病如无黄肝炎、I型脂蛋白血症和伴有港在性糖尿病的外源性肥胖症，在肝的线粒体内都能找结晶样包涵物。在骨细胞、骨母细胞和破骨细胞均可见到线粒体内有缴密钙盐颗粒。磷酸钙沉着是线粒体损伤的早期征象。^[19]

MAMs是内质网与线粒体相互作用的特定位点，在通过研究MAMs对线粒体功能的影响，发现它参与调节线粒体的许多功能，这些功能对于细胞存活起着不可或缺的作用，如果MAMs对线粒体功能的调控机制及参与疾病的机制能够不断被阐明，则有助于治疗和预防相关疾病。^[28]

CHCHD10是核基因编码的线粒体蛋白，主要位于线粒体膜间隙。通过研究该蛋白的结构和功能，以及相关突变体对其结构和功能的影响，发现它在维持线粒体结构的完整性和线粒体功能方面起关键作用，对它的进一步研究有助于相关精神疾病的突破。^[29]