氢原子百科 辛伐他汀（英文名：Simvastatin）是土曲霉素发酵产物洛伐他汀的甲基化衍生物，属于调血脂类抗动脉粥样硬化药[5]。临床常用来治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，还可用于缺血性脑卒中和冠心病的防治，辛伐他汀是无活性的内酯，口服吸收后在肝内水解成活性的羟酸型，竞争性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶而减少内源性胆固醇合成。[5]
该药在使用时常出现腹泻、胀气、眩晕、头痛、恶心、皮疹等不良反应，有活动性肝病患者禁用，辛伐他汀可能导致胎儿发育不良，孕妇和哺乳妇女禁用。[6]
辛伐他汀的主要剂型有片剂、胶囊和滴丸，给药方式为口服给药，其中部分辛伐他汀片、辛伐他汀分散片辛伐他汀胶囊为医保甲类，部分企业的辛伐他汀片和辛伐他汀滴丸为非医保类药物。[3]
适应证
用法用量
成人：口服，一次10~20mg，一日1次，晚餐时服用。高危患者，可从20mg，甚至40mg开始，一日1次。剂量可按需要调整，但最大剂量不宜超过一日40mg。[2]
中度肾功能不全时，该药剂量可不减少；但在严重肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）应减少剂量，小心使用。[2]
制剂与规格
辛伐他汀片：5mg；10mg；20mg；40mg。[3]
辛伐他汀分散片：5mg；10mg；20mg；40mg。[3]
辛伐他汀胶囊：5mg；10mg；20mg；40mg。[3]
辛伐他汀滴丸：5mg。[3]
药理机制
辛伐他汀是无活性的内酯，口服吸收后在肝内水解成活性的羟酸型，竞争性抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶而减少内源性胆固醇合成。同时负反馈调节导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体代偿性增加或活性增强，使血浆低密度脂蛋白降低继而导致极低密度脂蛋白代谢加快，再加肝合成及释放极低密度脂蛋白减少，也导致极低密度脂蛋白及三酰甘油相应下降。也能轻度提高高密度脂蛋白胆固醇的水平。除调血脂作用外，还具有改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌增殖、降低血浆C反应蛋白、抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能、抑制血小板聚集、抗氧化及减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等多效性作用。临床应用证明，长期应用辛伐他汀在有效降低血脂的同时，可延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件、不稳定性心绞痛和缺血性脑卒中的发生。[5]
药代动力学
辛伐他汀在进食后吸收良好，首过效应较高，口服生物利用度约5%。吸收后肝内的浓度高于其他组织，在肝内广泛代谢，水解为代谢物，以β羟酸为主的三种代谢物有活性。该药与β羟酸代谢物的蛋白结合率高达95%。血药浓度达峰时间为1.3~2.4小时，t1/2（半衰期）为3小时。60%经胆汁从粪便排出，13%从尿排出。治疗2周可见疗效，4~6周达高峰，长期治疗后停药，作用持续4~6周。[2]
不良反应
免疫系统：罕见发热、潮红、荨麻疹、光敏反应，临床报道脱发、皮疹、瘙痒。[7]
呼吸系统：罕见呼吸困难以及不适，临床报道间质性肺病、咳嗽等。[7]
消化系统：少见腹痛、便秘、胃肠胀气，罕见血清转氨酶显著和持续升高、肝炎/黄疸，极罕见有肝衰竭、肝损伤，临床曾报道胰腺炎、恶心、腹泻、消化不良、呕吐发生率不明。[7]
泌尿系统：尿色异常发生率不明。[7]
血液系统：罕见狼疮样综合征、血小板减少症、嗜酸性细胞增多、ESR（红细胞沉降率）升高罕见，有临床报道贫血。[7]
神经系统：疲乏无力和头痛罕见，还有临床报道眩晕、感觉异常、外周神经病变、记忆缺陷、失眠、抑郁。[7]
注意事项
应用该药时血谷丙转氨酶（ALT）可能增高，有肝病史者用该药治疗期间应定期监测。[2]对其他HMG-CoA还原酶抑制药过敏者慎用。[2]应用该药时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。[2]用药期间随访检查血胆固醇、肝功能试验和肌酸磷酸激酶。[2]肝功能不全者活动性肝炎或无法解释的血清氨基转移酶持续升高者禁用。大量饮酒和（或）有肝病史者慎用。[6]
特殊人群用药
该药是否排入乳汁尚不清楚，故不推荐用于乳母。[2]在儿童中有限地应用该药虽未见异常，但长期安全性未确立[2]，不推荐儿童服用该药。[6]
老人外国资料显示，老年患者用量<20mg/d即可最大限度地降低血浆LDL-C水平。[6]孕妇该药可能致胎儿发育不良，孕妇禁用。若服药期间怀孕，则应停药。美国FDA妊娠安全性分级为:X级。哺乳妇女禁用。[6]
禁忌证
药物相互作用
与抗凝药同用可使凝血酶原时间延长。[2]考来替泊、考来烯胺可使该药的生物利用度降低，故应在服前者4小时后服此药。[2]与环孢素、吉非贝齐、烟酸、免疫抑制药、唑类抗真菌药、大环内酯类、法唑酮、胺碘酮或维拉帕米等药物或西柚汁同用使肌溶解和急性肾功能衰竭的机会增加。[2][8]同时服用地尔硫䓬和80mg辛伐他汀的病人，其肌病发生的危险会轻微增加。[8]与利福霉素（利福布汀、利福平、利福喷汀）合用会降低他汀类药物的作用（普伐他汀除外）。[8]与夫西地酸同时服用，其肌病发生的危险性可能会增加。[8]禁止辛伐他汀与环孢菌素、达那唑和吉非贝齐联合使用。[9]辛伐他汀与氨氯地平或地尔硫䓬并用时的最大推荐剂量为20mg/天。[9]
风险提示
2009年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）再次发布信息，重申低密度胆固醇（LDL）过高是导致心血管疾病（如心脏病发作、中风和猝死）的风险因素，降低低密度胆固醇可以减少心血管疾病的发生风险。FDA曾于2008年1月25日发布早期安全性信息，公布了ENHANCE试验的初步研究结果。ENHANCE是辛伐他汀（Zocor）和Vytorin的临床对照研究。辛伐他汀是一种可以减少胆固醇在肝脏内合成的药物，Vytorin是辛伐他汀和依折麦布（ezetimibe，Zetia）的复方制剂，能够抑制胆固醇的吸收。研究的初步结果显示，尽管Vytorin组患者的低密度胆固醇浓度下降幅度要远大于辛伐他汀组，但两组患者的颈动脉厚度变化并没有显著差异（超声成像测量颈动脉厚度是心血管疾病的诊断指标之一）。[10]2010年3月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。[11]英国于2010年5月的《药物安全性更新》已经发布过关于辛伐他汀的通告，称使用高剂量（每日80mg）辛伐他汀增加肌病风险。鉴于与使用辛伐他汀相关的患肌病方面的风险，近期对临床试验数据、自发报告病例和药物相互作用研究的分析结果进一步导致对辛伐他汀处方信息的修改。修改的内容包括与某些药物联合使用的配伍禁忌以及当辛伐他汀与一些其他药物并用时的最大推荐剂量，由于这些相互作用可能增加辛伐他汀的血浆浓度，进而导致患肌病和/或横纹肌溶解的风险增加。特别需要注意的是：1.禁止辛伐他汀与环孢菌素、达那唑和吉非贝齐联合使用2.辛伐他汀与氨氯地平或地尔硫卓并用时的最大推荐剂量为20mg/天。[9]
2010年11月16日，国家药品监督管理局发布药品不良反应信息通报（第34期）警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险。辛伐他汀是一种降脂类药物，适用于高脂血症、冠心病合并高胆固醇血症患者及患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者。外国药品管理当局发布了有关使用辛伐他汀引起严重肌损害的安全性信息，考虑到此风险在中国临床使用中也同样存在，国家药品不良反应监测中心特发布此信息通报。[12]2011年6月8日，由于肌肉损伤的风险增加，美国食品药品监管局（FDA）建议限制使用最高核准剂量的降胆固醇药物辛伐他汀（80毫克）。辛伐他汀80毫克应仅用于已采取此剂量治疗12个月或以上且没有肌肉损伤证据的患者。辛伐他汀80毫克不能用于新发患者，包括已经采取低剂量药物的患者。除了这些新的限制，FDA要求修改辛伐他汀说明书，以增加新的禁忌症以及合并使用某些药物时对辛伐他汀的剂量限制。[13]2011年12月12日至14日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）可能导致已存在糖尿病发病风险患者发生新发糖尿病（NOD）的风险增加。但是其风险-效益比仍明显是正向的。[14]
2012年2月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称已批准他汀类降胆固醇药的说明书更新内容。此修订是依据是FDA对他汀类药物的全面综合分析。 他汀类药物是处方药，这类药物结合饮食控制和运动可降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平。上市的单一成分的他汀类药物包括立普妥（阿托伐他汀）、来适可（氟伐他汀）、美降脂（洛伐他汀）、Altoprev（洛伐他汀缓释剂）、利维乐（匹伐他汀）、普拉固（普伐他汀）、冠脂妥（瑞舒伐他汀）和舒降之（辛伐他汀）；复方产品包括Advicor（洛伐他汀/烟酸缓释剂）、辛可（辛伐他汀/烟酸缓释剂）和维妥力（辛伐他汀/依替米贝）。[15]2012年11月7日加拿大卫生部发布了针对辛伐他汀增加肌病/横纹肌溶解症风险的新的安全推荐剂量。经过与加拿大卫生部协商，Merck加拿大有限公司公布了辛伐他汀相关剂量增加肌病/横纹肌溶解症风险的重要安全性信息，尤其是80mg剂量的舒降之（辛伐他汀）。舒降之的推荐剂量范围增加肌病/横纹肌溶解症风险亦见于其并用某些药物的情况。[16]
2014年5月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于他汀类药物的获益/风险的报告，分析了他汀类药物导致的肌病风险，提示处方时的注意事项。[17]2021年11月20日，美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关他汀类药品的安全性信息，警示他汀类的血糖异常等不良反应和药物相互作用，并修订了药品说明书。国家药品不良反应监测中心针对其安全性问题进行了分析和评估，并向广大医务人员和公众发布此期药品不良反应信息通报，以促进临床安全、合理使用他汀类药品。他汀类药物，即3-羟-3甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，为一类临床广泛使用的口服降脂药。主要作用为降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，达到预防和治疗心血管疾病（如高胆固醇血症、冠心病）的目的。中国上市的他汀类产品包括：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀。[18]
历史
1976年，日本的微生物学家从两种不同的青霉菌属种分离得到了一种代谢产物，发现该代谢产物对HMG-CoA还原酶的亲和性是对底物亲和性的10000倍，确定它为HMG-CoA还原酶的有效竞争性抑制剂并将其命名为康帕定（compactin）即美伐他汀（mevastatin）。[19]1986年，辛伐他汀由hoffmann将洛伐他汀经过改造得到。[20]1991年，默克公司研制的辛伐他汀于美国上市。[21]
使用情况
该药在2000年的全球销售额为52.8 亿美元，较1999 年增长17.5%，是最畅销降血脂约，占他汀类的34.3%，并仅次于奥美拉唑排在整个药品市场的第二位。[21]
辛伐他汀主要用于治疗高血脂症的原料药。国内生产厂商有江苏联环药业股份 3 有限公司、鲁南贝特制药有限公司等。据统计，辛伐他汀原料药 2019 年全球销售量约 为 314，862 公斤，其中欧盟市场销售量约为 113，745 公斤；2020 年全球销售量约为 306，304 公斤，其中欧盟市场销售量约为 107，636 公斤（数据来源于 IMS 数据库）。公 司辛伐他汀原料药 2016 年 1-10 月在欧盟地区的销售收入约为 1，985.22 万元人民币。[22]
化学信息
辛伐他汀（Simvastatin）是土曲霉素发酵产物洛伐他汀的甲基化衍生物，化学名：（1S，3R，7S，8S，8aR）-1，2，3，7.8，8a-Hexahydro-3，7-dimethyl-8-{ 2-[（ 2R，4R）-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl]ethyl）-1-naphthyl 2，2-dimethylbutyrate，分子式C25H38O5，分子量：418.6。[1]
该药为白色或米色结晶性粉末，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于二氯甲烷[1]。密度：1.11g/cm，熔点：139°C，沸点：564.9ºCat 760mmHg。[23]
专利
参考资料 23
- 参考 1
- 参考 2
- 辛伐他汀 — 国家医保服务平台
- 辛伐他汀 — 中国医药信息查询平台
- 参考 5
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 药物警戒快讯 2012年第10期 （总第114期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2009年第2期 （总第64期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2010年第7期 （总第84期） — 国家药品监督管理局
- 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2011年第7期 （总第99期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2012年第1期 （总第105期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2012年第3期 （总第107期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2012年第12期 （总第116期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 第7期（总第135期） — 国家药品监督管理局
- 药品不良反应信息通报（第51期） 警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用 — 国家药品监督管理局
- 参考 19
- 参考 20
- 参考 21
- 四届八次董事会决议公告 — 浙江海正药业股份有限公司
- Simvastatin — PubChem