鼻咽癌

鼻咽癌（英文：nasopharyngeal carcinoma（NPC），cancer of the nasopharynx），全称鼻咽鳞状细胞癌，是指发生于鼻咽部黏膜的恶性肿瘤，中国广东、广西、福建、湖南、香港地区和东南亚地区人种高发，45~54岁者居多。其发病与EB病毒感染有高度相关性，此外吸烟也是主要病因之一。鼻咽癌早期无明显症状，一般以反复发作的咽鼓管功能不良、分泌性中耳炎为主要表现，其次为鼻出血和鼻塞，癌症侵犯周围组织压迫神经可引起相应症状如眼肌麻痹、面部疼痛、面瘫和吞咽困难，如出现头痛多提示病变侵犯颅底。淋巴结转移常见于颈部淋巴结，远处转移多发生于骨、肺和肝。CT检查可见鼻咽部组织增厚、周围骨质破坏征象，MRI检查有助于判断肿瘤边界，PET-CT检查可判断原发病灶及转移病灶。鼻内镜检查可直观观察鼻咽部病变，还可行病理活检以明确诊断。患病后总体5年生存率约为50%。^[1][2]

鼻咽癌发病具有明显性别、地域、年龄差异。男性多于女性，高发区男女比例在 2～3:1^[4]。截止1986年数据，高发地区主要集中于：中国华南地区及东南亚地区，特别是中国广东，该地区世界人口标准化发病率（下同）男性30/10万，女性13/10万；加拿大西部及美国阿拉斯加州的爱斯基摩人，男性10/10万，女性4/10万；非洲北部及西北部，男性3.4/10万，女性1.1/10万。其他地区低于1/10万^[4]。截止2018年数据，高发区仍集中于以上区域，且发病率总体呈下降趋势^[5]。在中国，年龄标准化（世界）发病率在南方约25/10万，为北方地区的50倍（0.5/10万）^[5]。中国南方高发区人口移居到其他低发区域仍保持高发病率^[4]。高发区患者年龄分布为单峰，集中于45～59岁；而低发区患者的年龄分布呈双峰：集中于15～24岁和 65～79岁^[5]。中国高发区中国人口标准化死亡率约 9.46/10万~14.97/10万，男性为女性的两倍。^[4]

鼻咽癌发生的确切病因尚不明确，但存在以下危险因素：

EB 病毒感染：研究显示在未分化、非角化性和角化型鼻咽癌病理组织内均存在EB病毒感染证据，其中未分化型相关性更高。EB 病毒是全世界广泛存在的病毒，属疱疹病毒 γ 亚科，为有包膜及核衣壳的 dsDNA病毒，在人体存在两种感染状态：增值性感染和潜在感染，前者主要表达早期抗原（EA）、衣壳抗原（VCA）和膜抗原（MA），后者主要表达核抗原（EBNA）和潜伏膜蛋白（LMP）^[6]。EB病毒主要感染机体免疫细胞，对鼻咽部上皮细胞也有感染性，感染后可能通过其基因产物癌症相关蛋白（EBNA1, LMP-1 和 LMP-2A）和非编码RNA导致癌症发生。^[1][7]遗传因素：研究显示，在高发区鼻咽癌患者的一级亲属发病率约5%～19%，明显高于其他人群^[1]。人白细胞抗原（HLA）的变异与鼻咽癌的发生有密切关系^[7]。环境因素：与不吸烟者相比，吸烟者患病率是前者2~4倍，因此吸烟是鼻咽癌发病的一个独立危险因素^[1]。长期食用腌制食品可能增加患病风险，其中含有的N-硝基化合物有致癌性^[2][4]。高发区大米中及鼻咽癌患者头发中微量元素镍niè水平均高于低发区^[1][4]。

各种因素导致的鼻咽部上皮细胞基因异常表达致使上皮细胞向癌症细胞转化并不断增殖，从而导致癌症发生^[7]。细胞周期蛋白（cyclin）D1–Rb 通路的失调、抑癌基因（如肿瘤生长因子-β 受体2，TGFBR2）失活和 EB 病毒持续的潜在感染导致的癌症发生被认为是鼻咽癌发病早期的驱动事件^[7]，这些事件导致上皮细胞癌细胞化，进而出现细胞无限增殖、抵抗凋亡、免疫逃逸、肿瘤性炎症反应等癌症表现^[7]。

鼻咽癌起源于鼻咽腔表面上皮或咽隐窝上皮，世界卫生组织（WHO）根据其组织学特征将其分为角化型鳞状细胞癌、非角化型癌和基底样鳞状细胞癌。^[1][8][9]

角化型鳞状细胞癌，又称为WHO 1型，主要特征为肿瘤组织在显微镜下可见细胞间桥和角化珠。该型少见，与EB病毒感染相关性较低，且对放射治疗不敏感。^[1][8][9]非角化型癌，即角化型以外的肿瘤，此型占高发区鼻咽癌95%以上，通常对放疗敏感，与EB病毒感染密切相关。依据其分化程度，可以分为分化型（WHO 2型）和未分化型（WHO 2b型）。^[1][8]

分化型非角化癌，约占所有鼻咽癌的12%，细胞有鳞状分化趋势但无明显鳞状分化表现，细胞层级清晰，肿瘤细胞呈巢状、条索状或片状分布。^[1][8]未分化型非角化癌，为最常见类型，癌细胞大小不一，形状不规则，呈片状分布，层次不清，细胞核异型性多见，部分细胞核空泡改变，部分病例可见淋巴细胞浸润。^[1][8]

基底样鳞状细胞癌：该类型少见，病理检查可见癌变的基底细胞向下增生，癌巢周边细胞呈明显的基底细胞样栅状排列，无明显角化表现，细胞间桥的数量不多。此类型癌细胞侵袭性强，预后差。^[9]

鼻咽癌因其位置隐蔽，早期无明显症状，中晚期因肿瘤增大或侵犯而出现相应症状。^[1][2]

耳部症状，鼻咽癌患者有40%可出现耳部症状，癌症组织压迫或侵犯腭帆提肌可导致咽鼓管功能不良，进而出现分泌性中耳炎，表现为耳闷堵、耳鸣、听力下降等。查体可见外耳道多无异常，鼓膜可内陷，出现分泌性中耳炎时中耳可能有积液。^[1][2]鼻部症状，约有35%患者以鼻部症状为首发表现，主要为肿瘤坏死出现鼻出血和因肿瘤增长堵塞后鼻孔出现鼻塞症状。查体鼻腔可有血迹或血性分泌物，间接鼻咽镜检查可见鼻咽部新生物堵塞，可有破溃或坏死表现。^[1][2]神经系统症状，约13%～25%患者以神经系统表现为首发症状，主要是由于肿瘤侵犯颅神经孔压迫相应神经引起，主要表现如下：部分或全部眼肌麻痹,表现为眼球活动受限或固定，伴有复视；视力障碍，表现为视力下降或视野缺损；面部疼痛或头痛；面瘫，表现为口角歪斜、闭眼困难、鼓腮漏气；软腭瘫痪，可表现为吞咽困难，易呛咳；伸舌偏斜；声嘶等。部分患者因颈交感神经节受压，出现Honner综合征，表现为瞳孔缩小、眼球内陷、眼裂缩小，同侧颜面无汗等。^[1][2][10]颈部肿物，主要为癌细胞淋巴结转移导致局部淋巴结肿大，约60%患者以颈部肿物为首发症状。鼻咽黏膜固有层有丰富的淋巴组织，癌细胞经局部淋巴组织转移向咽后壁淋巴，继而进入颈深部淋巴结群，多为同侧转移，也可出现双侧，单纯对侧转移者罕见。查体可见颈部皮下肿物，质地坚韧，活动性差，无明显压痛。^[2][11]其他症状，当出现远处转移可有骨痛、咳嗽、咯血、肝区疼痛等表现。主要的转移途径为血行转移，即癌细胞进入静脉随血液到其他部位，也有理论认为癌细胞可经淋巴回流通路经淋巴总干进入胸导管，进而进入静脉。^[11]

鼻咽癌的诊断通常包括详细的病史询问、体格检查、内窥镜检查、影像学检查（如CT扫描、MRI等）和病理学检查（如组织活检），同时依据检查结果对肿瘤进行分期。对于有可疑临床表现的患者应尽早完善相关检查。^[1][2]

可用鼻内窥镜或纤维鼻咽镜检查，内镜下可见鼻咽部新生物，可呈菜花样或局部组织增厚，表面可见坏死分泌物或血迹，质地脆弱，触碰易出血。可同期在鼻内镜下行病理活检^[1]。

CT检查可见鼻咽侧壁隐窝处组织增厚或异常凸起，增强扫描可见强化，同时其能更好地显示鼻咽部及颅底骨质，有助于发现骨质破坏部位及范围。^[1]

MRI检查更有利于判断肿瘤与周围软组织关系，T1加权相肿物表现为等信号或低信号，颅神经受侵犯可有脂肪间隙消失表现；T2加权肿物多为稍高信号。增强扫描可见肿物强化，有助于判断肿物边界，还能显示咽后部淋巴结。^[1]

该检查为全身性检查，在增强CT检查优点之外，能排查是否有全身转移病灶。^[1]

EB病毒相关检查，在大部分鼻咽癌患者中，EB病毒相关指标有明显提高，对于治疗及预后均有指导意义。检测内容包括EB病毒抗原、抗体和基因片段。^[1]

抗原检测有：病毒衣壳蛋白抗原（VCA）、EB病毒早期抗原（EBEA）、核抗原（EBNA1）。^[1]

抗体检测有：VCA抗体IgA-VCA。^[1]

EB病毒基因检测：应用PCR技术检测患者血清中EB病毒基因片段或鼻咽部分泌物中病毒DNA片段。^[1]

病理检查为鼻咽癌确诊诊断的最主要依据，在大体外观及组织学检查均有其特征性表现，（详见 “组织病理学” 条目）^[1][8]。如有颈部淋巴结肿大和远处转移结节，可行细针穿刺活检以明确其病变性质^[9]。

鼻咽癌通常采用美国癌症分期联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）制定的TNM分期方案（第八版）^[12]：

鼻咽纤维血管瘤，该病可表现为鼻出血及鼻塞，鼻咽镜检查可见新生物，但该病多发于青年人，肿物表面光滑，红色或暗红色，质地稍韧，无淋巴结转移及颅神经破坏表现，增强CT或MRI检查强化明显，必要时可做血管造影进一步明确。如考虑该病可能性大时，尽量避免组织活检以防大出血。^[13]鼻咽恶性淋巴瘤，好发于20～50岁，发生于鼻咽中线部位，可表现为鼻出血及鼻塞，可见颈部淋巴结肿大，鼻咽镜可见鼻咽部溃疡性病变，影像学检查可见鼻咽部增生病变，可强化，EB病毒相关检测多呈阳性，故与鼻咽癌难以鉴别，予病理活检可明确诊断。^[13]鼻咽囊肿，该病无明显症状，多于查体时发现鼻咽部增生病变，但鼻咽囊肿为鼻咽部潴zhū留型囊肿，好发于鼻咽顶部，一般如黄豆大小，表面光滑，半透明，刺破可有乳白色分泌物流出。^[13]鼻咽部结核，该病极少见，可表现为鼻出血及鼻塞，颈部可有淋巴结肿大，胸部X片检查可能有肺部结节，但该病患者多有肺结核病史，还有低热，盗汗、消瘦等症，检查见鼻咽部溃疡、水肿，黏膜苍白，分泌物涂片可找到抗酸杆菌，PPD试验强阳性。必要时可行病理活检。^[13]

鼻咽癌患者到医院就诊多为中晚期，且大多属未分化非角化型，对放疗敏感，因此，对大部分患者，首选放射治疗，其次为化疗或放化疗联合，必要时可行手术治疗。^[1][2]

放射治疗是指用高能X线或Co-60同位素为放射源，对病变区域进行辐照而达到治疗肿瘤的目的，治疗靶区和剂量选择均会影响治疗效果。放疗区域的正常组织会因辐照损伤而出现放疗并发症。^[1][14][15]

原发病灶，临床影像学检查发现的病灶^[14]。亚临床病灶，原发病灶周围组织器官及潜在转移区域，一般以原发病灶周径外2cm为界，如相连的鼻腔鼻窦、咽旁间隙、颈静脉孔、翼腭窝、颅底等，还包括颈部淋巴结群、锁骨上淋巴结群^[14]。转移淋巴结，查体可及的和影像学检查发现的淋巴结区域^[14]。

通常采用低剂量（1.8Gy～2Gy）照射，每周5次，对原发病灶T1和 T2期病变总剂量65Gy，T3 和 T4期病灶需达70～76Gy；对转移淋巴结病灶总剂量70Gy；亚临床病灶的总剂量为50～60Gy[1,10]。为提高放射治疗效果、降低并发症，放射治疗技术在不断更新进步，其中调强放疗(intensity modulation radiation therapy, IMRT) 和三维适形放疗（3DCRT）技术在控制剂量分布方面有明显优势而广泛应用于临床。^[1]

在放疗过程中，患者会出现放射部位局部反应和/或全身性并发症，根据病程，可分为急性放射反应（≤90天）和慢性放射反应（>90天）^[15]。

全身反应：主要为放射治疗不可避免地会累及中枢神经系统，导致其机能紊乱出现头晕、乏力、恶心、呕吐、食欲下降、失眠等，此外还可能出现血白细胞减少。^[1][15]局部并发症，主要包括皮肤、黏膜、骨质、唾液腺及颅神经等损伤^[15]。

皮肤损伤：急性期可有皮肤红斑、脱毛、脱皮、皮肤溃疡等，慢性期出现皮肤变薄、萎缩、色素沉着或减退。^[15]黏膜损伤：口腔及咽黏膜损伤主要表现为口干、咽痛、吞咽困难、味觉下降等；鼻腔鼻窦黏膜损伤表现为鼻腔干燥、鼻塞；咽鼓管受累则会出现耳闷堵、耳鸣、传导性听力下降等，严重者可出现分泌性中耳炎。鼻腔、咽部黏膜的炎症反应可能出现黏膜粘连而加重症状。^[15]唾液腺损伤：急性损伤可出现腮腺肿大、唾液分泌减少。^[15]

内耳损伤：放射治疗可导致毛细胞损伤而出现感音神经性听力下降。^[15]

放射性骨坏死：为放射治疗损伤骨内毛细血管所致的骨质无菌性坏死，呈进行性加重，一般不可逆。^[15]

因鼻咽癌放射治疗疗效明显，故化疗非第一选择，对极晚期患者可采用放、化疗联合治疗可能会提高生存率。常用药物有顺铂、卡铂、氟fú脲嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等，相关标准方案仍在探索。^[1][2]

足剂量放疗或放化疗治疗后的残余病灶或复发病灶，可行挽救性手术治疗。^[1]

手术适应症有：1、根治性放疗后3个月鼻咽部有原发病灶残留且病变局限；2、根治性放疗后，颈部淋巴结有残留病灶或复发^[1][2]。

鼻咽癌放射治疗的总体5年生存率为34%-67%，10年生存率为28%到43%。远处转移为治疗失败的主要原因。^[16]

Ⅰ 期和没有淋巴结转移的 Ⅱ 期患者，常规放疗后98%的患者局部病情可得到控制。^[1]

Ⅲ 期和 Ⅳ 期患者在接受放化疗联合治疗后，3年生存率可得到明显提高。^[1][16]

鼻咽癌复发包括局部复发和区域淋巴结复发，前者5年复发率约18%～30%，复发者3年生存率低至25%～52%；后者5年复发率约16%～21%，复发者5年生存率仅11%～19.7%。^[17]

1837年，Durand-Fardel 首次描述鼻咽癌临床表现。^[18]

1845年，Michaux 首次以“颅底癌”命名，并进行病理组织学描述。^[18]

1935年，程玉麟教授报告了中国第一例鼻咽癌病理确诊病例，5年后（1940年）秦光煜教授也进行了报告。^[18]

1961年4月，当时中山医学院（现中山大学中山医学院）谢志光教授和梁伯强教授主持召开了第一届全国鼻咽癌会议，展开了中国对鼻咽癌的系统性研究。^[18]

光动力治疗是指在经静脉注射光敏剂后用特定光波（652 nm）照射肿瘤区域使之发生光敏反应而产生氧自由基，从而导致肿瘤细胞坏死的一种新型治疗技术。依据临床试验结果，其治疗后患者2年无病存活率在50%，但因光波照射深度有限，目前研究仅限于深度在10 mm以下的肿瘤。^[19]