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甲硝唑（ Metronidazole[1]），属于抗厌氧菌药、 抗滴虫药，主要作用于由厌氧菌引起的相关疾病，如血流感染、心内膜炎、腹腔感染、妇科感染、脑膜炎、皮肤及软组织感染、艰难梭菌引起的抗生素相关肠炎、幽门螺杆菌相关性胃窦炎或消化性溃疡等；可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病、麦地那龙线虫病、贾第虫病等疾病；可作为术前预防用药，如结肠、直肠择期手术等；用于治疗口腔厌氧菌感染，作为牙周炎辅助用药，治疗牙周感染等。[4]
甲硝唑常见的不良反应包括恶心、食欲不振、呕吐、腹泻、腹部不适、味觉改变、口干、口腔金属味等症状[4]。对甲硝唑过敏者、孕妇及哺乳期妇女、中枢神经系统疾病患者禁用该药[4][2]。
适应证
甲硝唑可用于由厌氧菌引起的相关症状，比如血流感染、心内膜炎、脓胸、肺脓肿、腹腔感染、盆腔感染、妇科感染、骨和关节感染、脑膜炎、脑脓肿、皮肤及软组织感染、艰难梭菌引起的抗生素相关肠炎、幽门螺杆菌相关性胃窦炎或消化性溃疡、牙周感染及加德纳菌阴道炎等。[4]
甲硝唑可用作手术的预防用药，比如腹部、妇科手术等。[4]
用法与用量
成人
厌氧菌感染：口服时常用量为500mg/次，每日3次，疗程7日或更长，注意每日最大剂量不可超过4g。静脉滴注时，首次剂量为15 mg/kg，之后维持剂量按照7.5mg/kg计算，每8~12小时静滴1次，每次最大剂量不超过1g。每次静滴时间在1小时以上，疗程7日或更长。[4]肠道感染：口服给药，每次 500 mg，每日3次；抗生素相关性肠炎，口服每次 500mg，每日3~4次；幽门螺杆菌相关性胃窦炎及消化性溃疡，每次500mg，每日3次，与其他抗生素联合应用，疗程均为 7~14日。[4]与其他抗菌药联合用于根除幽门螺杆菌：一次0.4g，一日2次，餐后口服疗程7日或10日(对于耐药严重的地区，可考虑适当延长至14日，但不宜超过14 日)。[4]对原虫及蠕虫感染的治疗：
（1）治疗肠道阿米巴病，剂量为0.4~0.6g/次，一日3次，疗程为7日；治疗肠道外阿米巴病，一次剂量为0.6~0.8g，一日3次，疗程为20日。[4]
（2）蓝氏贾第鞭毛虫病：剂量为0.4g/次，一日3次，疗程为7~10日。[4]
（3）滴虫病：剂量为0.2g/次，一日3次，疗程为7日。可同时用甲硝唑栓剂，每晚0.5g，置于阴道内，连用7~10日；或同时用甲硝唑阴道泡腾片，每晚0.2g，置于阴道内，疗程为7~10日。[4]
儿童
厌氧菌感染：儿童口服常用量为每日20～50mg/kg，分3次服用。静脉滴注时，需要按体重计算剂量，同成人。[4]抗阿米巴：口服，一日35~50mg/kg，分3次服用，连用10日。[4]治疗滴虫：给药方式为口服、静脉滴注，剂量为每日20～50mg/kg，分3次使用，连用5~7日。[4]
制剂与规格
药品名称剂型规格医保类型[5]甲硝唑片片剂0.1g、0.2g、0.25g甲甲硝唑阴道泡腾片片剂0.2g甲甲硝唑胶囊胶囊剂0.2g、0.4g甲甲硝唑注射液注射剂10ml：50mg；20ml：100mg；100ml：0.5g；250ml：0.5g；250ml：1.25g。甲甲硝唑葡萄糖注射液注射剂100ml：甲硝唑0.2g与葡萄糖5g；250ml：甲硝唑0.5g与葡萄糖12.5g乙甲硝唑栓栓剂0.5g、1g甲甲硝唑氯化钠注射液注射剂10ml：50mg；20ml：100mg；100ml：0.5g；250ml：0.5g；250ml：1.25g。乙参考资料[4]
药理机制
抗菌药
甲硝唑杀菌浓度高于抑菌浓度，其杀菌机制尚未完全明确，其对大部分厌氧菌有着强大的抗菌作用，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中有着重要作用。但该药对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。甲硝唑的抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、真杆菌、韦荣球菌、消化球菌和消化链球菌等。甲硝唑为硝基咪唑衍生物，其硝基被还原后的代谢产物能抑制细菌的DNA代谢过程，从而加快细菌的死亡。[4]
滴虫药
甲硝唑抗为硝基咪唑衍生物，其硝基需要被易感生物体还原激活，才能起作用。甲硝唑可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫的氨链发生断裂。此外，该药还有杀灭滴虫作用。溶组织阿米巴、阴道毛滴虫和蓝氏贾第鞭毛虫及各种厌氧菌含有能转移电子的成分，例如铁氧还原蛋白等，这些成分能给甲硝唑输送电子的负性还原氧化能力，电子的转移可使其形成具有高度活性的硝基阴离子，并通过以DNA 和其他重要生物分子为目标，由根团介导的机制杀死易感的生物体。体外实验证明，当甲硝唑药物浓度为1~2 mg/L时，溶组织阿米巴于6~20 小时即可发生形态改变，24 小时内全部被杀灭；浓度为 0.2mg/L时，72 小时内可杀死溶组织阿米巴。[4]
药代动力学
吸收
口服效果好吸收快而完全，最大浓度时间tmax为1~2小时，生物利用度达80%以上。食物对该药的吸收有延缓，但对吸收量无影响。直肠栓剂的生物利用度为 60%~80%。该药单次口服250 mg、500mg和2g，其达峰浓度Cmax分别为6mg/L、12 mg/L和40mg/L。单次静脉给药500mg后，达峰浓度Cmax分别为20mg/L。[4]
分布
表观分布容积为0.6~0.8L/kg。血中主要为原形药，少量为2-羟甲基代谢产物，二者均具有抗菌作用。血浆蛋白结合率低于20%。脑脊液、唾液、乳汁、胎盘、胆汁中的药物浓度与同期血药浓度相近。肝脓肿病灶内脓液、肺、骨、精液、阴道分泌物中均可达到有效杀菌浓度。[4]
代谢
该药在肝脏中代谢，其羟化代谢产物具有抗菌活性。该药的肾清除率为10 ml/min。原形药的消除半衰期t1/2β为7~8小时，酒精性肝硬化患者的t1/2β可达18 小时(10~29 小时)。羟化代谢产物的 t1/2β比原形药物略长，在肾损害患者中可延长。该药及其代谢产物可经血液透析清除，血液透析患者t1/2β为 2.6 小时。需注意，腹膜透析不能清除甲硝唑。肾功能减退者单次给药后的药代动力学参数不变，但肝功能减退者使用该药清除减慢。妊娠期28~30周、32~35 周、36~40 周出生的新生儿，其t1/2β分别为75小时、35 小时和 25 小时。[4]
排泄
该药及其代谢产物60%-80%经尿排出，其中约20%以原形排出，6%-15%经粪便排出。[4]
不良反应
严重不良反应：高剂量使用时，可能引起癫痫发作和周围神经病变，周围神经病变主要表现为肢端麻木和感觉异常。少部分患者长程用药时易产生周围神经病变。[4]
其他常见不良反应：
（1）胃肠道反应：部分患者会出现食欲不振、味觉改变、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、口干、口腔金属味等症状。[4]
（2）血液系统反应：部分患者有白细胞减少、血小板减少以及可逆性中性粒细胞减少的情况。[4]
（3）过敏反应：患者可能会出现皮疹、荨麻疹等过敏反应。[4]
（4）中枢神经系统症状：如头痛、眩晕、晕厥、共济失调和精神错乱等。[4]
（5）局部反应：出现血栓性静脉炎等。[4]
（6）其他：可能出现发热、阴道念珠菌感染、阴道炎、宫颈炎等症状。尿色发黑可能是甲硝唑代谢产物所导致，目前无明确的临床意义。[4]
药物相互作用
甲硝唑可用于抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，使抗凝药的血药浓度升高，增强抗凝作用，延长凝血酶原时间。[4]甲硝唑与苯妥英钠以及苯巴比妥等肝药酶诱导药同时应用，可有效加快甲硝唑代谢，降低血药浓度。[4]甲硝唑与西咪替丁等肝药抑制药同时应用，可延缓甲硝唑在肝内的代谢时间，延长消除半衰期，因此需根据血药浓度测定结果调整用量。[4]若服用甲硝唑后饮酒，部分人可能出现“双硫仑样反应”，甲硝唑容易干扰双硫仑代谢。[4]甲硝唑可导致血氨基转移酶和LDH的测定结果不准确，出现胆固醇、甘油三酯水平下降等情况。[4]该药与其他硝基咪唑类药物同用可能出现交叉过敏反应。[4]
特殊人群用药
妊娠期妇女：需在医生指导下使用，有明确的指征时方可用该药，妊娠初始3个月禁用。[4]哺乳期妇女：避免用该药，若必须用药，建议停止授乳，疗程结束后重新授乳需间隔24~48小时。[4]儿童：有中枢神经系统疾病及血液病应遵医嘱。[4]肾功能衰竭患者：剂量需减半。[4]肝功能严重减退患者：剂量减少，并时刻监测血药浓度。[4]
禁忌
对甲硝唑或其他硝基咪唑类过敏者禁用。[4]妊娠期妇女初始3个月禁用。[4]
注意事项
在动物实验以及体外测定发现该药可能出现致癌、致突变的情况，但尚未在人体中得到证实。[4]用药过程若出现中枢神经系统不良反应时，应立即停药。[4]该药对ALT、乳酸脱氢酶、甘油三酯、已糖激酶等的测定结果具有干扰性，使其测定值降为0。[4]用药期间及停药后三天内不可饮酒。[4]治疗阴道滴虫病时，其性伴侣需要同时治疗。[4]该药不应与含铝的针头和套管接触，静滴速度宜慢，每次滴注时间建议超过1小时，并且避免与其他药物同时滴注。[4]
耐药性
风险提示
甲硝唑在美国FDA妊振期用药安全性分级为B。（在动物实验中，口服无毒性，腹腔给药对胎崽具有明显毒性。此外，目前该药对人类胎儿的影响暂未有充足的数据资料。）[4]
历史
甲硝唑的发现源于氮霉素（azomycin），日本东京Hamao Umezawa实验室于1953年发现了氮霉素，该药是由一种身份不明的甲硝唑物种产生的。1955年，法国巴黎Rhone Poulenc（罗纳普朗克大学）的研究人员，从印度洋Reunion岛收集的泥土样本中，分离出链霉菌的天然提取物，可产生三种抗生素，其中一种是氮霉素（2-硝基咪唑），后证实该化合物在两年前已在日本被发现。[7][8]
法国研究人员经研究发现氮霉素的结构与抗毛滴虫药物（如氨硝唑）相似，也具有抗滴虫作用。但经实验后发现氮霉素毒性太大，无法应用于临床，研究人员先后合成了多个化合物，进而于1957年成功开发了氮霉素的硝基咪唑衍生物。该衍生物为α，β-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑，通用名称为甲硝唑，在滴虫病的全身治疗中有显著效果[7][8]。1959年，加可勃（Jacob）公开报道甲硝唑的合成方法[9]，人们获得临床试验结果。1962 年，科学家偶然发现甲硝唑对溃疡性牙龈炎（一种牙龈细菌感染）具有活性[10]。
使用情况
1960年，英国和法国应用甲硝唑治疗滴虫性阴道炎[11]。之后甲硝唑于1963年首次获得FDA批准。[12]1978 年，甲硝唑被世卫生组织确定为抗厌氧菌首选药，随后广泛地应用于临床治疗，效果显著。[13]1964年，甲硝唑在中国试制成功。[9]
化学信息
IUPAC Name：2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethanol[14]
分子式：C₆H₉N₃O₃[1]
分子量：171.16[1]
性状：白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，味道微臭。[1]
熔点：159-163℃[1]
溶解性：微溶于水，略溶于乙醇中，极微溶于乙醚。[1]
密度：1.3994g/cm³[15]
沸点：301.12°C[15]
专利信息
该药物最初由法国巴黎Rhone Poulen的研究人员在1950年代开发[8][16]，并授权给G.D. Searle公司[17]，商品名为“Flagyl”[18]。之后G.D. Searle公司于2003年被辉瑞公司（Pfizer）收购[19]，甲硝唑最初的专利于1982年1月1日到期，但该药于1997年11月26日通过常青改革配方批准（Evergreened Reformulation Approval）。[18]
参考资料 19
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- 参考 4
- 甲硝唑 — 国家医保服务平台
- 关于公布第二批国家非处方药目录的通知 — 国家药品监督管理局
- Antibiotic Discovery and Development — books.google
- 参考 8
- http://61.175.198.136:8083/rwt/132/http/P75YPLUKNFYGP4UJNSTXTLUDNG/n/dsrqw/book/base/10424129/cfca81ca12f94d98bbe5069d21333186/275e90d1cb83f746a7ce1fb7a6db626c.shtml?dm=-845579977&dxid=000001376628&tp=dsrquanwen&uf=1&userid=759&bt=qw&firstdrs=https%253A%252F%252Fbook.duxiu.com%252FbookDetail.jsp%253FdxNumber%253D000001376628%2526d%253DFB68576DCBC9DD8D54A3306B6B27FABF&pagetype=6&sKey=%E7%94%B2%E7%A1%9D%E5%94%91+%E5%8E%86%E5%8F%B2&sch=%E7%94%B2%E7%A1%9D%E5%94%91&searchtype=qw&template=dsrquanwen&zjid=000001376628_743
- Antibiotic Discovery and Development — books.google
- Clinical and Microbiological Aspects of — NCBI
- Metronidazole — Drugs
- https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEhJ4ZHp4eWpoenoyMDAzMDYxMDMaCGxtNTQzamFq
- Metronidazole — pubchem
- 甲硝唑 — chemicalbook
- Bulletin of the History of Medicine — ncbi
- G.D. SEARLE &CO. v. COMMISSIONER — leagle
- Effect of Evergreened Reformulations on Medicaid Expenditures and Patient Access from 2008 to 2016 — JMCP
- 2003:Pfizer and Pharmacia Merger — pfizer