他克莫司

他克莫司（Tacrolimus）是一种大环内酯zhǐ类强效免疫抑制药，^[2]抑制造成移植物排斥反应的细胞毒淋巴细胞的形成。^[2]用于预防肾脏或肝脏等器官移植术后的移植物排斥反应等。^[2]外用于对常规治疗反应较差或不能耐受的儿童（2岁和2岁以上）及成人中至重度特应性皮炎的治疗，等等。^[2]

该药由于免疫抑制，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加；对病毒、细菌、真菌和（或）原虫感染的易感性增加。^[2]常见血肌酐升高、肾衰竭、肾小管坏死、少尿症、少见无尿、溶血性尿毒症（HUS）等。^[2]对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成分过敏者、妊娠者禁用。^[2]

他克莫司可通过口服、静脉滴注等方式进行给药，常见的剂型有胶囊剂、注射剂、软膏剂等。^[2]该药为医保乙类。^[3]

预防肾脏或肝脏等器官移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏等器官移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。^[2]外用于对常规治疗反应较差或不能耐受的儿童（2岁和2岁以上）及成人中至重度特应性皮炎的治疗。^[2]用于非免疫受损的因潜在危险而不宜使用传统疗法，或对传统疗法反应不充分或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，可作为短期或间歇性长期治疗。^[2]据文献报道该药还可用于糜烂型扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮的口腔局部病损；局限性白癜风、硬化性苔藓、面部激素依赖性皮炎等。^[2]

（1）口服：一般情况下，他克莫司在肝移植中的起始剂量低于肾移植。成人：肝移植起始剂量为按体重一日0.1~0.2 mg/kg，分两次口服（如早晨和晚上），给药间隔为12小时。术后6小时开始用药；肾移植起始剂量为按体重一日24小时内开始用药。为达到最大口服吸收率。^[2]

建议空腹，或餐前1小时或餐后2~3小时用水送服。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。因该药与PVC（聚氯乙烯）不相容，用于制备、给药的导管、注射器和其他设备不能含有PVC。^[2]

（2）静脉滴注：若患者不能口服或胃肠内给药才考虑静脉用药，24小时持续静脉滴注。首剂总量：肝移植为一日0.01~0.05 mg/kg，心脏移植患者为一日0.01~0.02 mg/kg，根据血药浓度调整剂量。首次剂量于移植后24小时内给予。应持续使用以维持移植物的存活，但剂量常可减少，主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性来调整。但应尽早（一般2~3日内）转为口服给药。从静脉转口服时，首次口服剂量应在停止静脉用药后8~12小时给予。^[2]

对于儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5~2倍才能达到与成人相同的血药浓度。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3 mg/kg，如不能口服给药，则应给予持续24小时静脉滴注。有证据表明，丙型肝炎患儿平均所需他克莫司剂量，为无丙型肝炎患儿的三分之一。^[2]

（3）涂于皮肤：该药可用于体表的任何部位，包括面部、颈部和屈侧部位。将软膏在受损皮肤处涂薄薄一层。通常在开始治疗1周内即出现病情改善。成人可用0.03%和0.1%他克莫司软膏。治疗开始时应使用0.1%他克莫司软膏，每日两次，持续3周，然后改为0.03%他克莫司软膏，每日用药两次。^[2]

儿童（2岁和2岁以上）应用0.03%他克莫司软膏治疗，开始时每日用药两次，持续3周，然后应减少用药次数至每日一次，直至病变痊愈。若临床情况允许，应尽量减少用药次数。应治疗至皮损痊愈后再停药。间歇性长期治疗时，根据医生指导用药。^[2]

（4）他克莫司属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，用药个体间和个体内差异较大，因此，移植术后应监测全血谷浓度。口服给药时，应在给药后约12小时左右即在下次给药前测定谷浓度。目前最常用的目标全血谷浓度为5~20 ng/ml。①肝移植后第1个月内，目标全血谷浓度为10~15 ng/ml；第2、3个月，目标浓度为7~11 ng/ml；3个月以后，目标浓度为5~8 ng/ml并维持。②肾移植术后1个月内目标全血谷浓度为6~15 ng/ml，第2、3个月，目标浓度为8~15 ng/ml；第4~6个月为7~12 ng/ml，6个月后为5~10 ng/ml并维持。国外不同移植中心在移植后早期和维持治疗期的目标谷浓度略有不同。^[2]

他克莫司胶囊：（1）0.5 mg；（2）1 mg；（3）5 mg。^[2]他克莫司注射液：1 ml：5 mg。^[2]他克莫司软膏：（1）0.03%：30 g：9 mg；10 g：3 mg；（2）0.1%：30 g：30 mg；10 g：10 mg。^[2]他克莫司缓释剂：（1）0.5 mg；（2）1 mg；（3）5 mg。^[2]

他克莫司是大环内酯类强效免疫抑制药。抑制造成移植物排斥反应的细胞毒淋巴细胞的形成。抑制T细胞活化、Th细胞依赖型B细胞的增殖、抑制淋巴细胞因子的生成如白细胞介素-2、白细胞介素-3和干扰素γ，以及白细胞介素-2受体的表达。在分子水平，他克莫司的作用是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导。FKBP12使他克莫司进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性与钙调素特异性结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。^[2]

体外研究显示，该药可以降低从正常人体皮肤分离出的朗格罕斯细胞对T细胞的刺激活性，同时还可以抑制皮肤肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞释放炎性介质。^[2]

口服吸收不完全，个体差异大。口服生物利用度15%~20%较为常见，在肝脏移植患者中平均生物利用度约为21.8%，肾移植患者约为20.1%。空腹吸收速率和程度最大，当进食中等程度的脂肪食物后再给药，口服生物利用度下降，AUC（全血为27%，血浆为35%）和Cmax（全血为50%，血浆为57%）降低，tmax增加（全血和血浆均为173%）。肾移植患者单次口服0.10 mg/kg、0.15 mg/kg和0.20 mg/kg的他克莫司，血中最高浓度分别为19.2 ng/ml、24.2 ng/ml、47.9 ng/ml。血浆蛋白结合率约99%，血药浓度达峰时间约1~3小时。胆汁不会影响他克莫司的吸收。^[2]

他克莫司半衰期长，差异大，清除率低。在健康受试者全血半衰期（t1/2）约为43小时，成人和儿童肝移植患者平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时，成人肾移植患者为15.6小时。他克莫司由肝脏代谢清除，口服或静脉给药后仅有低于1%的他克莫司原形在尿中出现。他克莫司能透过胎盘，可通过分泌进入乳汁。^[2]

资料显示外用该药后其血药浓度很低；即使能够测得，其持续时间非常短暂。没有证据显示长期（长达1年）外用治疗的成人与儿童患者会出现他克莫司的系统性蓄积。不能检测到该药在人体皮肤中的代谢。成人和儿童反复外用他克莫司软膏的平均半衰期分别为75小时和65小时。^[2]

由于免疫抑制，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加；对病毒、细菌、真菌和（或）原虫感染的易感性增加。^[2]肾功能损害：常见血肌酐升高、肾衰竭、肾小管坏死、少尿症、少见无尿、溶血性尿毒症（HUS）。^[2]内分泌系统：很常见高血糖、糖尿病、高钾血症。^[2]中枢神经系统：频发震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动。其他如不安、焦虑和情绪不稳、混乱、抑郁和陶醉感、多梦及思维异常、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌阵挛、脑梗、昏迷、脑病、幻觉、狂躁反应、脑膜炎、麻痹、精神病和言语障碍等，可单独出现或同时出现。^[2]心血管系统：常出现高血压。其他如ECG（心电图）改变、心动过速、外周浮肿、血管打扩张、心脏扩大、血管炎、血栓、心搏停止、心衰、心肌梗死、水肿、心律失常和晕厥等。^[2]血液及淋巴系统：常见贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多；少见凝血性疾病、全血细胞减少等；罕见血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症等。^[2]电解质及其他代谢性疾病：高血钾或低血钾、血镁、血钙、磷酸、血钠浓度下降，高尿酸血症，酸中毒，碱中毒和酮tóng症等。^[2]消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、消化不良、胆管炎、肝功能异常、黄疸、体重及食欲改变、吞咽困难、呕血、胃肠道出血、肠梗阻、肝组织受损、腹水、脱水等。^[4]呼吸系统：呼吸困难、胸腔积液、咽炎、鼻充血、哮喘和呼吸衰竭等。^[2]感觉系统：弱视、畏光、白内障，听觉疾病包括耳鸣、听觉迟钝和耳聋等。^[2]其他：脱发、多毛、瘙痒、出汗、皮疹、关节痛、肌痛、腿痛性痉挛、肌肉张力过高、虚弱、发热以及局部疼痛等。^[2]外用该药约有半数患者在用药部位会出现皮肤刺激症状，最常见的有皮肤灼热感、瘙痒和红斑，通常严重程度为轻至中度，治疗开始1周内趋于消退。其他常见的皮肤刺激征包括皮肤敏感性增加、皮肤刺痛感。酒精不耐受（饮用含酒精饮料后出现面部潮红或皮肤刺激）也较常见。^[2]

与甲泼尼龙合用，可以降低或升高他克莫司的血药浓度。^[2]与环孢素同时给药时，他克莫司增加环孢素的半衰期，出现协同或累加的肾毒性。故不推荐他克莫司和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为该药时应特别注意。^[2]该药与经肝药酶CYP3A4代谢的药物如氟康唑、酮康尚、伊曲康唑、伏立康唑、红霉素、HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）发生较强的相互作用，几乎所用的患者都需要降低他克莫司的剂量。与克霉唑、克拉霉素、交沙霉素硝苯地平、尼卡地平、地尔硫䓬zhuó、维拉帕米、达那唑、炔雌醇、奥美拉唑、奈法唑酮发生较弱的相互作用。葡萄柚汁能增加他克莫司的血药深度，应避免同时服用。与肝药酶CYP3A4诱导剂如利福平、苯妥英钠或贯叶连翘发生较强的相互作用，几乎所有患者可能都需要增加他克莫司的剂量。与巴比妥类（如苯巴比妥）发生有临床意义的相互作用。^[2]该药与血浆蛋白广泛结合，因此可能与血浆蛋白结合率高的药物有相互作用（如口服抗凝剂，口服抗糖尿病药等）。^[2]使用该药时，疫苗的效能会减弱或无效，应避免使用减毒活疫苗。^[2]疫苗接种应在治疗开始前进行，或在治疗间歇期内进行，最后一次外用他克莫司与疫苗接种之间应间隔14天。若为减毒灭活疫苗，间隔时间应延长至28天或考虑使用其他疫苗。^[2]

该药与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖苷类、两性霉素B、旋转酶抑制药、万古霉素、复方磺胺甲恶唑和非甾体类抗炎药。^[2]该药可增强有潜在神经毒性的化合物（如阿昔洛韦或更昔洛韦）的神经毒性。^[2]该药可能导致高血钾或加重原有的高血钾症，应避免摄入大量钾或服用保钾利尿药（如阿米洛利、氨苯蝶啶及螺内酯）。^[2]服用该药期间应避免同时服用含贯叶连翘的草药制剂或其他草药制剂，相互作用的风险可能导致该药血药浓度的下降和临床疗效的降低。^[2]由于该药不会在人体皮肤中代谢，不存在经皮相互作用影响该药代谢的潜在可能性。^[2]

儿童用药：首次口服的免疫抑制药剂量通常需给予成人推荐剂量的1.5~2倍才能达到相同的血药浓度。<2岁儿童使用该药软膏的安全性和疗效尚未确立，不推荐使用。≥2岁儿童只能使用浓度为0.03%的软膏。儿童不应大面积、长时间连续使用软膏。^[4]老人用药：尚无资料表明老年患者需减量。^[4]孕妇用药：该药可透过胎盘，动物试验显示该药有致畸性。此外，在一定剂量下该药还可对母体产生毒性，中国资料建议孕妇禁用。用药前也应排除妊娠的可能性。美国FDA妊娠安全性分级为：C级。^[4]哺乳妇女用药：用药期间应停止哺乳。也有资料建议哺乳妇女禁用。^[4]

对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成分过敏者禁用。^[2]妊娠者禁用。^[2]免疫受损的成人和儿童禁用。^[2]

2岁以下儿童禁用。^[2]

对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。^[2]肾损伤患者药代动力学不受肾功能影响，因此不需要调整剂量。^[2]应由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师调整剂量和血药浓度。^[2]监测血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。^[2]应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。^[2]

该药与视觉及神经系统紊乱有关。服用该药并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险器械。酒精可加剧这种作用。^[2]该药口服胶囊中含有乳糖，应特别注意患有伴乳糖不耐症、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的患者。^[2]患者应维持他克莫司单一剂型及相应的日给药方案，防止因用药错误导致的用量不足或过量引起的副作用。^[2]患皮肤癌风险增加的患者平常应穿着防护性医务，使用保护系数高的防晒油，以限制阳光和紫外线暴露。^[2]他克莫司注射液中含有蓖bì麻油衍生物，少数患者（0.6%）在使用时发生过敏反应。因此，应至少在开始输注前30分钟内进行连续观察，之后应频繁观察。如发生过敏症状或体征，应停止输注。床旁应备有肾上腺素注射液和氧气源。^[2]他克莫司能降低激素类避孕药的清除率，导致激素暴露增加，因此在选择避孕措施时需特别注意。^[2]口服过量者，在服药后短时间内洗胃及使用吸附剂（如活性炭）可能有帮助，但不能由血液透析清除。^[2]慎用于黏膜部位。避免与眼睛黏膜接触。若不小心接触到该部位时，应将其彻底擦除和（或）用水冲洗。^[2]不推荐使用封包治疗。^[2]治疗期间，应尽量减少暴露在日光下，并避免使用紫外线灯，UVB（紫外线光疗法）或PUVA（光化学疗法）治疗。建议患者采取适当的日光防护措施，避免强烈日晒，外用防晒品并穿适当衣服遮盖皮肤。^[2]保湿剂可与普特彼软膏一起使用。但要首先咨询医生所用产品是否适合。因为特应性皮炎患者的皮肤可能很干燥，保持良好的皮肤护理是很重要的。如果要用保湿剂，需在普特彼软膏后再用。^[2]

特应性皮炎患者易发生浅表皮肤感染。外用他克莫司软膏可能增加发生单纯疱疹病毒感染[包括单纯疱疹和疱疹性湿疹（Kaposi水痘样疹）]的风险。^[2]

若治疗2周后仍未见任何改善征象，应考虑采取进一步的治疗措施。儿童应使用0.03%他克莫司软膏，在患处皮肤涂上一薄层该药，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次。该药应采用能控制特应性皮炎症状和体征的最小量，当特应性皮炎的症状和体征消失时应停止使用。^[2]如果不是用于手部的治疗，患者用药后应洗手。^[2]

2005年3月10日，美国食品药品管理局（FDA）向医生发出警告，由于吡美莫司和他克莫司存在潜在的致癌危险，因此只有其他治疗湿疹的方法不能奏效时，才能开具这两种药。^[5]2006年1月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准两个治疗湿疹的外用药――吡美莫司乳膏和他克莫司软膏更新说明书。说明书上将会加入一个关于潜在癌症风险的黑框警告，同时还会分发一份患者《用药指南》，以确保使用这两个处方药的病人了解此风险。新的说明书还建议这两个药品作为二线治疗药使用，且不用于2岁以下儿童。2006年3月27日，欧洲药品管理局（EMEA）发布消息，在完成了对他克莫司和匹美莫司的安全性评价后，EMEA的人用医药产品委员（CHMP）公布了评价结果：他克莫司和匹美莫司的效益大于风险，但必须谨慎使用，以最大限度地减少皮肤癌和淋巴瘤的发生风险。^[6]2012年7月27日，国家药品监督管理局发布《药物警戒快讯 2012年第7期 （总第111期）》：MHRA（英国药品和健康产品管理局）警示他克莫司软膏的正确使用和风险最小化的重要建议。^[7]2012年8月10日，国家药品监督管理局发布《药物警戒快讯 2012年第8期 （总第112期）》：英国警告不同品牌他克莫司混用可能增加移植排斥风险。^[8]2019年7月，加拿大卫生部发布信息，警告因无意间更换不同他克莫司口服制剂的用药错误导致移植排斥的风险。^[9]

他克莫司是由日本藤泽制药公司于1982年从筑波山土壤中的一种链球菌的发酵液中提取得到的大环内酯类代谢产物，日本藤泽制药公司后续研究他克莫司具有免疫抑制活性。^[10]1988-1994年，Gjertson（加利钦）等分析了224个移植中心的38057名首次进行尸肾移植的病例，结果显示，他克莫司组是能显著延长移植肾长期存活率的首选免疫抑制药。^[11]

1993年，他克莫司作为免疫抑制剂，在日本进行使用，用于抑制器官移植后的排斥反应，其临床疗效是环孢菌素A（CsA）的100倍，并于同年6月开始投放国际市场。1994年，他克莫司获FDA批准，现已在50多个国家和地区上市销售，在中国上市的他克莫司产品有胶囊、注射液、软膏以及滴眼液。^[10]

2022年7月1日，恒瑞医药发布公告，子公司成都盛迪医药有限公司的他克莫司缓释胶囊收到国家药监局核准签发的《药品注册证书》，获批上市。他克莫司缓释胶囊由安斯泰来研发，2007年4月在丹麦、拉脱维亚、荷兰和捷克共和国获批，随后在欧洲其他国家批准上市，商品名为Advagraf。2008年7月在日本获批，商品名为Graceptor。2013年7月在美国获批，商品名为AstagrafXL。除恒瑞医药外，中国尚无他克莫司缓释胶囊仿制药获批上市。^[12]2021年他克莫司全球销售额约为31.67亿美元。2022年7月1日，他克莫司缓释胶囊相关项目累计已投入研发费用约4085万元。^[12]

IUPAC Name（1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R）-1，14-dihydroxy-12-[（E）-1-[（1R，3R，4R）-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]prop-1-en-2-yl]-23，25-dimethoxy-13，19，21，27-tetramethyl-17-prop-2-enyl-11，28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04，9]octacos-18-ene-2，3，10，16-tetrone^[1]分子式C44H69NO12^[1]分子量804.0^[1]性状白色粉末或棱状结晶；该药注射含聚氧乙烯氢化蓖麻油，外观为无色澄清液体^[13]溶解性几乎不溶于水，溶于多数有机溶剂如甲醇、乙醇、丙到、乙酸乙酯、三氯甲烷^[13]熔点126°C^[1]分配系数LogP3.3^[1]

1990年1月16日，他克莫司获得专利，专利持有者为日本的藤泽制药株式会社（FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO）。^[14]2003年4月14日，下城文雄（SHIMOJO FUMIO）等人发明了一种含有他克莫司的缓释制剂，于2005年4月26日获得专利，并收录于FDA橙皮书中。^[15]2016年7月6日，“一种他克莫司降解产物及其制备方法”获得专利，该方法操作简便、易于控制，能得到高纯度的他克莫司降解产物，为他克莫司的质量研究、新剂型开发、稳定性影响因素、安全用药等方面提供重要的指导意义。^[16]