阿托伐他汀

阿托伐他汀（Atorvastatin^[2]）为一种选择性、羟甲戊二酰xiān辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，其在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二辅酶A还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，反馈性使细胞表面低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）受体合成增加，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。临床上用于各型高胆固醇血症、混合型高脂血症以及冠心病和脑中风的防治。^[4]

阿托伐他汀口服吸收快，1~2小时血药浓度达高峰，经肝脏代谢，产生的活性代谢产物的作用占总作用的大部分。该药物降总胆固醇（Total cholesterol，TC）的作用较强，^[2]不良反应较轻，常见的有便秘、胃肠胀气、消化不良、腹痛、头痛等；孕期、哺乳期妇女禁用。^[4]

阿托伐他汀已纳入医保，常见剂型有片剂、薄膜衣片、分散片和硬胶囊；所有剂型均属于医保乙类。^[5]

各型高胆固醇血症和混合型高脂血症；^[4]冠心病和脑中风的防治 。^[4]

在开始该药治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。^[4]

口服

一次10mg，一日1次。可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响。但最好在晚饭后服用。应根据LDL-C基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。剂量调整间隔时间为4周或更长。该药最大剂量为一日1次80mg。大剂量的应用主要在急性冠状动脉综合征的临床试验，在中国尚缺乏这方面的经验，尤其是安全性。^[4]

大多数患者服用阿托伐他汀钙一次10mg，一日1次。其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见显著疗效。长期治疗可维持疗效。^[4]

患者初始剂量为一日10mg。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至一日40mg。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量一日80mg或以40mg该药联用其他类降脂药物。^[4]

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，该药剂量是一日10~80mg。^[4]

阿托伐他汀钙片：①10mg；②20mg；③40mg^[4]阿托伐他汀钙胶囊：①10mg；②20mg^[4]氨氯地平阿托伐他汀钙片：①苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙10mg；②苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙20mg；③苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙40mg^[4]

为一种选择性、羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，作用同洛伐他汀。其在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，反馈性使细胞表面LDL受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和LDL-C水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。^[4]

与安慰药对照，该药每日10~80mg，使总胆固醇下降30%~46%；LDL-C下降41%~61%；载脂蛋白β下降34%~50%；也使TG下降14%~33%，和HDL-C增加6%~9%。在他汀类中，阿托伐他汀调脂作用较强。他汀类除调脂作用外还具有抗炎症、抗氧化、减少内皮素生成、减少组织因子表达、抑制血小板集聚、稳定斑块、抗血栓等多方面的抗动脉粥样硬化作用。因此可用于动脉粥样硬化和冠心病、脑卒中的防治。^[4]

口服后迅速被吸收，血药浓度达峰值时间为1~2小时。绝对生物利用度12%。血浆蛋白结合率98%以上。平均分布容积为381L。该药在肝脏经细胞色素P450-3A4代谢。原药半衰期约14小时；因其代谢产物也具活性，对HMG-CoA还原酶抑制的半衰期可长达20~30小时。该药及其代谢产物主要由胆管排泄，经尿排除的不到2%。该药可分泌至人乳。^[4]

通常耐受良好。不良反应常为轻度和一过性，发生率约1%。^[4]

最常见：便秘、胃肠胀气、消化不良、腹痛、头痛、恶心、肌痛、无力、腹泻和失眠。也有报道血清氨基转移酶升高和血清磷酸肌酸激酶（CPK）升高。^[4]罕见：肌炎、肌病、横纹肌溶解、感觉异常、周围性神经病变、胰腺炎、肝炎、胆汁淤积性黄疸、食欲缺乏、呕吐、脱发、瘙痒、皮疹、阳痿wěi、高血糖症、低血糖症、胸痛、头晕、血小板减少症和过敏反应（包括血管神经性水肿）。并非所有列出的不良事件都与该药治疗相关。^[4]

开始治疗前应做肝功能检查并定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能。氨基转移酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。如果氨基转移酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用该药。过量饮酒和（或）曾有肝疾病史患者慎用。^[4]如患者的CPK水平显著升高，诊断或怀疑有肌病时，应停用该药。患者出现任何提示肌病的症状或体征时应检查CPK。如CPK持续明显升高（超过正常上限10倍），应停用该药。^[4]肾脏疾病既不会对该药的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以肾功能不全无需调整剂量。^[4]

当他汀类药物与环孢素、贝丁酸类、大环内酯zhǐ类抗生素，唑类抗真菌药和烟酸合用时，肌病发生的危险性增加。在极罕见情况下，可导致横纹肌溶解，伴有肌红蛋白尿而后继发肾功能不全。^[4]阿托伐他汀钙由细胞色素P450-3A4代谢。基于其他HMG-CoA还原酶抑制药的应用经验，该药与细胞色素P450-3A4的抑制药（环孢素、大环内酯类抗生素如红霉素、三唑类抗真菌药如伊曲康唑）合用时应谨慎。细胞色素P450-3A4的诱导药（利福平、苯妥英）对该药的作用不详。该药与该同工酶的其他底物间可能的相互作用不详，但对治疗指数窄的药物如Ⅲ类抗心律失常药物（胺碘酮）应多加注意。健康受试者服用该药和抑制细胞色素P450-3A4的红霉素（500mg，一日4次）时，阿托伐他汀钙的血浆浓度增高。^[4]该药与降压药物或降糖药物合用的临床试验中未发现有临床意义的药物相互作用。^[4]该药多剂量与地高辛联合用药时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%。服用地高辛的患者应采取适当监测措施。^[4]该药与口服避孕药合用时，炔诺酮和炔雌醇雌二醇的浓度增高。选用口服避孕药时应注意其浓度增高。^[4]考来替泊与该药合用时，阿托伐他汀钙及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25%。但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果。^[4]该药与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬药合用时，阿托伐他汀钙及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35%；但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响。^[4]该药与华法林合用，凝血酶原时间在最初几日内轻度减少，15日后恢复正常。即便如此，服用华法林的患者加服该药时应严密监测。^[4]该药多剂量与安替比林联合用药时未发现对安替比林清除的影响。^[4]该药与艾滋病病毒（HIV）和丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂以及其他细胞色素P4503A4酶（CYP3A4）抑制剂合并使用时，均可能增加他汀类的血药浓度，并增加肌肉损伤的风险。^[6]

对该药所含的任何成分过敏者、活动性肝病患者、血清氨基转移酶持续超过正常上限3倍且原因不明者、肌病、及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女禁用。^[4]

孕期、哺乳期妇女禁用^[4]

儿童使用该药应由专科医生判断。该药在儿童的治疗经验仅限于少数（4~17岁）患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。该药在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至每日80mg。尚无该药对该人群生长发育的安全性资料。^[4]

在年龄70岁以上的老年人使用推荐剂量的阿托伐他汀钙，其疗效及安全性与普通人群没有区别。^[4]

2008年6月18日，国家药监局发布《药物警戒快讯 2008年第5期（总第54期）》称，辉瑞公司更新降血脂药阿托伐他汀（atorvastatin，商品名：Lipitor/立普妥）的说明书，警告与CYP3A4抑制剂的药物相互作用和出血性卒中的风险。^[7]2012年2月15日，国家药监局发布《药物警戒快讯 2012年第1期 （总第105期）》称，2011年12月12日至14日欧洲药品管理局（EMA）药物警戒工作组（PhVWP）举行了全体会议，会议报告称HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）可能导致已存在糖尿病发病风险患者发生新发糖尿病（NOD）的风险增加。^[8]2012年4月19日，国家药监局发布《药物警戒快讯 2012年第3期 （总第107期）》称，2012年2月28日美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息修订他汀类降胆固醇药的说明书；并于3月1日发布了有关人类免疫缺陷病毒（HIV）或丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂与他汀类降胆固醇药之间的相互作用的最新建议。^[9]2012年11月20日，国家药监局发布《药品不良反应信息通报（第51期）》 提醒警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用。^[6]2014年7月17日，国家药监局发布《药物警戒快讯　第7期（总第135期）》称，2014年5月英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于他汀类药物的获益/风险的报告，分析了他汀类药物导致的肌病风险，提示处方时的注意事项。^[10]

2021年9月2日，国家药监局发布《药物警戒快讯 第8期（总第220期）》称，2021年7月26日，美国食品药品管理局（FDA）删除他汀类药物孕妇禁用的警示信息但仍建议妊娠期停用他汀类药物。^[11]

1985年8月，沃尼尔 - 朗伯（Warner-Lambert）公司32岁的青年化学家Bruce D. Roth成功地研发出第2个全人工合成的他汀类药物——阿托伐他汀；^[12]但在当时的动物实验还未看出阿托伐他汀与默沙东公司的药物相比具有何种优势，因此有停止研发的声音出现。在Bruce D. Roth的坚持下，默沙东进行了一次人体试验，结果喜出望外，它比其他类降脂药物更为有效。^[13]

1996年Warner-Lambert公司与头辉瑞（Pfizer）公司达成共同推广这一药物的协议，并于同年获得FDA批准了上市，商品名为立普妥（Lipitor）。^[12]

多取代的吡咯衍生物阿托伐他汀是第一个批准用于治疗混合型高脂血症和家族性高脂血症的药物，^[1]1996年底，FDA批准了阿托伐他汀上市，商品名为立普妥；^[12]1997年该药在英国上市。^[1]

1996年Warner-Lambert公司与辉瑞达成合作营销的协议后，辉瑞凭借其强大的市场推广能力与专业的营销队伍，使立普妥在上市仅1年后的1998年6月，就占领了18%的市场，仅次于占37%的辛伐他汀；^[12]1999年销售额已达到38亿美元。^[13]2000年辉瑞以高达900多亿美元收购了Warner-Lambert公司，至此两家公司合并。^[12]

立普妥是世界上第一个年销售额超过百亿美元的单品药物，从2000年起连续位居全球药物销售榜首，上市十余年间总销售额远超千亿美元；据统计，立普妥从2004年起连续多年销售额超过100亿美元，并在2006年达到峰值，^[13]在专利期内取得1250亿美元的销售成绩。^[12]2008年，立普妥销售额占据辉瑞公司年销售收入的28.1%，成为辉瑞的重要支柱产品。随着专利到期日的逼近，立普妥的销售业绩开始下降。2012年，立普妥已跌落全球销售排行榜前十位之外。^[13]

立普妥在中国没有相应的核心化合物专利，其通过药品行政保护的方式占据中国市场，保护期历时7年6个月，于2007年9月期满。2000年，国家药品监督管理局（CFDA）批准进口立普妥在中国上市。在立普妥进口到中国之前，北京红惠制药公司（已更名为嘉林药业） 抢先独家开发了二类新药阿乐（阿托伐他汀片），并率先于立普妥在中国上市。据报道，立普妥在中国的市场份额大致为70%，销售份额为80%，剩余空间则基本为阿乐占有。尽管阿乐的销售量和销售额不如立普妥，但嘉林药业仅凭阿乐，连续5年业绩增幅超过50%，销售额从2006年的6000多万元飙升到2010年的5亿多元。^[13]

2004年，阿托伐他汀制剂进入中国国家医保目录，^[13]且该药物被纳入了国家基本药物目录。^[14]截至2009年，22个重点城市医院用药金额累计接近4 亿元。^[13]

立普妥在中国的行政保护期于2009年9月到期，截至2013年7月，多家厂商得了阿托伐他汀钙的原料药和制剂生产批件。^[13]

在立普妥首仿药上市的半年内，美国市场有3家公司销售阿托代他汀药物，即辉瑞、华生和兰伯西。自11月30首仿药获批以来，辉瑞的美国市场份额直线下降。截至2012年1月27日，仿制药上市8周后，兰伯西已占据37%的市场，辉瑞则额跌至41%，华生占有剩余的22%。^[13]

立普妥美国专利到期后，不仅使美国境内的销售额大幅下滑，而且对全球销售的影响也相当显著。2011年立普妥全球销售额接近96亿美元，而2012年仅为40亿美元，下降约60%。在美国，立普妥仿制药于2011年12月上市，而2011年第二季度和第三季度其美国售额均为14亿美元左右，而第四季度就已经下降为8亿美元，下降约43%，到了2012年，销售额随时间推移下降更加明显，从第一季度的3.83亿美元直线下降到第四季度的0.61亿美元，同比下降87%和93%。^[13]

化学名称：（3 R，5 R）-7- [2- （4-氟fú苯基）-3-苯基-4- （苯基氨基甲酰基）-5-异丙基-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸^[15]

化学结构式：^[1]

分子式：C33H35FN2O5^[15]

分子量：558.6g/mol^[15]

性状：固体^[15]

沸点：722℃（在760mmHg）^[15]

熔点：176°C^[15]

溶解性：几乎不溶^[15]

1986年5月30日，Warner-Lambert公司申请了专利（US4681893）“Trans-6-[2-（3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl）alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis”，于1986年5月30日获得授权，并于2010年3月24号到期。^[16]