奥美拉唑

奥美拉唑（英文：Omeprazole），是第一个上市的质子泵抑制剂^[8]，临床上常见的剂型包括奥美拉唑肠溶片和奥美拉唑肠溶胶囊^[1]，均属于医保甲类非处方药。^[2][6][7]奥美拉唑能抑制基础胃酸和多种刺激引起的胃酸分泌，临床上可用于十二指肠溃疡以及卓-艾综合征（Zollinger-Ellison syndrome）^[5]的治疗，也可用于治疗胃溃疡和反流性食管炎等。^[8]

奥美拉唑常见不良反应包括头痛、腹部疼痛、便秘、腹泻、胃肠胀气和恶心呕吐等，此外，在一些长期治疗的病例中，服用奥美拉唑肠溶片可能出现萎缩性胃炎以及胃粘膜细胞增生。^[6]服用奥美拉唑肠溶胶囊的患者，偶见血清氨基转移酶(ALT，AST)增高，还会出现皮疹、嗜睡、失眠等不良反应，但通常较轻，一般可以自动消失。

奥美拉唑分子式为 C17H19N3O3S，分子量为 345.42，其外观是白色或类白色的结晶性粉末，无臭，难溶于水。^[1]该药于 1979 年由瑞典 Astra 制药公司（又名阿斯利康）合成并获得通用名的专利保护，且以洛赛克为商品名进行发售。^[8][9][10]

奥美拉唑可以抑制基础胃酸和多种刺激引起的胃酸分泌^[8]，该药临床上可以用于治疗十二指肠溃疡以及卓-艾综合征^[5]，还可以用于治疗胃溃疡和反流性食管炎等疾病。^[8]该药与抗菌药合用，可治疗Hp（幽门螺杆菌） 相关的消化性溃疡。静脉注射可用于治疗消化性溃疡急性出血，如急性胃黏膜病变出血等疾病。除此之外，该药还可用于溃疡样症状的对症治疗以及治疗酸相关性消化不良。^[5]

胃、十二指肠溃疡： 20mg/次/日，清晨服用。治疗胃溃疡的疗程一般为 4~8 周，十二指肠溃疡则通常为 2～4 周。对于难治性消化性溃疡者的患者来说，通过可用 20mg/次，一日 2 次或 40mg/次/日 。^[5]反流性食管炎：晨起顿服或早晚各一次，用量为20～60mg/日，一日 1～2 次，疗程通常为 4～8 周 。^[5]卓-艾综合征：初始剂量为 60g/次/日 ，以后酌情调整，其疗程视临床情况而定。90%以上患者用一日 20~120mg 的剂量即可控制症状。如剂量大于 80mmg/日，则应分 2 次给药。^[5]酸相关性消化不良：上腹部疼痛或不适，伴有或不伴有烧心症状的患者症状的减轻，推荐剂量为20mg/次/日。部分患者10mg /日即可，因此起始剂量可为10mg 。如果20mg/日仍未能控制症状，建议进一步检查。^[5]肝功能损害者：对于严重肝功能损害的患者，奥美拉唑的一日用量不超过 20mg。^[5]非甾体类抗炎药起的消化性溃疡、消化不良或胃十二指肠糜烂症状：患者用药后一般 4 周可治愈，用量为20mg/次/日，若初始疗程疗效不肯定，应继续治疗 4 周。^[5]预防非甾体类抗炎药引起的消化性溃疡、胃十二指肠糜烂或消化不良症状：正常剂量为 20mg/次/日。^[5]

静脉注射奥美拉唑在临床上可以用于治疗消化性溃疡出血，用量为40 mg/次，每 12 小时1次，连续用药3天。首次剂量可加倍。^[5]

患者出血大时，可用奥美拉唑进行静脉滴注，首剂 80 m。之后该药的用量则调整为 8 mg/h 维持治疗，直至出血停止。^[5]

儿童可通过口服以及静脉注射来使用奥美拉唑，其用量为一次 0.5~2mg/kg，每日可使用1~2次。^[5]

奥美拉唑为前药，其在体外无活性^[8]，为质子泵抑制剂，具有弱碱性，易聚集在酸性的环境中，可以特异性地作用于胃壁细胞质子泵 （H+/K+-ATP 酶）所在的部位，从而转化为亚磺酰xiān胺的活性形式^[4]。活性转化物通过二硫键与质子泵的疏基不可逆性的结合，生成酶-抑制剂复合物^[8]，从而抑制该酶的活性。进一步阻断胃酸的分泌，从而大量减少胃酸，对基础胃酸分泌以及刺激引起的胃酸分泌均有较强的抑制作用。^[4][5]此外，该药对组胺、五肽胃泌素和刺激迷走神经引起的胃酸分泌具有明显的抑制作用，对 H2 受体拮抗药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。用药后随胃酸分泌量的明显下降，胃内 pH 迅速升高，对胃灼热和疼痛的缓解速度较快。对十二指肠溃疡的治愈率易较高，且复发率较低。^[4]

奥美拉唑口服后经小肠吸收，在体内的消除方式以代谢为主，不同的给药方式、次数和剂型，都可影响体内药物的血药浓度以及生物利用度。奥美拉唑的血浆清除半衰期为 0.5～1 小时，对于慢性肝病患者来说，其半衰期约为3 小时。单剂量时，奥美拉唑在体内的生物利用度约为 35%，多剂量时可增至 60%。口服该药 0.5～3.5 小时后血药浓度达峰值，达峰浓度为 0.22～1.16mg/L，曲线下面积为 0.39～2.78mg·h/L。^[8][5]

该药的血浆蛋白结合率为95％～96％，可分布到肝肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，不易透过血-脑屏障，但易透过胎盘。食物可延迟其吸收，但不影响吸收总量。^[5]奥美拉唑在体内经肝微粒体细胞色素 P450 氧化酶系统催化而代谢，其代谢产物至少有 6 种，主要有 5-羟奥美拉唑、奥美拉唑砜和少量奥美拉唑硫醚。体内的血药浓度在给药约 4～6 小时后基本消失，其中，代谢物的72%～80%经肾脏排泄，另有 18%~23%左右由胆汁分泌后从粪便排泄。因此，不管单次还是多次给药，该药的氧化代谢个体差异明显，某些个体对药物氧化代谢能力低下或有缺陷，导致原形药物消除缓慢，半衰期延长。^[5]

奥美拉唑的耐受性良好^[11]，在临床上不良反应包括消化系统、神经精神系统、代谢与内分泌系统、致癌性以及其他方面的表现，其中消化系统常见有头痛、腹泻、腹部疼痛、便秘、胃肠胀气和恶心呕吐等，偶见丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)和胆红素升高^[5]，通常反应较轻，可自动消失。一些长期接受治疗的患者可能会出现胃粘膜细胞增生和萎缩性胃炎等疾病。^[5][6]此外，不良反应还可能出现低镁血症（低镁血症也可能与低钾血症有关；严重低镁血症可能导致低钙血症）、髋kuān部、腕部或脊柱骨折，以及艰难梭菌相关性腹泻。^[6][11]

在神经精神系统上，患者可能会出现头晕、头痛、感觉异常、嗜睡、失眠、外周神经炎等不适。如果长期服用奥美拉唑可能导致维生素 B12缺乏等代谢与内分泌系统疾病。根据动物实验表明，奥美拉唑可引起胃底部和胃体部主要内分泌细胞-肠嗜铬细胞增生，长期用药有发生胃部类癌的可能。除此之外，服用奥美拉唑还可能有皮疹、白细胞降低、男性乳房发育以及溶血性贫血等其他不良反应。^[5]

此外，服用奥美拉唑肠溶片还可能出现超敏反应，包括过敏性休克、支气管痉挛、间质性肾炎、荨麻疹和血管性水肿；还会引发全身性疾病，如发热等；引起心血管系统疾病，如心绞痛、心动过速/过缓、血压升高等；厌食、口干、肠易激、口炎和腹胀等胃肠道系统疾病。^[6]

奥美拉唑用药过量会出现不良反应，应重视并及时处理，其表现包括视物不清、出汗、嗜睡、口干、意识模糊、颜面潮红、头痛、恶心及心动过速或心律不齐。如果出现上述症状，其处理方式主要是对症和支持治疗。由于奥美拉唑不易透析，因此，如果出现意外过量服用奥美拉唑，应立即就医处理。^[5]

研究表明，在健康受试者中，氯吡格雷和奥美拉唑之间的药代动力学/药效学相互作用，会导致氯吡格雷的活性代谢产物暴露量下降 ，使得血小板聚集的最大抑制作用下降。因此，应避免同时使用奥美拉唑和氯吡格雷。^[11]奥美拉唑与对 Hp（幽门螺杆菌）敏感的药物（如阿莫西林等）联用会有协同作用，可以提高其对Hp 的疗效。奥美拉唑可提高胰酶的生物利用度，增强其疗效；两者联用对胰腺囊性纤维化引起的顽固性脂肪泻及小肠广泛切除术后功能性腹泻有较好疗效。^[5]

服用奥美拉唑会抑制胃酸，易引起胃内细菌总数增加，导致亚硝酸盐转化为致癌性亚硝酸，因此，用药期间联用维生素 C或 E，可限制亚硝酸化合物的形成。^[5]奥美拉唑对酶具有抑制作用，与经肝脏细胞色素 P450 系统代谢的药物(如双香豆素、华法林、地西泮、苯妥英钠、硝苯地平等) 合用时，可延长后者的半衰期，导致代谢减慢。但在一般临床剂量下，所起的作用不大。^[5]奥美拉唑与钙拮抗药联用时，两药体内清除均有所减慢，但无临床意义。^[5]因奥美拉唑可造成低酸环境，与地高辛同用易使其活性物转化减少，降低疗效。因此，在服用奥美拉唑以及停药后短时间内应调整地高辛的剂量。^[5]奥美拉唑会影响铁剂、四环素、氨苄西林和酮康唑的疗效，因其可使胃内呈碱性环境，从而导致上述药物在人体内吸收减少，进而出现血药浓度降低。^[5]奥美拉唑可影响环孢素的血药浓度 (升高或降低)，机制不明。^[5]奥美拉唑对缓释和控释制剂有一定的破坏性，因其可改变胃内 pH（酸碱平衡）值，从而使药物溶出加快。^[5]使用三唑仑、劳拉西泮或氟fú西泮期间，使用奥美拉唑会引起患者出现步态紊乱，停用一种药即可恢复。奥美拉唑还会抑制泼尼松转化为活性形式，一同使用会降低其药效。^[5]

过敏体质者慎用，已知对奥美拉唑、其他苯并咪唑类或该药品中任何其他成份过敏者禁用。对该药过敏者、严重肾功能不全者及婴幼儿禁用。^[7]经动物实验表明该药无胎儿毒性或致畸作用，但孕期、哺乳期妇女应慎用。此外，肾功能不全及严重肝功能不全者应慎用奥美拉唑。^[5]

奥美拉唑对H+/K+-ATP酶的抑制不可逆，如果长期服用会导致胃酸缺乏，可能诱发胃窦反馈机制，从而出现高胃泌素血症；此外，也可能引起胃体中内分泌细胞增生，形成类癌。因此，不宜长期连续使用。^[8]

2023年，在中国国家卫健委发布的《第二批国家重点监控合理用药药品目录的通知》以及各省市公布的省重点监控目录中，奥美拉唑位列其中，受重点关注。^[12]

奥美拉唑于 1979 年由瑞典 Astra 制药公司（又名阿斯利康）合成，并在欧洲获得了质子抑制剂类消化性溃疡治疗药物 PPIs（proton pump inhibitors）奥美拉唑通用学名的专利保护，并以洛赛克为商品名进行了该药物的发售。^[8][9][10]

20 世纪 70 年代初，研究者在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺有抑制胃酸分泌的作用，但具有较大的肝脏毒性，因此用硫咪取代硫代酰氨基得到化合物 H7767，同样抑制胃酸分泌的作用。随后研究发现，替莫拉唑具有强烈抑制胃酸分泌的作用，但由于它具有阻断甲状腺摄取碘的副作用，因而未能用于临床。为消除其副作用，研究者引入适合的取代基后得到产物吡考拉唑，但该产物含有的酯基不稳定，易水解。进一步研究后得到了奥美拉唑，并发现其不是通过拮抗 H2受体发挥作用，而是抑制 H+/K+-ATP 酶的结果。^[8][10]

1982 年，阿斯利康的原研药奥美拉唑首次应用于临床，因该药对消化性溃疡的疗效显著而在临床上受到重视。之后，该药分别于 1987 年在瑞典上市以及1989 年在美国上市，而中国于 1994 年研制成功，是第一个上市的质子泵抑制剂。目前，该药在中国药典（2015）、英国药典（2013）、欧洲药典（7.0）和 美国药典（36）均有收载。^[8][10]

2022年，中国从国家层面开始从多个角度对奥美拉唑的使用进行管理。2022年初，中国国家药监局发布通知，对奥美拉唑等6类质子泵抑制剂的说明书进行修订，要求相关生产企业在其药品说明书中增加不良反应、注意事项和药物相互作用等内容。据中国国家药监局数据，奥美拉唑相关产品超过350种，涉及多家厂商。2022年7月，奥美拉唑等60个品种纳入第七批国采，华北制药、哈尔滨三联制药、科伦药业、人福药业、赛龙药业、恒生制药、福安湖北人民制药、罗欣药业、海南全兴药业、博森生物等10家企业中标。集中开采后，拉唑质子泵抑制剂的市场规模持续萎缩。^[13]

奥美拉唑可作为兽药，用于治疗胃与十二指肠溃疡，还可用来预防或治疗由诱发溃疡的药物（如阿司匹林）所引起的胃糜烂。在用于预防阿拉斯加雪橇犬由于运动而引起的胃炎时，奥美拉唑效果比法莫替丁更显著。此外，奥美拉唑的口服糊剂可以用于治疗和预防马胃溃疡的复发。^[14]

分子式： C17H19N3O3S^[1]

分子量：345.42^[1]

化学名：5-甲氧基 -2-[[（4-甲氧基 -3，5-二甲基 -2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑

性状：白色或类白色结晶；无臭；遇光易变色^[1]

熔点：156°C^[8]

溶解度：0.359mg/mL^[1]

沸点：599.991°C^[1]

水溶性：难溶于水^[8]

1979 年阿斯利康在欧洲获得了奥美拉唑通用名的专利保护，并以洛赛克为商品名进行发售。^[9]1999 年奥美拉唑专利即将到期，多个企业向 FDA （美国食品药品监督管理局）提出第 V 阶段申请，希望进入仿制药领域。对此，阿斯利康以仿制药企业侵犯了其专利权（US4786505 和 US4853230） 为由提起诉讼，以推迟仿制药上市，保护自身市场地位。^[15]

根据规定，阿斯利康洛赛克的专利保护于1999年到期，而仿制药的出现会降低该药的价格。但是，1999年后，仿制药公司没有进入该市场，洛赛克的价格也没有明显下降。在两家仿制药公司投诉阿斯利康涉嫌滥用市场支配地位排除和限制仿制药进入市场后，欧盟委员会对阿斯利康进行了反垄断调查。经过近4年的调查，欧盟委员会认为阿斯利康滥用了其在治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂市场的支配地位，并于2003年7月正式向其发出反垄断异议声明。2005年6月，欧盟委员会正式宣布，阿斯利康因违反欧盟和欧洲经济区的竞争规则，以及滥用其市场支配地位，而被罚款6000万欧元。欧盟委员会认为，阿斯利康严重滥用了其在用于治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂市场的主导地位。通过恶意利用专利制度和药品销售程序，阻止或延迟仿制竞争对手公平合法地进入市场，排除和限制竞争，从而以不公平的高价销售洛赛克。与此同时，欧盟委员会明确表示，绝不禁止阿斯利康在质子泵抑制剂类消化性溃疡治疗药物市场上的支配地位，但坚决反对其滥用这一地位。^[9]