乙酰胆碱

乙酰xiān胆碱（Acetylcholine，ACh）是一种神经化学物质，化学式为C7H16NO2+^[1]在大脑和身体其他器官系统中具有多种功能。这个名字来源于它的化学结构，因为它的结构是由乙酰基和胆碱组成^[6]。

乙酰胆碱在身体的许多部位作为神经递质发挥作用，但它最常与神经肌肉接头有关。神经肌肉接头是位于腹侧脊髓突触的运动神经元与体内肌肉激活它们的地方^[7]。乙酰胆碱还作为自主神经系统中的神经递质发挥作用，既是节前和节后神经元之间的神经递质，也是副交感神经节后神经元的最终释放产物^[8]。在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰移位酶（胆碱乙酰化酶）的催化作用下合成的。主流研究认为人体内该物质含量增多与阿尔兹海默病（老年痴呆症）的症状改善显著相关^[8]。体内乙酰胆碱含量偏高会导致人体出现焦虑、记忆力减退、头痛、恶心和呕吐等问题^[9]。甚至会引起严重的肌肉收缩、肌肉痉挛和瘫痪等症状^[10]。

在植物细胞内一定浓度乙酰胆碱能够刺激呼吸过程中膜磷脂的分解，并通过调节Ca2+通道蛋白的活性，进而影响一系列生理代谢^[11]。

乙酰胆碱首次被发现具有生物活性是在 1906 年，当时Reid Hunt (1870-1948) 和 René de M. Taveau 发现乙酰胆碱在极小剂量下就能降低血压^[12]。1913年，英国化学家亚瑟·詹姆斯·尤文斯（Arthur James Ewins）在他的同事、生理学家亨利·戴尔（Henry Dale）的敦促下，首次分离出天然存在的乙酰胆碱，他在1914年描述了这种化学物质的作用^[6]。乙酰胆碱的功能意义最早是由德国生理学家奥托·洛维（Otto Loewi）于1921年左右确定的^[13]。Loewi证明，当迷走神经受到刺激时，乙酰胆碱被释放，导致心跳减慢。随后，他和其他人表明，这种化学物质也作为脊椎动物横纹肌肉运动端板的递质被释放出来。后人的研究表明，它被确定为许多神经突触和许多无脊椎动物系统中的递质。由于 Dale 和 Loewi 的工作，乙酰胆碱成为第一个被鉴定和表征的神经递质。因为他们的工作，两人共同获得 1936 年诺贝尔生理学或医学奖^[9]。

乙酰胆碱为无色晶体或白色结晶性粉末，密度为1.0528 g/cm3^[3]，熔点为85-87°C^[4]，沸点为265.85°C^[3]。乙酰胆碱溶于水并且极易水解^[1]。乙酰胆碱的摩尔质量为146.21 g/mol^[1]，物质的亲水性系数log P为0.2^[1]，pH值为2.7^[5]。

乙酰胆碱的化学式C7H16NO2+，是由胆碱和乙酸形成的酯zhǐ，属季铵ǎn类化合物，性质不稳定，在体内极易被乙酰胆碱酯酶水解而失活。乙酰胆碱作用广泛，选择性差，无临床应用价值。^[14]

乙酰胆碱的化学式C7H16NO2+，含有季铵基团和酯基团，是一种胆碱类化合物。带正电荷基团，其中叔胺结构氮原子质子化后带正电荷，具有较高的M胆碱受体激动活性^[15]。

乙酰胆碱是一种神经递质。神经递质是神经元发出的化学信号，用于向相关受体发送信息。这些受体接收或阻断信号，并将其处理成细胞作用。乙酰胆碱可以两者兼而有之：它可以通过激发或抑制以获得所需的生理效果^[10]。乙酰胆碱干预许多生理功能，如调节心脏收缩和血压、肠道蠕动、腺体分泌等。通常，乙酰胆碱是一种兴奋性介质。在中枢神经系统中，胆碱能系统在脊髓、丘脑、边缘系统和皮层中有广泛的分支^[7]。

避免与非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAO抑制剂）同时使用^[16]；含有阿斯巴甜，苯丙酮尿症患者慎用^[16]；可能引起幻觉、意识模糊、激越、反射过度、颤抖、肌肉抽搐和心率加快^[16]；不适合 4 岁以下儿童使用，6 岁以下儿童使用时要小心^[16]；对于镇静、虚弱或局限于仰卧位的患者，应谨慎使用^[16]；

放在儿童接触不到的地方^[16]。

眼部反应：角膜混浊、角膜肿胀（水肿)、角膜失代偿^[16]；

全身反应（罕见）：低血压（低血压)、心率减慢（心动过缓）、呼吸急促（呼吸困难）、出汗（出汗）^[16]。

乙酰胆碱在调节血压中起作用。当血液流动时，可以通过图像信号技术观察到内皮细胞会产生摩擦，即血液和血管壁之间的细胞屏障^[17]。一项针对大鼠主动脉的离体研究发现，这种摩擦会触发乙酰胆碱的释放，从而触发内皮细胞释放钙、一氧化氮产生（一种已知的血管扩张剂，可松弛或扩张血管）和动脉松弛^[17]。

乙酰胆碱是副交感神经系统中的主要神经递质。当人体心率超过正常水平时，乙酰胆碱会释放出来，以减慢心脏的舒张和收缩，直到它恢复到正常水平^[18]。

乙酰胆碱可延长房室结和普肯耶纤维的不应期，使其传导减慢。当使用强心昔使迷走神经张力增高或全身给药法使用大剂量胆碱受体激动药时所出现的完全性心脏传导阻滞常与房室结传导明显被抑制有关^[19]。

一般认为胆碱能神经主要分布于窦房结、房室结、普肯耶纤维和心房，而心室较少有胆碱能神经支配，故乙酰胆碱对心房收缩的抑制作用大于心室。但由于迷走神经末稍与交感神经末稍紧密相邻，迷走神经末稍所释放的乙酰胆碱可激动交感神经末稍的胆碱受体，反馈性抑制交感神经末稍去甲肾上腺素的释放，使心室收缩力减弱^[19]。

乙酰胆碱不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短^[19]。

平滑肌是器官和管状结构的内壁，包括肠道、膀胱、呼吸道、子宫等。神经肌肉接头（位于运动神经和骨骼肌之间）中的乙酰胆碱作用于神经纤维，将信息从大脑发送到目标肌肉，向它们发出运动反应的信号^[20]。

同样在对小鼠进行研究，发现它的工作原理如下^[21]：

从神经末梢释放的乙酰胆碱与平滑肌表面的受体结合，导致钠离子通道打开。这使动作电位沿着细胞传播，从而触发打开L型钙离子通道^[21]。钙离子被释放并与钙调蛋白结合，钙调蛋白调节运动蛋白，在肌肉收缩中发挥作用^[21]。然后钙调蛋白与激酶肌球蛋白轻链激酶结合，刺激肌球蛋白轻链的磷酸化，从而导致肌肉收缩^[21]。

乙酰胆碱在肌肉运动中起着重要作用，因此任何影响这种神经递质的药物都可能导致运动中断甚至瘫痪^[21]。

（1）腺体：乙酰胆碱可使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加^[19]；

（2）眼：当乙酰胆碱局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于眼部近视^[19]；

（3）神经节和骨髓肌：乙酰胆碱作用于自主神经节的胆碱受体和骨骼肌神经肌肉接头的胆碱受体，可引起交感、副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩。此外，因肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配，故胆碱受体激动能引起肾上腺素释放^[19]；

（4）中枢：由于乙酰胆碱不易进入中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，但外周给药很少产生中枢作用^[19]；

（5）支气管：乙酰胆碱可使支气管收缩^[19]；

（6）乙酰胆碱还能兴奋颈动脉体和主动脉体化学受体^[19]。

乙酰胆碱通过神经系统沿着神经细胞发送信息。人体的所有动作都依赖于这种交流。这意味着乙酰胆碱功能的任何破坏都会损害这一过程并可能导致疾病^[10]。

大脑中的乙酰胆碱在记忆和认知功能中也起着至关重要的作用。因此，它与一些神经退行性脑部疾病有关^[10]。

阿尔茨海默病患者的乙酰胆碱水平较低。这可能是因为在阿尔茨海默病患者大脑中形成的斑块增加了分解乙酰胆碱的化学物质的活性^[22]。

帕金森病会引起肌肉的不自主运动和震颤。研究表明，乙酰胆碱的失衡可能在这种情况的发展中起作用^[23]。

重症肌无力是一种自身免疫性疾病，身体的免疫系统错误地攻击乙酰胆碱受体。患有这种疾病的人会出现手臂、手指、腿部和颈部的肌肉无力^[18]。

有机磷酸盐是干扰分解乙酰胆碱的酶的杀虫剂。长期接触这些化学物质会导致乙酰胆碱增加，并出现焦虑、记忆力减退、头痛、恶心和呕吐等问题^[9]。

红斑寇蛛的毒液也会影响乙酰胆碱。被红斑寇蛛咬伤后，体内乙酰胆碱水平升高，可引起严重的肌肉收缩、肌肉痉挛和瘫痪等症状^[10]。

在突触前的胆碱能神经末稍内，可以合成乙酰胆碱。合成乙酰胆碱必须具备三种物质：胆碱乙酰化酶、胆碱和乙酰辅酶A。合成过程如下^[24]：

1.胆碱乙酰化酶是一种球蛋白，它由胆碱能神经元的胞体合成，随轴浆顺向转运至末稍。在哺乳类动物中大部分慢速转运，也有小部分的快速转运参与。胆碱乙酰化酶在各脑区的分布与乙酰胆碱平行。以尾壳核、脚间核和脊髓腹根中为最高，小脑中含量极低。研究发现胆碱乙酰化酶存在于胆碱能末稍的胞质中，也有部分贴附在末稍膜上，参与乙酰胆碱的合成^[24]。

胆碱乙酰化酶催化乙酰胆碱合成的机制是Theorell-Chance机制。胆碱乙酰化酶的活性中心有咪唑基和疏基。疏基在反应过程中不与底物和产物直接结合，却是活性中心的一个必需基团。乙酰辅酶A首先与胆碱乙酰化酶的活性中心结合，使咪唑基乙酰化，然后胆碱与胆碱乙酰化酶活性中心的阴离子部位结合，乙酰基即被移至胆碱上，形成乙酰胆碱。与此同时，合成的乙酰胆碱立即被释出，然后辅酶A也被释出^[24]。

2.乙酰辅酶A是乙酰胆碱合成中乙酰基的供体，酰辅酶A存在于线粒体中。其主要来源有三：①葡萄糖氧化成丙酮酸，丙酮tóng酸经脱酸生成乙酰辅酶A；②脂肪酸经氧化生成乙酰辅酶A；③由柠檬酸合成。乙酰辅酶A在线粒体内合成后，由于它不能透过线粒体膜，因此如何将乙酰辅酶A转运出线粒体至胞质是个问题^[24]。

3.胆碱合成乙酰胆碱所需要的胆碱有两个来源：①从血流中摄取的卵磷脂水解，释出胆碱；②释放至突触间隙的乙酰胆碱经酶解后生成的胆碱被重摄取，重新用于合成乙酰胆碱，占总量的1/3～1/2。胆碱一般不易透过细胞膜。脑内有两类转运胆碱的载体：①高亲和力载体，特异地分布于胆碱能神经末稍上，需Na、ATP以主动转运方式，逆浓度差转运胆碱，作用快。释放至突触间隙的乙酰胆碱经酶解后所得的胆碱，即通过高亲和力载体，快速地转运入胞质，合成乙酰胆碱。一般认为，转运胆碱的高亲和力载体是乙酰胆碱合成中的限速因子，而胆碱是其限速底物；②低亲和力载体，分布于所有神经元和神经胶质细胞上，以“易化扩散”的方式顺浓度差转运胆碱。只在胆碱浓度很高时才发挥作用，可能与合成磷脂有关^[24]。

乙酰胆碱在胞质中合成后进入囊泡储存。囊泡内除乙酰胆碱外尚含有ATP和囊泡蛋白。囊泡蛋白为可溶性蛋白质，相对分子质量约10000。囊泡蛋白和ATP的阴电荷与乙酰胆碱的阳电荷相结合，储存于囊泡中^[24]。

最近，相继克隆到存在于电鱼、大鼠和人的一种乙酰胆碱囊泡转运体，其相对分子质量约60000的蛋白，具有12个跨膜螺旋，存在于乙酰胆碱囊泡膜上，将胞质的乙酰胆碱专一地转运入囊泡。其转运功能与囊泡内高浓度的H+有关。乙酰胆碱转运体转运一个乙酰胆碱分子及ATP，则有相应数量的H+流出。这为乙酰胆碱囊泡转运和储存机制提供了分子基础。使乙酰胆碱转运进囊泡而储存^[24]。

在突触前末梢，乙酰胆碱储存发生在突触前囊泡内。随着突触前末梢的刺激，乙酰胆碱从囊泡释放到突触间隙中，神经递质可以自由地与受体结合并产生不同的效果，具体取决于乙酰胆碱所影响的神经系统区域^[7]。

乙酰胆碱可以引起动作电位，也可以激活次级信使系统。突触间隙内的游离乙酰胆碱被一种叫做乙酰胆碱酯酶的酶降解。这种酶确保突触间隙中没有过量的乙酰胆碱残留，防止受体的持续激活^[7]。

乙酰胆碱在全身不同的突触中具有不同的作用和功能。在躯干神经系统中，乙酰胆碱用于神经肌肉接头，触发运动神经元的放电并影响自主运动。在交感神经和副交感神经系统中，乙酰胆碱被脊髓中间角的突触前神经元利用与突触后神经元进行通讯^[7]。

①局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核、嘎结节等神经核团均存在较多的胆碱能中间神经元，尤以纹状体最多^[25]；

②胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中，分别组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能桥脑-中脑-被盖复合体。老年性痴呆症的病理改变中，基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失是突出的病理特征之一^[25]。

绝大多数脑内胆碱能受体（90%）是M受体，目前已发现5种不同亚型的M-受体（M1～M5），其中M1，M3和M5通过G蛋白和磷酯酶C与膜磷酯酰肌醇水解耦联，IP3和DG是它们的第二信使分子，M2和M4亚型受体亦通过G蛋白，抑制腺苷gān酸环化酶而降低胞内cAMP，或作用于离子通道，引起生物学效应。M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮质、海马、纹状体、伏隔核、隔核、细核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。脑内以M1受体为主，占M受体总数的50%～80%^[25]。

乙酰胆碱作为新型的生长调节物质，在植物的种子萌发过程起着重要的作用。研究表明乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶共同参与了种子的萌发，并且此过程依赖于乙酰胆碱浓度大小，当乙酰胆碱浓度在 0.1~500 μM 之间，能使小麦的胚芽鞘顶端生长增加 20%^[26]。有研究发现，经外源乙酰胆碱处理后的管花肉苁蓉的种子， 其胚长度和发芽率均明显提高，同时种子内的 IAA 和ABA 含量均发生变化，表明外源乙酰胆碱可能通过协同内源激素IAA 影响种子的发芽率^[27]。

乙酰胆碱具有和植物体内源激素相似的功能可调节植物的生长发育。研究表明乙酰胆碱能够刺激幼燕麦和小麦胚芽鞘和下胚轴的生长^[28]，细胞的伸长作用依赖于生长素和乙酰胆碱的共同调节^[28]。在离体组织中乙酰胆碱也具有一定的作用，当乙酰胆碱浓度为 10 µM 可以促进燕麦胚芽鞘分离区段的伸长，一定浓度的乙酰胆碱促进黄瓜和蚕豆的下胚轴伸长^[26]。在植物中发现次生根只有在光照下才能形成，而外源乙酰胆碱能够促进根尖和次生根的生长。 研究发现外源乙酰胆碱浓度为1 nM 时，主要促进萝卜幼苗的侧根伸长而对主根伸长的作用较小，同时添加了乙酰胆碱分解酶抑制剂新斯的明能够促进侧根的生长，而加入AChR抑制剂阿托品则抑制根的生长^[11]。乙酰胆碱促进侧根的伸长归因于其促进参与根部形成的糖类和淀粉代谢物的累积^[11]。

研究发现在植物保卫细胞中，含有Ca2+介质和 K +介质分别参与了乙酰胆碱受体 mAChR 和 nAChR 介导的乙酰胆碱诱导气孔开放和信号转导^[29]。采用特异荧光标记的方法观察了蚕豆中参与调节气孔保卫细胞开度的乙酰胆碱受体，发现 M 型乙酰胆碱受体可能定位分布在蚕豆质膜和叶绿体膜保卫细胞中^[30]。研究表明在含有 Ca2+的介质中分别加入 mAChR 的抑制剂阿托品和激活剂毒蕈碱后会对保卫细胞开度产生一定的影响，此结果表明乙酰胆碱调节气孔的开度与作用于 M 型乙酰胆碱受体后调节 Ca2+通道和 CaM 有关^[11]。

乙酰胆碱已经被证实可以响应多种非生物胁迫，如干旱、盐、高温胁迫以及渗透胁迫。在非生物胁迫下能够导致植物细胞膜质过氧化，大量的自由基累积，对植物造成一定的伤害。研究表明乙酰胆在植物体内除了以生长调节剂的形式存在，还以保护性抗氧化剂的形成存在，可以清除非生物胁迫下诱导的活性氧累积。 在干旱条件下，0.01 mM 外源乙酰胆碱处理烟草后，能够提高渗透调节物质含量以及增强 APX、CAT、POD 等氧化酶活性，降低植株体内的过氧化氢和超氧阴离子含量，从而减轻干旱胁迫对植株的氧化损伤。同时，外源乙酰胆碱可通过调节烟草叶片气孔形态、光能吸收与分配，保护光合特性器官，最终提高植株的光合效率和缓解干旱胁迫诱导的烟草叶片衰老^[31]。有研究通过转录水平对盐胁迫下添加外源乙酰胆碱的差异基因进行 KEGG 通路富集，发现主要富集的通路有内质网中蛋白加工和细胞壁修饰以及激素（ZR、IAA、ABA）合成通路响应盐胁迫。乙酰胆碱能够通过调控编码光合、 抗氧化和渗透物质调节相关基因提高烟草的耐盐性^[32]。