万古霉素

万古霉素（Vancomycin）属于糖肽类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成、干扰细菌RNA合成等作用杀灭细菌，主要用于耐药革兰阳性菌所致严重感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌属（MRSA及MRCNS）、肠球菌属及青霉素耐药肺炎链球菌所致败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等^[1][2]。

万古霉素少见不良反应有听力减退、耳鸣或耳部胀满感（耳毒性）；血尿、呼吸困难、嗜睡、尿量或排尿次数显著增多或减少、食欲缺乏、恶心或呕吐、异常口渴、软弱无力（肾毒性）等。“红人综合征”多见于快速大剂量静滴后，发生率低。偶有变态反应，静脉给药可引起血栓性静脉炎，偶有中性粒细胞或血小板减少、心力衰竭等。^[2]

对万古霉素或去甲万古霉素过敏者^[2]，严重肝、肾功能不全者，孕妇及哺乳期妇女禁用^[5]。万古霉素已纳入医保，注射剂为医保乙类药品^[2][4]。

万古霉素仅适用于耐药革兰阳性菌所致严重感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌属（MRSA及MRCNS）、肠球菌属及青霉素耐药肺炎链球菌所致败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等；万古霉素亦适用于中性粒细胞减少或缺乏症合并革兰阳性菌感染患者；青霉素过敏或经其他抗生素治疗无效的严重革兰阳性菌感染患者；口服万古霉素可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。^[2]

（1）全身性感染：①成人常用量，每6小时静脉滴注0.5g或7.5mg/kg，或每12小时静脉滴注1g或15mg/kg；肾功能减退者给予首次冲击量0.75~1.0g后，应按下表适当减量，有条件时应根据血药浓度监测结果调整剂量。②儿童常用量，出生0~7日新生儿，首剂15mg/kg，维以10mg/kg，每12小时1次，静脉滴注：出生8日～1个月新生儿，首剂15mg/kg，继以10mg/kg，每8小时1次，静脉滴注。儿童，一次10mg/kg，每6小时1次，静脉滴注：或20mg/kg，每12小时1次，静脉滴注。用药时需做血药浓度监测。^[2]

（2）艰难梭菌引起的假膜性结肠炎：经甲硝唑治疗2个疗程无效者可口服万古霉素。口服剂量：成人，一次125～500mg，每6小时1次，疗程5～10日：儿童，一次10mg/kg，每6小时11次，疗程5～10日。需要时可重复给药。^[2]

注射用盐酸万古霉素：0.5g（50万U）^[2]；注射剂；医保乙类^[4]。

万古霉素对多数革兰阳性球菌和杆菌具有杀菌作用；对肠球菌属具有抑制作用。作用机制主要为抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同。万古霉素与细胞壁肽聚糖的前体D-丙氨酰xiān-D-丙氨酸紧密结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成，导致细菌细胞溶解；万古霉素也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成。万古霉素不与青霉素类竞争结合部位。^[1][2]

万古霉素对革兰阴性菌、分枝杆菌属、拟杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效^[2]。

近年来由于万古霉素在临床上的广泛应用，已出现了对万古霉素不敏感金黄色葡萄球菌（VISA，VRSA）和耐万古霉素肠球菌属（VRE）。肠球菌属对万古霉素的耐药性共有7种基因型，即VanA、VaB、VanC(C1，C2/C3）、VanD、VanE、VanG和VanL。其中VanA、VanB、VanD、VanE为获得性耐药，VanC1和VanC2/C3，为固有的耐药性。VanA、VanD型对万古霉素及替考拉宁同时耐药；VanB、VanC、VanE、VanG和VanL型对万古霉素耐药，对替考拉宁仍敏感。耐万古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可产生一组功能相似的连接酶，导致合成D-丙氨酰-D乳酸取代正常细胞壁肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，使万古霉素不能与其靶位结合，造成细菌对万古霉素耐药VanE、VanC、VanG、VanL型则导致合成D-丙氨酰-D丝氨酸而取代正常细胞壁的结构。^[2]

为控制耐药性的产生，美国疾病控制中心（CDC）及医院感染控制咨询委员会（HICPAC）建议下列情况不可使用万古霉素：①外科手术前常规预防用药；中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药；持续腹膜透析或血液透析的预防用药；低体重新生儿感染的预防。②MRSA带菌状态的清除和肠道清洁。③中性粒细胞缺乏者发热的经验性治疗。④单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长而不能排除污染可能者。不作为假膜性肠炎的首选药物。局部冲洗。^[2]

一次静脉给药0.5g及1g后，Cmax分别为10～30mg/L及25~50mg/L。万古霉素广泛分布于全身大多数组织和体液内，在血浆、胸膜、心包、腹膜、腹水和滑膜液中可达较高药物浓度，尿中浓度高，少量经胆汁中排泄：不易穿过正常血一脑屏障进入脑脊液中，但脑膜有炎症时渗入脑脊液中的药物浓度可达3.5~5mg/L。万古霉素可通过胎盘屏障。分布容积0.43～1.25L/kg。血浆蛋白结合率约55%。万古霉素在体内不代谢。^[2]

万古霉素t1/2成人为6小时（4～11小时），儿童为2~3小时：约90%药物在24小时内由肾小球滤过并经尿以原形排泄，肾功能不全者t1/2明显延长。血液透析或腹膜透析不能有效地清除万古霉素。^[2]

早期的制剂中有较多杂质，耳、肾毒性及皮疹等不良反应发生率较高。目前使用的制剂较纯，不良反应尤其是肾毒性明显减少。^[2]

（1）发生率较少者有听力减退、耳鸣或耳部胀满感（耳毒性）；血尿、呼吸困难、嗜睡、尿量或排尿次数显著增多或减少、食欲缺乏、恶心或呕吐、异常口渴、软弱无力（肾毒性）等^[2]。

（2）“红人综合征”的发生率低，多见于快速大剂量静滴后，症状有食欲缺乏、寒战或发热、晕、瘙痒、恶心或呕吐、心动过速、皮疹或面红，颈根、上半身背部、前臂等处发红或麻刺感（释放组胺）。用药前使用抗组胺药常可使症状减轻或避免出现。^[2]

（3）偶有药物热、皮疹、瘙痒、过敏样反应等变态反应，静脉给药可引起血栓性静脉炎，偶有中性粒细胞或血小板减少、心力衰竭等^[2]。

多次给药，药物间相互作用和异常药物动力学可导致用药过量，可引起不良反应增加，特别是耳毒性和肾毒性。万古霉素不易用透析法除去，采用聚砜树脂作离子交换可提高万古霉素的清除率。^[5]

（1）氨基糖苷类、两性霉素B注射剂、阿司匹林、其他水杨酸盐、杆菌肽注射剂、布美他尼注射剂、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸注射剂、映塞米注射剂、链佐星、巴龙霉素及多黏菌素类等药物与万古霉素合用或先后应用，有增加耳毒性和（或）肾毒性的潜在可能；可能发生听力减退，即使停药后仍可能继续进展至耳聋。反应可呈可逆性，但往往会发展至永久性。万古霉素与其他耳毒性抗感染药合用或先后应用时需监测听力。万古霉素与氨基糖昔类联合应用时需进行肾功能测定及血药浓度监测，以调整给药剂量或给药间期。^[2]

（2）布克力嗪qín和赛克力嗪（cyclizine）等抗组胺药、盼塞嗪类和塞吨类抗精神病药以及曲美苯胺等与万古霉素合用时，可能掩盖耳鸣、头晕、眩晕等耳毒性症状^[1][2]。

（3）万古霉素与碱性溶液有配伍禁忌，遇重金属可发生沉淀^[2]。

（4）与二甲双肌合用，可减少二甲双肌的清除，从而使二甲双腻的血药浓度升高^[2]。

（5）与琥珀酰胆碱合用，可增强琥珀酰胆碱的神经肌肉阻潜作用^[2]。

（6）与华法林合用，可增加出血的风险^[2]。

万古霉素对组织有高度刺激性，肌内注射或静脉注射药液外漏后可引起局部剧痛和组织坏死。故万古霉素不能注射给药，只能用于静脉滴注或经中心静脉导管输入，静脉必须轮换使用，并应尽量避免药液外漏。^[2]

（1）孕妇及哺乳期妇女用药：万古霉素静脉给药后广泛分布于多数体液中，并可自乳汁中排出。对婴儿的影响不能排除。哺乳期妇女必须采用万古霉素治疗时应暂停授乳。^[2]

（2）儿童用药：未成熟的新生儿及婴幼儿，最好确定所需的万古霉素浓度。并用万古霉素及麻醉剂于儿童，会引起红斑及类似组织胺反应的面红。^[5]

（3）老年用药：万古霉素用于老年患者有引起耳毒性（听力丧失）与肾毒性的高度风险。老年患者随年龄增长肾功能减退，有指征使用万古霉素时必须根据肾功能调整剂量。^[2]

对万古霉素或去甲万古霉素过敏者^[2]，严重肝、肾功能不全者，孕妇及哺乳期妇女禁用^[5]。

国家药品监督管理局在2014年10月发布的第9期《药物警戒快讯》中提示了万古霉素与哌拉西林他唑巴坦联用可增加急性肾损伤风险。《药物治疗学》（Pharmacotherapy）2014年7月发表的三篇研究结果显示，万古霉素和哌pài拉西林他唑巴坦（Piperacillin-Tazobactam）联用可能增加急性肾损伤的发生率。^[6]

万古霉素最早由美国礼来公司于1953年从婆罗洲内陆丛林深处收集的土壤样本中分离出来^[7]，并于1958年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准^[8]。1958年，礼来公司首次以商品名稳可信（Vancocin）销售盐酸万古霉素^[9]。

2004年，礼来将稳可信（Vancocin）授权给美国的ViroPharma、英国的Flynn Pharma和澳大利亚的Aspen Pharmacare^[8]。2019年4月，礼来将传统抗生素稳可信出售给中国制药公司亿腾^[10]。

1958年，万古霉素获得美国食品药品监督管理局批准临床使用^[7]，并于1986年被批准用于治疗艰难梭菌诱导的伪膜性结肠炎^[8]。

2019年12月，万古霉素因其对人类极其重要、一旦使用可能严重威胁公共卫生安全而被农业农村部和中国兽药典委员会列入食品动物中禁止使用的药品及其他化合物清单^[11]。

化学结构式：

分子式： C66H75Cl2N9O24^[1]

分子量：1449.3^[1]

性状：白色或类白色粉末；易吸湿^[3]

水溶性：在水中易熔，在甲醇中极微易熔，在乙醇或丙酮中几乎不溶^[3]

1955年，礼来公司在美国申请了克拉霉素的专利^[12]。1979年，万古霉素专利到期^[8]。