免疫系统

免疫系统（英文名：immune system）是执行免疫功能的组织系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子3部分组成。^[3]免疫器官分为中枢免疫器官（骨髓和胸腺）和外周免疫器官（淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织等），两者通过血液循环和淋巴循环；免疫细胞是免疫应答主要执行者，其中绝大多数来源于骨髓造血干细胞，免疫细胞可以分为固有免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等）和介导特异性应答的适应性免疫细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞）；免疫分子种类多，包括抗体、补体和细胞因子等由免疫细胞分泌的可溶性分子、表达于免疫细胞表面的膜分子、分化群分子、黏附分子、主要组织相容性分子和各类受体分子如补体受体和细胞因子受体等。^[3]

免疫学的发展经历了长期的过程，其发展大致分为3个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学时期和科学免疫学时期。^[2]《黄帝内经》中记载：“正气存内，邪不可干”，表明3000多年前的人们已认识到，疾病的发生发展与机体内在的抵抗力有密切关系，在治疗中亦非常注重调节和增强机体的抵抗力。18世纪，英国的医生爱德华·琴纳（Edward Jenner）发现挤奶女工因接触患有牛痘的牛后受到感染而不会得天花，意识到人工接种“牛痘”可能预防天花。19世纪后期，微生物学的发展为免疫学的形成奠定了基础。19世纪末，俄国科学家梅契尼柯夫（Metchnikoff）发现细胞吞噬作用，提出了细胞免疫的假说。1910年，奥地利著名医学家卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）等研究了抗原抗体及其反应具有特异性的化学基础，开启了抗体与半抗原关系的研究。1957年，澳大利亚学者伯内特（F.M.Burnet）提出的克隆选择学说是免疫学发展中最为重要的理论，为免疫生物学发展奠定了基础，并使免疫学超越了抗感染免疫领域，从而开启了现代免疫学新阶段。^[2]

免疫应答指机体免疫细胞通过识别“自身”和“非己”异物而发生活化、增殖和分化，有效清除抗原性异物的一系列生理效应的过程。根据种系和个体免疫系统的发育过程及抗原性异物的识别特点和效应机制不同，机体免疫应答分为固有免疫和适应性免疫两种类型，其中适应性免疫分为T细胞介导的适应性免疫应答和B细胞介导的适应性免疫应答。^[3]机体的免疫功能由免疫系统执行，免疫系统的功能可表述为以下3方面：免疫防御，防止病原微生物的侵害，清除病原体及其毒素等；免疫自稳，清除损伤或衰老的自身细胞，维持自身耐受和对非己抗原产生适度的免疫应答；免疫监视，清除突变细胞/被感染细胞。^[3]免疫损伤是指机体接触抗原致敏后，再次受到相同抗原刺激时发生的一种机体功能紊乱或组织细胞损伤的病理性免疫应答反应，通常称为变态反应或者超敏反应。超敏反应根据发生的机制和临床特点分为Ⅰ型超敏反应、Ⅱ型超敏反应、Ⅲ型超敏反应、Ⅳ型超敏反应4型。^[4]

免疫源于拉丁文“immunitas”，原意为免除劳役和赋税，在医学领域后引申为对感染性疾病具有抵抗力。在相当长的一段时期内，免疫一度被认为仅是一种抵抗病原微生物或病原体感染的保护机体的功能。然而，随着医学免疫学的发展，人们发现非感染性异物也能引起免疫反应。在某些情况下，机体对病原体的防御或对异物的清除作用也能引起组织损伤和疾病。因此，现代免疫学认为，免疫是机体识别“自己”和“非己”，对“非己”产生免疫应答加以清除，对“自己”产生天然免疫耐受的一种生理功能。此种反应在正常情况下，产生免疫保护作用，以维持机体内环境的稳定；而在异常情况下，产生免疫损伤，导致疾病的发生和发展。^[3]

机体的免疫系统（immune system）是执行免疫功能的组织系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子3部分组成。^[3]免疫系统由主要功能为检测、应答和消除病原体及转化细胞的组织、细胞和分子组成。^[5]

免疫器官分为中枢免疫器官和外周免疫器官，两者通过血液循环和淋巴循环。中枢免疫器官包括骨髓和胸腺，是免疫细胞发生和分化发育的场所；外周免疫器官包括淋巴结、脾和黏膜相关淋巴组织等，是成熟免疫细胞定居的部位，也是适应性免疫应答发生的主要场所。^[3]

免疫细胞，是免疫应答主要执行者，其中绝大多数来源于骨髓造血干细胞。免疫细胞可以分为固有免疫细胞和介导特异性应答的适应性免疫细胞。固有免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（deDC）、自然杀伤细胞（NKcell）、自然杀伤T细胞（NKT细胞）、γ/δT细胞（γ/δTcell）、肥大细胞（mastcell）、嗜酸性粒细胞（和嗜碱性粒细胞等，履行固有免疫功能。树突状细胞和巨噬细胞又是抗原提呈细胞（APC；又称抗原呈递细胞），也会参与适应性免疫应答。介导适应性免疫应答的细胞主要是T淋巴细胞（又称T细胞）和B淋巴细胞（Blymphocyte，又称B细胞）。T细胞表面的特异性抗原识别受体〔T细胞受体（TCR）〕只能识别和结合经抗原提呈细胞处理和加工的抗原，即抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC）分子复合物。B细胞则可通过表面B细胞受体（BCR）直接识别结合相应的抗原分子，而不需抗原提呈细胞的参与。T、B细胞识别抗原后，启动特异性细胞和体液免疫应答，共同完成机体的免疫功能。此外，血小板、红细胞、上皮细胞、内皮细胞和脂肪细胞等多种细胞也具有免疫功能。^[3]

免疫分子种类多，包括抗体（AB）、补体（C）和细胞因子（CK）等由免疫细胞分泌的可溶性分子、表达于免疫细胞表面的膜分子如TCR和BCR、分化群（CD）分子（CD分子一般指白细胞分化抗原）、黏附分子、主要组织相容性分子和各类受体分子如补体受体和细胞因子受体等。免疫分子参与对“非己”物质的识别，介导免疫细胞之间的相互协作，具有极其广泛的应用。^[3]

免疫系统各组成部分的功能协调对维持机体内环境的相对稳定具有重要作用，否则将导致各种免疫性疾病。^[3]

机体的免疫功能由免疫系统执行，免疫系统的功能可表述为以下3方面：^[3]

免疫功能正常情况异常情况免疫防御^[3]防止病原微生物的侵害，清除病原体及其毒素等超敏反应和免疫缺陷免疫自稳^[3]清除损伤或衰老的自身细胞，维持自身耐受和对非己抗原产生适度的免疫应答自身免疫病免疫监视^[3]清除突变细胞/被感染细胞细胞癌变或持续性感染

免疫防御，是指机体防止外界病原微生物的入侵和清除已入侵病原体如病毒、细菌、真菌和寄生虫等的免疫保护作用，即抗感染免疫。若此种反应过强或持续时间过长，则在清除病原微生物或病原体的同时，也能引起组织损伤或功能异常，发生超敏反应；若反应过低或缺失，则可发生免疫缺陷病。^[3]

免疫自稳，是指免疫系统具有自身精细的网络调节，通过对“自己”耐受和清除体内损伤、衰老和死亡的细胞，维持机体内环境相对稳定。免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，免疫系统将“自己”视为“非己”，对自身成分产生免疫应答，会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。^[3]

免疫监视，是指免疫系统识别体内不断出现的畸变、基因突变、衰老、死亡的和被病原体感染的细胞，并将其清除。若此功能减弱，则会发生肿瘤和持续性感染。^[3]

免疫系统履行免疫功能时有赖于免疫系统的免疫识别、免疫应答、免疫调节和免疫记忆能力。免疫识别能力指免疫细胞通过识别“非己”物质如包括外来的病原体和体内产生的肿瘤细胞等；免疫应答能力指免疫系统对识别信号做出应答，通过多种细胞和分子的作用清除“非己”物质；免疫调节能力指免疫应答必须受到严密的调控，若免疫调节紊乱则导致相关疾病；免疫记忆的能力指机体对再次感染的病原微生物或病原体发生快速和增强的应答，可有效预防相同病原微生物或病原体再次感染引起疾病。^[3]

免疫应答指机体免疫细胞通过识别“自身”和“非己”异物而发生活化、增殖和分化，有效清除抗原性异物的一系列生理效应的过程。根据种系和个体免疫系统的发育过程及抗原性异物的识别特点和效应机制不同，机体免疫应答分为固有免疫和适应性免疫两种类型。^[3]

固有免疫又称天然免疫或非特异性免疫，是机体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一种出生时就具备的可遗传的天然防御功能。^[3]

1、固有免疫应答系统组成

包括组织屏障，如皮肤黏膜及其附属成分组成的物理和化学屏障；固有免疫细胞，如吞噬细胞、NK细胞和DC等；固有免疫分子，如补体、细胞因子、蛋白酶等。^[3]

2、固有免疫的主要特点

作用范围广：固有免疫是通过模式识别一类病原体的共有组分，而不能精细区别不同的病原体，因此作用范围广。^[3]

应答效应迅速：机体在接触病原微生物或病原体后首先由各种屏障和体内免疫分子发挥作用，之后固有免疫细胞介导清除病原微生物或病原体。因细胞无须克隆，对各种侵入的抗原体或其他抗原性异物均可迅速应答。^[3]

无免疫记忆性：病原体的反复感染产生的非特异性免疫作用不会改变固有免疫的应答模式和强度。^[3]

适应性免疫又称获得性免疫或特异性免疫，是机体在生活过程中接触特定抗原而产生的，非遗传性的，只针对相应抗原性异物起作用的防御功能。介导适应性免疫应答的细胞是能够特异性识别抗原的T细胞和B细胞。^[3]

适应性免疫应答类型根据参与免疫细胞种类和效应机制的不同，可将适应性免疫应答分为T细胞介导的细胞免疫应答和B细胞介导的体液免疫应答两种主要类型。两者有不同的效应机制，负责清除不同的抗原性病原微生物。T、B细胞识别抗原后活化，并增殖分化为效应T细胞和浆细胞，产生各种效应分子发挥作用。^[3]T细胞介导的适应性免疫应答：T细胞根据其表面CD分子和功能特性的不同，可以分为不同亚群。其中CD4⁺Th1（辅助性T细胞，Thcell）细胞和CD8⁺CTL（细胞毒性T细胞，CTL；又称杀伤性T细胞）细胞是执行特异性细胞免疫应答的淋巴细胞。活化后Th1细胞和CTL在细胞因子的作用下，可增殖分化为效应T细胞，通过释放细胞因子和细胞毒性介质产生免疫调节和细胞免疫效应；调节性T细胞（Treg/Trcell）则是对不同T细胞亚群和某些固有免疫细胞具有免疫抑制作用的T细胞。^[3]B细胞介导的适应性免疫应答：B细胞是执行特异性体液免疫应答的淋巴细胞。B细胞接受抗原刺激后，CD4⁺Th细胞及其分泌的细胞因子协助下，可增殖分化为浆细胞，通过合成分泌抗体产生体液免疫效应。^[3]适应性免疫的主要特点适应性免疫与固有免疫应答相比有明显个体差异，其最根本的特点如下：^[3]特异性：适应性免疫的识别方式是特异性识别，特定的T、B细胞表面多样性的TCR和BCR仅能识别并结合与之相应的抗原表位，在应答中形成效应细胞和抗体仅能与诱导其产生的特异性抗原发生反应。^[3]应答效应较迟：适应性免疫在接触抗原后需要经历T、B淋巴细胞的活化、增殖、分化为效应细胞和分泌效应分子的过程，因此适应性免疫应答发挥效应作用较迟缓。^[3]记忆性：T、B细胞在初次免疫应答过程中可产生免疫记忆，即形成特异性记忆细胞，当机体再次接触相同抗原能产生较初次快速和强烈的应答。^[3]

此外，适应性免疫应答还具有克隆性、调节自体内环境稳定（又称体内稳态）、维持自身耐受性及多样性等特点。^[3]

固有免疫和适应性免疫的比较

项目固有免疫适应性免疫获得形式固有性（或先天性）获得性抗原刺激性无须抗原刺激需要抗原刺激发挥作用时相早期，快速（即刻至96h）4~5d发挥效应免疫识别受体及特点模式识别受体PRR；有限多样性TCR、BCR；高度多样性作用特点非特异性，无免疫记忆特异性，有免疫记忆举例抑菌、杀菌物质、补体、炎症因子、吞噬细胞、NK细胞T细胞（细胞免疫-效应T细胞）；B细胞（体液免疫-抗体）以上内容参考^[3]

免疫损伤是指机体接触抗原致敏后，再次受到相同抗原刺激时发生的一种机体功能紊乱或组织细胞损伤的病理性免疫应答反应，通常称为变态反应或者超敏反应。超敏反应根据发生的机制和临床特点分为Ⅰ型超敏反应、Ⅱ型超敏反应、Ⅲ型超敏反应、Ⅳ型超敏反应4型。^[4]

Ⅰ型超敏反应（typeⅠhypersensitivity）又称速发型超敏反应或过敏反应，主要由特异性IgE介导产生，可发生于局部或全身。临床上将接受某些抗原刺激后，易产生特异性IgE抗体引发过敏反应的患者，称为特应性个体，或具有过敏体质。Ⅰ型超敏反应的主要特征：发生快，消退也快；一般不会发生严重的组织细胞损伤；有明显个体差异和遗传背景。^[4]

变应原引起Ⅰ型超敏反应的抗原称为变应原（又称过敏原），是指能够选择性激活CD4⁺Th2细胞和B细胞，诱导机体产生特异性IgE抗体，引起过敏反应的物质。临床上常见的主要变应原有以下几类。^[4]药物性变应原：如青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘化合物等，其本身没有免疫原性，但进入机体后可以成为半抗原或完全抗原，与蛋白结合而获得免疫原性。^[4]吸入性变应原：如植物花粉颗粒（尤其是豚草花粉）、真菌菌丝和孢子、尘螨碎片及排泄物和动物皮毛等。^[4]食入性变应原：如牛奶、鸡蛋和鱼、虾、蟹等海产品以及坚果或者某些食物添加剂等都可引发Ⅰ型超敏反应。^[4]免疫球蛋白E抗体介导Ⅰ型超敏反应的特异性抗体主要是免疫球蛋白E（IgE），亦称为变应素。IgE主要是由变应原易于侵入的部位如鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道黏膜下固有层淋巴组织中的浆细胞产生。IgE通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力的IgEFc受体（FcεRⅠ）结合，使机体处于致敏状态。正常人血清中IgE含量很低，而在过敏患者血清中IgE含量异常增高，可高于正常人1000~10000倍。IgE抗体的产生受细胞因子等的调控。初始CD4⁺T细胞受抗原刺激后，分化为Th2细胞，分泌白细胞介素（IL）-4和IL-13等细胞因子，可诱导特异性B细胞分化为浆细胞，并发生Ig类别转换产生特异性IgE抗体。如果Th1细胞活化，分泌γ干扰素（IFN-γ），则可抑制IgE的合成，有助于过敏患者的治疗。^[4]参与Ⅰ型超敏反应的细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞：肥大细胞和嗜碱性粒细胞是Ⅰ型超敏反应的主要效应细胞。肥大细胞广泛分布于黏膜如呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道的下层和结缔组织如皮肤下微血管周围。嗜碱性粒细胞数量较少，可被招募到过敏反应部位，主要分布于血液中。肥大细胞和嗜碱性粒细胞通过表面的IgEFc受体（FcεRⅠ）与IgE结合，成为致敏靶细胞。致敏肥大细胞和嗜碱性粒细胞被相应变应原激活后，导致FcεRⅠ构型改变而聚焦，发生级联反应，引起机体超敏反应。^[4]嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞是Ⅰ型超敏反应的重要效应细胞，主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮下结缔组织中，少量存在于血液中。Ⅰ型超敏反应中，嗜酸性粒细胞在肥大细胞释放的趋化因子作用下可被募集到炎症部位，激活后释放大量具有细胞毒性作用的蛋白和酶类物质如嗜酸性细胞阳离子蛋白等可引起局部组织损伤，还可以合成和分泌白三烯、细胞因子等加重局部炎症反应以及直接吞噬肥大细胞所释放的颗粒，释放组胺酶、芳基硫酸酯酶等灭活组胺，发挥负调节作用。^[4]发生过程Ⅰ型超敏反应的发生过程分为致敏阶段和发敏阶段两个阶段。^[4]

机体致敏：当变应原进入机体后激活Th2细胞并诱导变应原特异性B细胞形成浆细胞产生IgE类抗体。IgE通过Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合，使机体处于对该变应原的致敏状态。通常致敏状态可维持数月甚至更长。如果机体长期不接触相应变应原，致敏状态就会逐渐消失。^[4]激发与效应阶段：相同变应原再次进入处于致敏状态的机体后，通过与致敏肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面IgE特异性结合，使膜表面FcεRⅠ与多价变应原广泛交联，肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化，使之脱颗粒释放生物活性介质，并作用于效应组织和器官，引起局部或全身过敏反应的阶段。^[4]

（1）IgE受体交联启动活化信号：处于致敏状态的机体再次接触相同变应原时，变应原与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞的2个或以上相邻IgE结合，使膜表面FcεRⅠ交联形成复合物，启动活化信号。交联的FcεRⅠ通过胞内段的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM；又称免疫受体酪氨酸激活模体、抗原识别激活基序）传递胞内信号，诱导靶细胞脱颗粒，合成及释放生物活性介质。抗IgE抗体交联细胞膜上的IgE或抗FcεRⅠ直接连接FcεRⅠ可导致肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒和新介质的合成。^[4]

（2）生物活性介质产生生物学效应：肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞释放大量生物活性介质作用于效应组织和器官，在Ⅰ型超敏反应中发挥重要的生物学效应引起局部或全身过敏反应。根据效应发生的时相和持续时间的长短分为速发相和迟发相两种类型。速发相反应主要由颗粒内预先形成的储备的介质引起，通常在接触变应原后数分钟内发生，可持续数小时。以血管通透性增强、黏液分泌和平滑肌收缩为主要表现特点。迟发相反应主要由新合成的脂类介质如白三烯、血小板活化因子和某些细胞因子引起，通常在变应原刺激后2~4h发生，可持续数天，表现为局部的以嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞浸润为特征的炎症反应。^[4]

ⅰ.组胺：组胺是一种血管活性肽，与组胺受体结合后，可引起毛细血管扩张和通透性增加、黏膜腺体的分泌增多等。组胺的作用短暂，可以很快被血液中的组胺酶灭活。^[4]

ⅱ.趋化因子：趋化因子是一种低分子多肽，可以趋化嗜酸性粒细胞。^[4]

ⅲ.激肽原酶：激肽原酶可以将激肽原转变为激肽类物质，例如缓激肽可以促进支气管平滑肌收缩和毛细血管通透性增加。^[4]

ⅳ.白三烯：白三烯作用比组胺要强，可引起支气管平滑肌收缩并且作用时间长。白三烯也可以促进毛细血管扩张和通透性增加以及促进腺体的分泌。^[4]

ⅴ.血小板活化因子：血小板活化因子可活化炎症细胞，还可凝集和活化血小板进而释放活性胺类物质增强Ⅰ型超敏反应。^[4]

ⅵ.细胞因子：细胞因子可进一步诱导淋巴细胞、粒细胞和单核巨噬细胞释放更多细胞因子和其他炎症介质。在后期产生的细胞因子如IL-4、IL-13等，可进一步促进Th2细胞的应答和B细胞IgE类型转换。IL-3、IL-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等可诱导嗜酸性粒细胞分化和活化。^[4]

Ⅰ型超敏反应性与个体的遗传因素和所处的环境密切相关。Ⅰ型超敏反应性疾病是多基因参与的复杂疾病，已发现多个过敏发病相关的候选易感基因。环境因素对过敏性疾病发生的影响也受到高度关注。增加超敏反应概率的环境因素主要是儿童早期接触病原体、微生物及建立肠道正常菌群不足。卫生假说提出儿童早期接触相对较差的卫生环境，有助于防止变态反应性哮喘的发生。卫生条件的改善和医疗措施的应用使人们暴露于各种病原体的机会减少，容易导致免疫功能失调，如Th1/Th2细胞失衡，进而易引发过敏性疾病。儿童早期接触各类病原微生物或病原体，易激活Th1细胞应答及相关细胞因子的产生，同时诱导Treg的产生，抑制Th2细胞相关细胞因子的产生，进而阻断IgE抗体的产生。^[4]

药物过敏性休克以青霉素过敏最为常见。青霉素为半抗原，本身无免疫原性，但其降解产物青霉噻唑醛酸或青霉烯酸，可与体内蛋白共价结合成为完全抗原，可刺激机体产生特异性IgE，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。当机体再次接触青霉素时，青霉噻唑醛酸或青霉烯酸蛋白可通过交联结合致敏细胞表面的IgE而激发过敏反应，重者可发生过敏性休克甚至死亡。在弱碱性溶液中青霉素制剂易形成青霉烯酸，因此在使用青霉素时应临用前配制。临床上，少数人在初次注射青霉素也可发生过敏性休克，原因可能是与其曾经使用过被青霉素污染的医疗器械或吸入空气中青霉菌孢子而使机体处于致敏状态有关。头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可以引起过敏性休克。^[4]血清过敏性休克临床应用动物免疫血清如破伤风抗毒素和白喉抗毒素进行治疗或紧急预防时，有些患者可因曾经注射过相同血清制剂已被致敏而发生过敏性休克，严重者甚至短时间内死亡。对免疫血清纯化后再使用，已大幅减少血清过敏性休克的发生。^[4]

呼吸道过敏反应因吸入花粉、尘螨和真菌等变应原或呼吸道病原微生物或病原体感染引起，临床常见过敏性鼻炎和过敏性支气管哮喘。过敏性哮喘有速发相和迟发相反应两种类型，以局部出现嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润的炎症反应为特征。炎症细胞通过释放的细胞因子等损伤呼吸道黏膜上皮，加重临床症状。临床上还有大约30%的哮喘是由运动、寒冷等非变应原引起，其机制可能是通过其他途径激活肥大细胞脱颗粒引起。^[4]消化道过敏反应少数人进食海产品如鱼、虾、蟹，牛奶和鸡蛋等食物后可发生过敏性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹泻和腹痛等症状，严重时还会引发过敏性休克。患者肠道菌群失调、肠道天然免疫耐受被打破、胃肠道黏膜表面分泌型免疫球蛋白A（sIgA）含量明显减少和蛋白水解酶缺乏与胃肠道局部过敏反应发生有关。^[4]皮肤过敏反应主要包括荨麻疹、湿疹和血管神经性水肿，可由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。口服青霉素可以对已被青霉素致敏的患者引发湿疹。慢性荨麻疹可能是由体内产生的一种抗FcεR或IgE的抗体刺激肥大细胞脱颗粒引起。^[4]

通过询问过敏史和皮肤试验查出变应原，避免接触是预防Ⅰ型超敏反应最有效的方法。皮肤试验通常是将可能引起过敏反应的药物、生物制品或其他变应原经过稀释后皮内注射到受试者前臂内侧，15~20min后观察结果，若局部皮肤出现风团直径大于1cm为皮试阳性，提示为过敏原。也可用放射变应原吸附试验（RAST）检测患者血清中特异性IgE以检出变应原。^[4]

脱敏治疗是一种过敏性疾病特异性的免疫防治方法。

异种免疫血清脱敏疗法皮试阳性又必须使用免疫血清者，可采用小剂量、短间隔（一般20~30min）多次注射免疫血清的方法进行脱敏治疗。其机制是小剂量变应原可使体内少量致敏靶细胞释放微量生物介质不足以引起明显临床症状，短时间多次注射是使致敏细胞分批脱敏，以致最终全部解除致敏状态。再次注射大剂量免疫血清就不会发生过敏反应，但此种脱敏是暂时的，经一定时间后机体又可重新被致敏。^[4]特异性变应原脱敏疗法对已查明但又难以避免接触的变应原如花粉、尘螨等，可采用低剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射的方法进行脱敏治疗。其作用机制是通过改变抗原进入途径，诱导机体产生特异性IgG类循环抗体，降低IgE抗体应答，作为封闭抗体与相应变应原结合，阻断变应原与致敏靶细胞上的IgE结合。^[4]药物防治抑制生物活性介质合成和释放：如阿司匹林可抑制前列腺素D₂（PGD₂）等介质的合成；色甘酸钠可阻止致敏靶细胞脱颗粒释放生物活性介质；肾上腺素和前列腺素E可通过激活腺苷酸环化酶促进环磷酸腺苷（cAMP）合成；甲基黄嘌呤和氨茶碱则可通过抑制磷酸二酯酶抑制cAMP分解。^[4]拮抗生物活性介质的作用：苯海拉明、氯苯那敏和异丙嗪等可通过与组胺竞争结合效应细胞的细胞膜上组胺受体而发挥拮抗组胺作用；阿司匹林为缓激肽拮抗剂；多根皮甘町磷酸盐则具有拮抗白三烯的作用。^[4]改善效应器官反应性：肾上腺素不仅可解除支气管平滑肌痉挛，还可使外周毛细血管收缩而升高血压，因此在抢救过敏性休克时具有重要作用。葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C等不仅具有解痉作用，还能降低毛细血管通透性和减轻皮肤与黏膜的炎症反应。^[4]免疫生物疗法根据细胞因子调控IgE产生和IgE介导Ⅰ型超敏反应的机制来治疗Ⅰ型超敏反应性疾病。例如在临床上，用人源化抗IgE单克隆抗体抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放介质，治疗持续性哮喘；应用抗IL-5抗体抑制IL-5的活性，治疗高嗜酸性粒细胞综合征，也用于哮喘的治疗；将起佐剂作用的IL-12等与变应原共同免疫，可使Th2型免疫应答向Th1型转换，下调IgE的产生；重组IL-4受体与IL-4结合，阻断其生物学效应，也可下调IgE的产生。^[4]

Ⅱ型超敏反应（type Ⅱ hypersensitivity）是由抗细胞表面和细胞外基质抗原的特异性IgG或免疫球蛋白M（IgM）类抗体与相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的发作较快的病理性反应，又称为细胞溶解型超敏反应或细胞毒型超敏反应。^[1]

正常、改变的和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞及细胞外基质，均可成为Ⅱ型超敏反应的靶抗原。靶抗原主要包括以下几类:①正常存在于血细胞表面的同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原和人类白细胞抗原（HLA）；②某些外源性抗原与自身成分存在共同抗原，如链球菌的某些组分与心脏瓣膜、心肌、肾小球基膜之间的共同抗原；③由外伤、感染和药物等因素引起改变的自身组织细胞和细胞外基质抗原；④外来抗原或半抗原进入机体后，可非特异性结合细胞表面，引起免疫应答。^[1]

抗上述自身组织抗原的抗体通过下述机制引起病理损伤。^[1]

调理和吞噬作用杀伤靶细胞机体产生了针对自身蛋白的免疫球蛋白G（IgG）或IgM抗体，与靶细胞表面抗原结合后，通过经典途径激活补体溶解靶细胞，或通过补体活化产生的C3b和IgG的Fc段分别与吞噬细胞表面的相应受体结合，调理吞噬细胞，进而介导杀伤靶细胞。^[1]炎症损伤结合靶细胞抗原的抗体在组织沉积可募集中性粒细胞和巨噬细胞至局部，细胞表面表达的IgG的Fc受体（Fcfragmentreceptor，FcR）、C3a受体和C5a受体与抗体结合，导致细胞活化进而释放溶酶体酶和反应性活性氧等生物活性物质，引起组织损伤。^[1]ADCC作用IgG类抗体与靶细胞特异性结合后，其Fc段可与NK细胞、单核巨噬细胞和中性粒细胞表面的FcyR结合，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC；又称依赖抗体的细胞毒性）作用，杀伤靶细胞。^[1]

输血反应ABO血型不符的输血会导致红细胞表面的血型抗原与受者血清中的天然抗体（IgM）结合后，激活补体溶解红细胞，引起溶血性输血反应。反复输血含有异型HLA和血浆蛋白抗原的血液，可诱导机体产生抗血小板、抗白细胞或抗血浆蛋白的抗体，与血液中相应成分结合导致非溶血性输血反应。^[1]新生儿溶血症血型为Rh⁻的妊娠妇女由于输血、流产或分娩等原因接受Rh⁺红细胞刺激后，可产生抗Rh的IgG类抗体。再次妊娠且胎儿血型为Rh⁺时，抗Rh抗体通过胎盘进入胎儿体内，与Rh⁺红细胞结合，激活补体和相关细胞，导致胎儿红细胞溶解，引起流产、死胎或新生儿溶血症。母子间ABO血型不符引起的新生儿溶血症的症状较轻，主要原因是母体的IgM类抗体不能通过胎盘；少量胎儿红细胞进入母体也能产生IgG类抗体，因抗体可与红细胞外的血型抗原结合可减少对胎儿红细胞的影响。^[1]自身免疫性溶血性贫血服用甲基多巴类药物、吲哚美辛等药物或病毒感染如EB病毒感染机体后，可使红细胞膜表面成分发生改变，成为自身抗原，从而刺激机体产生相应抗体。这种抗体与改变的红细胞表面成分特异性结合，激活补体，导致红细胞溶解，引起自身免疫性溶血性贫血。^[1]药物过敏性血细胞减少症青霉素、磺胺、奎尼丁、安替比林和非那西汀等药物能与血细胞膜蛋白或血浆蛋白结合，刺激机体产生针对药物的特异性抗体。抗体与结合药物的红细胞、粒细胞或血小板作用，或与药物结合形成抗原抗体复合物后，再与具有FcyR的血细胞结合，导致血细胞溶解，发生溶血性贫血、粒细胞减少症或血小板减少性紫癜等。^[1]肺出血-肾炎综合征病毒、药物、有机溶剂等诱导产生针对肺泡和肾小球基底膜的非胶原NC1蛋白的IgG类抗体，成为自身抗原，与肺泡基底膜和肾小球基底膜结合后，激活补体或通过调理吞噬破坏组织细胞，导致肺出血-肾炎综合征（又称古德帕斯丘综合征）。^[1]甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（毒性弥漫性甲状腺肿、Graves病）患者体内的促甲状腺素（TSH）受体的IgG类自身抗体与TSH受体高亲和力结合，刺激甲状腺细胞持续分泌大量甲状腺素，引起甲状腺功能亢进症。^[1]其他抗乙酰胆碱受体（AChR）的自身抗体与该受体结合，减少受体的数量，功能降低，导致重症肌无力。抗链球菌细胞壁抗体与心肌细胞具有共同抗原，链球菌感染后诱生的抗体可与心肌细胞发生交叉反应，产生炎症反应和刺激巨噬细胞活化，从而引起急性风湿性心肌炎或血管炎。^[1]

Ⅱ型超敏反应常见于以上众多的临床疾病中，其防治的基本原则同Ⅰ型超敏反应，在此基础上，强调针对原发病和并发症等，进行综合防治。^[1]

Ⅲ型超敏反应（type Ⅲ hypersensitivity）是由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板等效应细胞的参与作用下，引起以充血水肿和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤，又称为免疫复合物型超敏反应或血管炎型超敏反应。^[1]

内源性抗原如变性DNA、核抗原和肿瘤抗原等以及一些外源性抗原包括病原微生物或病原体抗原、异种血清等可诱导机体产生IgG、IgM或IgA类抗体，与血液循环中的可溶性抗原结合形成可溶性免疫复合物（IC）。正常情况下IC可被单核巨噬细胞吞噬清除。若可溶性IC不能被有效清除，就会沉积于毛细血管基底膜引起炎症反应和组织损伤。^[1]

免疫复合物的特殊理化性质导致不被清除免疫复合物分子的大小：抗原与抗体的比例影响IC的大小。当抗原抗体比例合适时，形成大分子的可溶性IC，易被吞噬清除；抗原（或抗体）过剩则形成小分子IC，从肾小球滤过；只有抗原抗体在一定比例形成约1000000的中等分子量大小的IC时，才不易被吞噬，并随血液循环沉积在不同的组织部位。IC过大，持续存在或吞噬细胞功能异常或缺陷时，也不能将其有效清除。^[1]免疫复合物的理化特点：IC的形成和沉积还受结合价、亲和力和荷电性的影响，如荷正电的抗原如DNA抗原等形成的IC容易与荷负电的肾小球基底膜结合，形成持久组织损伤。^[1]机体清除免疫复合物能力降低IC的清除主要通过调理吞噬和免疫黏附作用。补体、补体受体或FcyR缺陷使清除IC能力降低，导致血液中大量免疫复合物的存在。^[1]血管通透性等因素血管通透性增加：IC可激活补体产生过敏毒素和趋化因子等，使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化，释放组胺等活性介质。高浓度活性介质可使血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增加，有助于IC的沉积。^[1]血管内高压及形成涡流：肾小球基底膜和关节滑膜等血流缓慢处，毛细血管压较高；血流较大等处易产生涡流。血管内高压与涡流均有助于IC沉积。^[1]

IC沉积或镶嵌于血管基膜是造成血管基膜炎症和组织损伤的始动因素。

补体的作用IC沉积通过经典途径激活补体产生C3a和C5a。C3a和C5a与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的C3a和C5a受体结合，释放组胺等活性介质，致局部毛细血管通透性增加，引起白细胞渗出，出现局部水肿。C3a和C5a同时又可趋化中性粒细胞到沉积部位。^[1]中性粒细胞的作用中性粒细胞趋化至IC沉积的部位，在吞噬IC的同时释放多种溶酶体酶，包括蛋白水解酶、胶原酶和弹性纤维酶等，引起局部组织损伤。^[1]血小板和嗜碱性粒细胞的作用血小板活化后可释放血管活性胺类物质，导致血管通透性增加，进一步加重水肿。肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化释放的血小板活化因子（PAF）可损伤组织，使局部血小板集聚、激活，形成微血栓，引起局部出血和组织坏死等。^[1]

Arthus反应给家兔皮下注射马血清，数周后再次重复注射同样血清，注射局部出现红肿反应，3~6h达到高峰。随注射次数增加，红肿程度会加重，注射5~6次后，局部出现缺血性坏死，反应可自行消退或痊愈，此为Arthus反应，是局部Ⅲ型超敏反应。其机制是，多次给家兔注射马血清诱导其机体产生大量抗体，再次注射马血清后，机体与局部抗原在血管壁相遇，造成IC沉积在局部血管基膜，从而导致病理损伤。^[1]类Arthus反应胰岛素依赖型糖尿病患者局部反复注射胰岛素后可刺激机体产生相应胰岛素抗体，若再次注射胰岛素，抗体与胰岛素结合形成IC，在注射局部出现红肿、出血和坏死等类Arthus反应的炎症反应。长期吸入抗原性粉尘或真菌孢子，也能与其诱导的抗体在肺泡间形成IC，导致过敏性肺泡炎或间质性肺泡炎。^[1]

血清病血清病，通常是在初次注射大量抗毒素（异种动物血清如马血清）后1~2周发生，其主要临床症状是发热、皮疹、淋巴结肿大和关节肿痛等。这是由于患者体内新产生的针对抗毒素的抗体与大量未排除的抗毒素结合形成大量中等分子量的IC随血液运行致全身多处沉积所致。血清病具有自限性，停止注射抗毒素后症状可自行消退。应用TNF-α单抗、大剂量注射青霉素或磺胺等药物也可引起血清病样反应。^[1]免疫复合物肾小球肾炎免疫复合物肾小球肾炎，通常发生于A族溶血性链球菌感染后2~3周。感染后体内产生抗链球菌抗体，与链球菌可溶性抗原结合形成循环IC，沉积在肾小球基底膜上，导致免疫复合物型肾炎。免疫复合物型肾小球肾炎也可由多种其他病原微生物如葡萄球菌、肺炎双球菌、乙型肝炎病毒或疟原虫感染后发生。某些药物、异种血清或自身抗原也可引起免疫复合物型肾小球肾炎。^[1]系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE）患者体内出现的各种自身抗体可与自身抗原结合形成IC，沉积在不同部位的血管基膜，导致患者出现全身多器官病变。^[1]类风湿性关节炎类风湿性关节炎（RA）患者机体由于病毒或支原体等的持续性感染会产生变性的IgG类抗体，变性的IgG类抗体作为自身抗原刺激机体产生IgM类抗体。IgM类抗体与变性IgG结合形成IC，在关节滑膜处沉积，引起炎症损伤。^[1]

Ⅲ型超敏反应常见于以上众多的临床疾病中，其防治的基本原则同Ⅰ型超敏反应，在此基础上，强调针对原发病和并发症等，进行综合防治。^[1]

Ⅳ型超敏反应（type Ⅳ hypersensitivity）是受抗原刺激产生的效应T细胞介导的表现为单个核细胞浸润、细胞变性或坏死为特征的炎症性免疫应答。效应T细胞包括Th1、Th17、CTL和巨噬细胞。Ⅳ型超敏反应发生较慢，亦称为迟发型超敏反应（DTH），通常在再次接触抗原后18~24h后出现，48~72h达到高峰。^[1]

诱导DTH反应的靶抗原引起Ⅳ型超敏反应的抗原主要有真菌、胞内寄生菌、病毒、寄生虫、细胞抗原和化学物质等。这些抗原物质经抗原提呈细胞（APC）摄取、加工成抗原肽，形成抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ类分子复合物，表达于APC表面，提呈给特异性T细胞识别，并使之活化和分化为效应Th1和细胞毒性T细胞（CTL），使机体形成致敏状态。^[1]Th细胞介导的DTH反应抗原激活的效应Th1细胞再次接触抗原后释放多种细胞因子如IFN-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肿瘤坏死因子-β（TNF-β）和趋化因子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等，这些因子可直接发挥致炎作用和招募巨噬细胞、淋巴细胞等作用。例如TNF-α可使血管内皮细胞黏附分子的表达增加，MCP-1趋化单个核细胞，促进巨噬细胞和淋巴细胞至抗原部位集聚，引起组织损伤；IFN-γ和TNF-α可使巨噬细胞活化并释放炎症因子加重反应。Th1细胞还可以杀伤表达Fas的靶细胞。Th17细胞分泌的IL-17可募集单核细胞和中心粒细胞到达抗原部位参与组织损伤。^[1]CTL介导的细胞毒作用效应CTL识别并与靶细胞相互作用后活化，释放穿孔素和颗粒酶等，诱导靶细胞凋亡；或通过Fas/FasL途径作用，导致靶细胞凋亡。^[1]

传染性DTH机体在感染胞内寄生菌、真菌、病毒或寄生虫等的病原体后可因产生DTH而导致组织炎症损伤，因此称为传染性超敏反应。结核病是典型的感染性迟发型超敏反应性疾病。胞内感染有结核分枝杆菌的巨噬细胞在Th1释放的IFN-γ作用下被活化后清除结核分枝杆菌。如结核分枝杆菌抵抗活化巨噬细胞的杀菌效应的慢性感染过程中导致肉芽肿的形成。肉芽肿在缺氧和巨噬细胞及T细胞的细胞毒作用下，导致干酪样坏死。结核菌素试验可用于判定机体是否对结核分枝杆菌具有细胞免疫力，为典型的实验性迟发型超敏反应。^[1]接触性皮炎接触性皮炎为典型的接触性迟发型超敏反应。由于接触小分子半抗原物质如化妆品、油漆、染料、农药和某些药物（磺胺和青霉素等）等可与皮肤角蛋白、胶原蛋白或细胞等结合形成完全抗原，经DC细胞摄取并提呈给T细胞，刺激产生致敏淋巴细胞，机体再次接触相同抗原后，使细胞释放细胞因子如IFN-γ、IL-17和趋化因子，介导组织炎症损伤，引起皮肤局部红肿、皮疹和水疱，严重者可发生皮肤剥脱。^[1]其他临床疾病如同种移植排斥反应、自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、T细胞介导的炎症性肠病和银屑病以及CTL介导的Ⅰ型糖尿病等都与DTH相关。^[1]

临床上的超敏反应性疾病常表现为以某一型机制为主的混合型，例如肾小球肾炎与Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应都有关。同一抗原也可以引发不同类型的超敏反应。^[1]

超敏反应类型参与超敏反应的主要成分和细胞发生机制临床上常见疾病Ⅰ型超敏反应IgE抗体；嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞变应原与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面IgE结合并交联，释放生物活性介质，引起过敏反应药物性过敏休克、食物性过敏、支气管哮喘、青霉素过敏性休克、荨麻疹等Ⅱ型超敏反应IgG、IgM；补体；吞噬细胞、NK细胞抗体与靶细胞表面或基质抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞的作用下破坏细胞输血反应、免疫性血细胞减少症、新生儿溶血症和Grave病等Ⅲ型超敏反应IgG、IgM、IgA、补体；中性粒细胞、肥大细胞免疫复合物沉积在血管基膜等部位，通过活化补体，吸引中性粒细胞、诱导嗜碱性粒细胞脱颗粒、活化血小板等，引起炎症反应血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等Ⅳ型超敏反应致敏Th1/Th17细胞、致敏CTL细胞、单核/巨噬细胞致敏的Th1/Th17产生多种细胞因子活化巨噬细胞和CTL细胞，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应或直接杀伤靶细胞接触性皮炎、结核病等传染性超敏反应、多发性硬化症、Ⅰ型糖尿病等

Ⅳ型超敏反应常见于以上众多的临床疾病中，其防治的基本原则同Ⅰ型超敏反应，在此基础上，强调针对原发病和并发症等，进行综合防治。^[1]

免疫系统的健康在于精准的调控。当免疫反应不足时，容易受到感染或疾病侵袭；但免疫反应过度或盲目攻击时，也可能导致严重的健康问题，比如过敏、自身免疫性疾病，甚至危及生命的炎症反应。^[6]

免疫系统失衡的主要危害

自身免疫性疾病：如果免疫系统过于活跃，会误将自身组织当成 “敌人”，发起无差别攻击，引发多肌炎、硬皮病、皮肌炎以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。^[6]

过敏反应：免疫系统过度活跃，不仅意味着身体无法区分“自己人”（健康细胞）与“入侵者”，有时也会导致人体对通常无害物质产生过敏反应，例如灰尘、霉菌、花粉、宠物毛发或某些食物等，从而发生过敏性鼻炎、哮喘等过敏反应。^[6]

感染频发：如果免疫力低下，会导致免疫系统无法有效抵御病原体，容易被细菌、病毒等病原体入侵，从而罹患感冒、流感、肺炎等感染性疾病。^[6]

肿瘤疾病：如果免疫力长期低下，对于体内细胞或分子的细微变化，免疫系统不能识别或调动免疫反应有效地加以清除，因此恶变细胞的发生率也会增高。^[6]

保证健康，最重要的是维持“免疫平衡”

免疫太低太弱容易感染，免疫太强又容易自我攻击。因此为了保证健康，免疫系统必须在保护和过度反应之间维持一个微妙的平衡，均衡的饮食、充足的睡眠、适度的运动、免疫调节剂，其中，免疫调节剂能够根据机体免疫系统的状态进行双向调节，使免疫系统达到最佳平衡状态。双向免疫调节剂的作用大部分是多靶点、多部位对免疫平衡的调节，维持机体的自稳。通俗来说双向免疫调节剂的作用是使免疫功能低下的情况趋向恢复正常，将过高的免疫反应调节趋近合理水平。^[6]

提高免疫力是抵抗疾病的良方

生物机体生理规律表明，随着年龄增长，人体免疫功能不断下降，感染疾病的发病率大量增加。经常熬夜、睡眠不足、吸烟、酗酒、缺乏锻炼等坏习惯也会让身体抵抗力下降。健康生活的四大基石是：合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡。其中，运动是增强身体活力，进而提高免疫力的重要途径。导致人体免疫力下降的因素主要包括高强度大量运动、营养失衡、心理压力、睡眠紊乱以及不良环境。^[7]

运动能提高神经的反应能力、增加心肌收缩力、提高肺活量，并且可以使免疫细胞更快地在体内循环，杀死细菌和病毒。运动还能够促进人体内环境的稳定和内分泌的调节，使人体脏器的各项功能维持在一个较高水平，从而有效提高人体自身免疫力。运动讲科学，平时应坚持有规律的锻炼和运动。运动免疫学研究表明，强度不同、持续时间不等的运动对人体免疫力的影响是不同的。经常有规律、适量进行中等强度运动的人，能够在运动中不知不觉地提高自身的免疫功能，且与喜静不喜动的人相比，罹患呼吸道感染的风险也会降低。如果锻炼不系统，只是偶尔进行少量高强度运动，罹患上呼吸道感染的风险就会升高。同时，长期从事高强度运动也不利于免疫力提升。^[7]

除了加强身体锻炼，规范作息时间，保持充足睡眠外，也可以在中医理论指导下进食一些药膳。药物和食物相配，采用传统的饮食烹调技术和现代的加工方法，制成既有保健、治疗作用，又美味可口的特殊饮食。^[7]

提高免疫力还要养成良好的生活和饮食习惯。不良饮食习惯不仅可能导致血糖、血脂、血尿酸等代谢异常，也会因营养素摄入不均衡引起营养代谢性疾病，从而降低人体免疫力。过度节食易造成营养不良；暴饮暴食会造成营养过剩；营养搭配不合理会使人体缺乏部分营养素。^[7]

平时加班熬夜人员由于生活、工作条件限制，容易饮食、睡眠不规律。因此，常加班熬夜人员要注意补充营养、劳逸结合。上班前可食用鸡蛋、瘦肉等富含蛋白质的食物；饮水时少量多次；下班后既要及时补充营养，又要避免暴饮暴食。在饮食无法均衡时，可服用复合维生素矿物质补充剂，但不建议大剂量补充某一种营养素。^[7]

有助于补充关键营养素如下：

牛奶、鸡蛋、豆类及豆制品、家禽、鱼虾等食物可补充优质蛋白；新鲜蔬菜、水果、瘦肉等食物能增加维生素、叶酸、电解质等的摄取；坚果类、海产品、谷物等有利于补充微量元素；坚果类、亚麻油、葵花籽油等可补充必需脂肪酸；碳水化合物是每天工作、训练和生活最重要的能量来源，米饭、面条、馒头、包子、水饺是补充碳水化合物的首选。需要提醒的是，疫情期间集体活动和体育锻炼受限，大家切不可因担心体重增加而刻意减少脂肪酸和碳水化合物的摄入，否则会导致营养不均衡，甚至营养不良。^[7]

免疫学的发展经历了长期的过程，其发展大致分为3个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学时期和科学免疫学时期。^[2]

《黄帝内经》中记载：“正气存内，邪不可干”，表明3000多年前的人们已认识到，疾病的发生发展与机体内在的抵抗力有密切关系，在治疗中亦非常注重调节和增强机体的抵抗力。人类在与传染病做斗争的过程中发现传染病患者在痊愈之后可以避免再次感染，我国古代科学家将这种现象称为“以毒攻毒”，由此开始尝试通过人工轻度感染某种传染病来获得对该种传染病的抵抗力。

有关狂犬病的防治方法，我国晋代葛洪所著《肘后备急方》记载了治疗狂犬病可“杀犬取脑敷之则后不发”，唐代孙思邈的《千金备急要方》亦记载有：“取大脑敷上后不复发。”还有唐代王焘的《外台秘要》中也有记述：“取所咬犬脑以涂疮大佳”或“取大虫牙齿末或大虫脂涂之便佳”。从现代免疫学的观点来看，就是人工免疫方法的萌芽。^[2]

天花曾经是一种烈性传染病，可以通过呼吸道传播，死亡率高，严重威胁人类的安全。关于天花的预防，我国最早记载了用人痘苗预防天花的方法。我国明代的《治痘十全》和清代的《痘疹定论》均描述了宋真宗时期在民间已广泛通过将天花患者的痘痂磨成粉末吹入未患病的儿童鼻内预防天花。明朝时期，人们通过长期的实践使用，选择出了较安全的人痘苗，并一直沿用至清代。明代的《种痘心法》中记载了人痘苗有时苗（生苗）和种苗（熟苗）两种。《医宗金鉴》中的种痘要旨更详细记载：“水苗为上，旱苗次之，痘衣多不应验，痘浆太涉残忍，故古法独用水苗。”在我国流传广泛的人痘苗，还传至俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。虽然通过接种人痘的方法预防天花具有一定的危险性，但为之后牛痘苗和减毒活疫苗的发明提供了宝贵的经验。^[2]

18世纪，英国的医生爱德华·琴纳（Edward Jenner）发现挤奶女工因接触患有牛痘的牛后受到感染而不会得天花，意识到人工接种“牛痘”可能预防天花。因此，他在24名志愿者身上进行了试验，并取得了成功。1978年，爱德华·琴纳发表了相关论文，为人类传染病的预防开创了人工主动免疫的先河。牛痘苗安全、可靠，接种后不会造成人与人之间的传播。牛痘苗的发明，使人类免遭天花病毒的感染，1980年，世界卫生组织宣布天花在全球绝迹，显示了免疫学对人类健康的巨大贡献。^[2]

19世纪后期，微生物学的发展为免疫学的形成奠定了基础。从19世纪70年代开始，科学家们先后发现并分离出多种病原菌。为控制传染性疾病的蔓延，人们应用灭活及减毒的病原体制成多种疫苗。法国科学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）发现炭疽杆菌在40～43℃温度下培养后，毒力显著降低，制成人工减毒的活疫苗接种牲畜可预防炭疽病的发生；他还将狂犬病病毒经过兔脑连续传代获得减毒株，制备成减毒疫苗预防狂犬病，开创了人工自动免疫方法。随后越来越多的病原菌被确定，各种疫苗也相继问世。病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展。免疫学在此期的发展也一直与微生物学密切相关，并成为微生物学的一个重要组成部分。同时，也进入到更深一步的科学实验时期。19世纪末，俄国科学家梅契尼柯夫（Metchnikoff）发现细胞吞噬作用，提出了细胞免疫的假说，并提出炎症不只是单纯的损伤作用，还是机体的一种保护机制，这一理论的提出对生物学和医学产生了深远而广泛的影响。梅契尼柯夫这一发现开创了固有免疫，并为后面细胞免疫奠定了基础。随后，人们经过长期的努力才对固有免疫有了越来越多的认识。

1890年，范贝林（Emil Adolfvon Behring）和北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato）发现了能中和外毒素的抗毒素，研制出白喉抗毒素，提出了体液免疫理论并开始了人工被动免疫方法。抗毒素发现不久，又在动物免疫血清中相继发现了溶菌素、凝集素和沉淀素等物质，并发现它们能与相应的细胞、微生物及其产物进行特异性结合。随后将血清当中多种不同的特异性反应物称为抗体，将能诱导抗体产生的物质称为抗原，建立了抗原抗体的概念。18世纪末比利时医生朱尔斯·博尔德特（JulesBordet）还发现了一种非特异性的具有溶菌和溶细胞作用的热不稳定物质称为补体。^[2]

1910年，奥地利著名医学家卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）等研究了抗原抗体及其反应具有特异性的化学基础，开启了抗体与半抗原关系的研究。1938年，阿恩·提塞留斯（Arne Tiselius），埃尔文·卡巴特（EA Kabat）等研究了抗体的理化性质，使免疫化学的研究获得重要突破。^[2]

2世纪初，奥地利儿科医生克莱门斯·冯·皮奎特（Clemensvon Pirquet）在免疫血清应用中发现有与免疫防御不同的现象以及其他现象如结核分枝杆菌感染后的结核菌素反应和阿塞斯（Arthus）现象等，提出了“变态反应”的概念。与此同时，有关抗体生成理论也出现了，例如埃利希（Ehrlich）的侧链学说以及豪罗威兹（Haurowitz）和鲍林（Pauling）的模板学说，这些学说从不同的侧面解读了抗体产生的机制。在此阶段人们对许多基本免疫学现象的本质有了更深一步的认识。^[2]

1957年，澳大利亚学者伯内特（F.M.Burnet）提出的克隆选择学说是免疫学发展中最为重要的理论，为免疫生物学发展奠定了基础，并使免疫学超越了抗感染免疫领域，从而开启了现代免疫学新阶段。^[2]

几十年来，人们从整体、器官、细胞、分子和基因水平研究了免疫系统的结构与功能，初步阐明了免疫的本质及其机制，在免疫学基础理论和实际应用方面的研究取得了一些突破性进展。^[2]

1、免疫学方面

20世纪中期，英国科学家罗德尼·波特（Rodney Porter）和美国科学家杰拉尔德·埃德尔曼（Gerald Edelman）都对免疫球蛋白的化学结构进行了研究，将抗体统一命名为免疫球蛋白，并阐明免疫球蛋白单体是由一对轻链和一对重链通过二硫键连接在一起，氨基段组成了能与抗原结合的Fab段，羧基段不能结合抗原但容易发生结晶称为Fc段，发现了可变区和恒定区，为之后抗体的研究奠定了理论基础。^[2]

2、细胞学方面

1957年，布鲁斯·格里克（Bruce Glike）发现禽类动物腔上囊的免疫功能，将腔上囊依赖的淋巴细胞称为B淋巴细胞或B细胞。1961年，雅克·米勒（Jacques Miller）和罗伯特·古德（Robert Good）分别在新生小鼠切除胸腺的模型和先天性胸腺缺陷的新生儿都发现了外周血和淋巴器官中淋巴细胞减少的现象，免疫功能也有明显缺陷，将依赖于胸腺发育的细胞称为T淋巴细胞或T细胞。在1965年证明了淋巴细胞的免疫功能，20世纪60年代阐明了淋巴细胞在周围淋巴组织的分布和定位，并证实主要的淋巴细胞均来源于骨髓造血干细胞。20世纪70年代发现了不需抗原刺激和无抗体情况下即可杀伤肿瘤细胞的细胞称为肿瘤杀伤性细胞（自然杀伤细胞，NKcell）。随后又发现了树突状细胞（DC），并对其功能进行了深入研究。^[2]

3、抗体多样性的遗传学基础及TCR的基因克隆

1942年发现了结核菌素反应与抗体无关，是由致敏的T细胞引起，从而证明机体除产生体液免疫外还能形成细胞免疫。在20世纪70年代，发现B细胞受体（BCR），并证明了T细胞和B细胞在抗体产生的作用，同时发现也是参与免疫应答的重要细胞，从而证明免疫应答涉及多种细胞的相互作用，初步揭示了B细胞的识别、活化、分化和效应机制。^[2]

随着DNA的双螺旋结构的发现，分子生物学得以迅速发展，大量的免疫分子被克隆和表达，人们对免疫应答的研究也深入到了基因水平。1978年，日本科学家利根川进（Susumu Tonegawa）通过基因重排技术，揭示了免疫球蛋白的C区和V区基因是分离的，并发现V区包括了许多V基因、D基因和J基因片段。还发现免疫球蛋白的类、亚类和型是由C基因片段决定的。相同的VDJ按一定顺序分别与不同的C基因片段的重组是免疫球蛋白类别转换的遗传学基础。^[2]

在20世纪70年代发现机体内存在辅助性T细胞和抑制性T细胞，两者对免疫应答均发挥重要的调节作用。1983年，科学家发现了小鼠和人T细胞表面均表达抗原受体（T细胞受体，TCR）。随后发现TCR基因由多个基因片段组成，也有基因重排现象，阐明了TCR多样性和免疫应答特异性的遗传学基础。1984年，马克·戴维斯（Mark Davis）和基恩·齐藤（Chien Saito）等成功将TCR基因克隆。这些为后续T细胞杂交瘤和T细胞克隆技术的产生奠定了基础。^[2]

4、免疫耐受及人工免疫耐受

1957年，澳大利亚免疫学家麦克法兰·伯内特（Mac Farlane Burnet）对天然免疫耐受及其细胞学机制实验结果进行分析和思考提出了克隆选择学说。该学说认为胚胎期个体的免疫系统与自身抗原接触，自身抗原特异性的细胞克隆可被清除或处于禁闭状态，使成熟抗原特异性细胞失去对“自身”抗原的反应性，即产生自身耐受。^[2]

5、抗体生成理论

19世纪末至20世纪中叶，提出了很多抗体生成的理论，在前人研究基础上，麦克法兰·伯内特（Mac Farlane Burnet）提出了抗体生成的克隆选择学说。即体内存在随机形成的多种B细胞克隆，一个细胞克隆表达一种特异性抗体，抗原进入体内后，与其特异结合，即选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应，致使该细胞发生克隆扩增，产生大量子代细胞，合成大量具有相同特异性的抗体。该学说被视为免疫学发展史上一个里程碑式的成就，它不仅阐明了抗体的产生机制，同时解释了抗原识别、免疫记忆、自身耐受及自身免疫应答等重要的免疫生物学现象。此理论被1975年发明的B细胞杂交瘤技术和单克隆抗体技术所证实。^[2]

6、T细胞的特异性识别、激活和效应机制

20世纪80年代发现了T细胞识别抗原的主要组织相容性复合体（MHC）限制性，90年代发现了T细胞活化需要双信号，即TCR与抗原-MHC分子结合产生第一信号；CD28/B7等共刺激分子相互作用产生第二信号。其后，还逐渐发现T/B细胞激活和发挥效应的胞内信号转导途径。到了90年代证实细胞毒性T细胞（CTL）可通过fas/fasL途径诱导靶细胞凋亡，从而对CTL效应机制有了深入了解。^[2]

9、细胞因子及其作用

从20世纪80年代以来陆续发现了一系列细胞因子，深入研究了其生物学特征，证实了参与多种疾病的发生和发展，新的细胞因子及其受体结构和功能的发现和研究，达到了前所未有的高度，并且广泛用于临床治疗。^[2]

8、固有免疫模式识别理论

20世纪80年代末，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P.Allison）提出了模式识别理论，将固有免疫针对的主要靶分子信号称作病原体相关分子模式（PAMP），相对应的识别受体称为模式识别受体（PRR）。布鲁斯·巴特勒（BruceA.Beutler）、朱尔斯·霍夫曼（JulesA.Hoffmann）揭示了固有免疫中重要的模式识别受体（toll样受体）及其功能。Steinman发现并证实树突状细胞在启动适应性免疫中的关键作用等。^[2]

9、免疫细胞信号转导

20世纪90年代中期以来，逐渐弄清了抗原提呈细胞（APC；也称抗原呈递细胞）摄取、加工、处理和提呈抗原主要环节及其机制，从而初步阐明了适应性免疫应答启动的本质。免疫细胞主要通过细胞表面的受体如TCR、BCR、模式识别受体、黏附分子和死亡受体等感应来自胞内外的各种刺激，通过受体介导的信号转导，调节特定基因的表达。免疫细胞的信号转导十分复杂，不同的受体介导的信号通路各不相同，并且不同的信号通路之间还存在交互作用，形成信号网络。不同的信号通路可通过活化转录因子，调控基因的表达。21世纪以来，受体介导的免疫细胞活化和信号转导机制一直是研究的前沿热点。^[2]

随着分子生物学理论和技术的发展，免疫学的研究也越来越广泛和深入。免疫学理论和技术已经广泛用于生命科学领域和临床疾病的预防、诊断和治疗。^[2]

一直以来，疫苗都是预防和控制传染病的重要手段。多种疫苗的成功应用，使一些危害人类的巨大的传染病得以有效控制，也是免疫学对人类最大的贡献。近年来的肺炎链球菌荚膜多糖疫苗、脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖疫苗、乙型肝炎基因工程疫苗和核酸疫苗等，为免疫学在防治疾病中开辟了广阔的前景。但一些传染病如艾滋病、丙型肝炎等仍无有效的疫苗来进行预防。一些新发传染病，也有必要研制有效的疫苗。近年来，新型疫苗如重组疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗和新型佐剂等都取得了重要进展。非传染性疫苗如肿瘤疫苗的研究也得到了重视和发展。^[2]

1、血清学技术和免疫标记技术

自20世纪初建立了各种体外检测抗原抗体反应的血清学技术如沉淀反应、凝集反应和补体结合反应等，为病原菌和血清中抗体检测提供了可靠的方法，并被广泛用于传染病诊断和流行病学调查。近年来，相继建立的各种免疫标记技术，极大地促进了免疫学的基础研究和临床应用。^[2]

2、细胞融合技术

20世纪70年代建立了小鼠骨髓细胞和免疫小鼠脾细胞的融合细胞，并用于制备单一抗原表位的单克隆抗体。此项突破性的生物技术为生物医学研究和应用开辟了广阔的前景。^[2]

3、T细胞克隆技术

19世纪80年代建立了T细胞克隆技术，直接应用于研究T细胞受体（TCR）、细胞因子分泌及细胞间相互作用等，极大地促进了分子免疫学发展。^[2]

4、分子生物学技术

近30年来，核酸杂交、多重聚合酶链反应（multiplexPCR）、基因工程和转基因动物等技术极大地促进了分子生物学发展，也进一步推动了免疫学的发展。由此，逐步揭示了免疫球蛋白、T细胞抗原受体、补体、细胞因子及MHC分子等的基因结构、功能及其表达机制。^[2]

近年来，在分子生物学理论和技术发展的基础上，应用免疫学得以迅速发展。目前，单克隆抗体制剂治疗肿瘤、移植排斥反应和自身免疫性疾病已经取得了突破性进展。基因工程细胞因子和其他肽类免疫分子等均已开始在临床应用。不断改善的细胞培养技术，包括造血干细胞及某些效应细胞（效应T淋巴细胞、树突状细胞）在内的细胞过继免疫疗法已开始用于多种血液病及肿瘤的治疗。^[2]

2025年10月，2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和日本免疫学家坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。^[6]

评选委员会认为，他们鉴定出免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞（Tregs），这些细胞能防止免疫系统误伤自身，从而维持身体的免疫平衡。这场跨越30年的科学接力，不仅揭示了免疫系统的内在机制，更点燃了人类攻克自身免疫性疾病的希望之光。截至2025年10月，已有 200 多项临床试验涉及调节性T细胞，研究目标包括哮喘、炎症性肠病、皮肤疾病，以及器官移植和癌症的治疗。^[6]