氢原子百科 紫杉醇（Paclitaxel）是由美国施贵宝开发的抗癌药，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌；此外，联合用药时对非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)也有明显的疗效。[3]最早从红豆杉属Taxus植物（又称紫杉）的树皮提取物中分离得到，[7]1992年12月29日，被美国食品药品管理局批准用于治疗晚期卵巢癌。[8]
紫杉醇主要剂型为注射剂，[2]给药方式为静脉滴注。[4]
紫杉醇最常见的毒性反应是骨髓抑制，近 30%的患者可出现严重的中性粒细胞减少，10%的患者出现血小板减少，严重的贫血少见。[8]
普通型的紫杉醇注射液已纳入中国国家医保甲类，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)纳入中国国家医保乙类。[2]
适应证
紫杉醇主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌；此外，联合用药时对非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）也有明显的疗效。[3]也可用于头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、复发非霍奇金淋巴瘤及与艾滋病相关性卡氏肉瘤治疗。[9]
用法用量
静脉滴注，时间大于三小时。[10]单药治疗按体表面积一次135~200mg/m2。[4]联合用药按体表面积一次135~175mg/m2，每3~4周1次；或按体表面积一次60~90mg/m2，每周1次，连用2周停1周，或连用6周停2周。[4]应在治疗前 12小时 及 6小时 口服地塞米松 20mg，治疗前30 - 60min 肌内注射苯海拉明50mg并静脉注射西咪替丁300mg 或雷尼替丁 50mg。[10]
制剂与规格
普通型的紫杉醇注射液和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，紫杉醇注射液，规格有5ml/30mg；10ml/60mg；16.7ml/100mg；25ml/150mg等。
注射用紫杉醇(白蛋白结合型)，基本都为100mg/瓶。[2]注射用紫杉醇脂质体：30mg。[4]
药理机制
紫杉醇可催化微管蛋白双聚体装配成微管，而后防止去多聚化过程而使微管稳定，防止微管解聚。而微管网的重组对于细胞生命间期和分裂功能是必要的，因此紫杉醇“冻结”了有丝分裂纺锤体，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡。紫杉醇还可导致整个细胞周期微管的排列异常和细胞分裂期间微管多发性星状体的产生。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子受体，促使释放白介素、肿瘤坏死因子、干扰素，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。[8]
药代动力学
紫杉醇静脉给药后，血浆浓度呈双相性，第一个时相为药物分布到组织和清除过程所产生，后一个时相是药物从组织回流到血液循环所产生。[8]消除相半衰期(t1/2β)为 5.3~17.4小时，有广泛的血管外分布和组织结合的效应。[4]该药89%~98%可与血浆蛋白结合。[4]该药仅有少量以原形从尿中排出，约占给药剂量的13%；[4]主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外(>90%)。[11]
禁忌证
不良反应
过敏反应：发生率为 39%，其中严重过敏反应发生率为2%，多数为 I 型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压，几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。[4]甚至可能出现血管神经性水肿，可致死亡。[8]骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后 8~10日；严重中性粒细胞发生率为 47%；严重的血小板降低发生率为5%；贫血较常见。[4]使用细胞集落刺激因子可有效地预防严重骨髓抑制的发生。[8]神经毒性：周围神经病变发生率为 62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。[4]神经毒性高剂量时尤易发生。[8]心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。[4]肌肉关节疼痛：发生率为 55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。[4]胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。[4]肝脏毒性：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（AKP）升高。[4]脱发：发生率为80%。[4]局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。[4]
药物相互作用
紫杉醇与细胞色素 CYP3A4 酶抑制剂奎奴普丁/达福普汀同用，可增加紫杉醇血药浓度。[8]使用顺铂后再用紫杉醇可产生严重的骨髓抑制。[8]紫杉醇可降低多柔比星的清除和代谢。[8]对接受酮康哗治疗的患者，该药的代谢有可能受到抑制。[4]与其他细胞毒药物联合应用时应酌情减量。[4]
特殊人群用药
育龄妇女慎用。[4]肝功能不全者慎用。[9]心脏传导功能异常患者慎用。[4]
注意事项
为避免出现严重的过敏反应，该药治疗前应先给予相应处理：治疗前应用地塞米松、苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理。[4]所有患者在该药给药之前12小时和 6小时口服地塞米松20mg，该药给药之前30 ~ 60分钟时肌内注射或口服苯海拉明50mg 和静脉注射西咪替丁300mg 或雷尼替丁50mg。[4]用药期间应定期检查白细胞计数，血小板计数，肝、肾功能和心电图等。[4]该药配制时必须加以注意，宜戴手套操作。[4]倘若皮肤接触该药，立即应用肥皂彻底清洗皮肤，一旦接触黏膜应用水彻底冲洗。[4]静脉注射时一旦药液漏至血管外应立即停止注入，局部冷敷和以1%盐酸普鲁卡因注射液局封等相应措施。[4]该药静脉滴注开始后1小时内，每15分钟测血压、心率和呼吸1次，注意过敏反应。[4]该药溶液不应接触聚氯乙烯塑料（PVC）装置、导管或器械，滴注时先经0.22微米孔膜滤过。[9]紫杉醇浓缩注射液在静脉滴注前必须加以稀释，可稀释于氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液中，最后稀释浓度为 0.3~1.2mg/ml。[4]该药应在有经验的肿瘤化疗医师指导下使用，患者必须住院，注射该药前须备有抗过敏反应的药物以及相应抢救器械。[4]输注期间若出现传导异常，应密切观察，必要时给予治疗。[9]
风险提示
2020年美国警示阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗的有效性和潜在安全性问题
美国食品药品管理局（FDA）发布安全性沟通信息，警示医务人员、肿瘤临床试验研究者以及患者，一项临床试验显示，对于之前没有接受过治疗、且无法手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名Tecentriq泰圣奇）与紫杉醇联合治疗不能发挥作用。[12]
FDA尚未批准阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗，但已批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（商品名Abraxane）用于肿瘤表达PD-L1的成年三阴性乳腺癌患者的治疗，在临床实践中，医务人员不能用紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇。[12]
2021年报日本在纳武利尤单抗产品说明中增加发热性中性粒细胞减少症不良反应：在不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌治疗中，纳武利尤单抗产品与卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗（基因重组型）合用时可能出现发热性中性粒细胞减少症，需仔细监测患者病情，必要时可采取开展血液检查等方法。[13]2022年英国警示紫杉醇制剂（常规和白蛋白结合型）的潜在用药错误风险
英国药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布信息，提醒医务人员注意紫杉醇制剂（常规和白蛋白结合型）的潜在用药错误风险：白蛋白结合型紫杉醇注射剂（nab-paclitaxel，商品名：Abraxane、Pazenir）的批准适应症、药代动力学、推荐剂量、配制方式和给药说明与常规的紫杉醇制剂有所不同；医务人员在处方、分发、配制、使用任何紫杉醇制剂时均应谨慎，防止发生可能造成伤害的用药错误。[14]
历史
1856年，德国药剂师卢卡斯（H.Lucas）从欧洲红豆杉Taxusbaccata枝叶中发现了紫杉碱（taxin）。[7]
1956～1958年，德国学者格拉夫（E.Graf）及同事发现紫杉碱主要由A和B两个化合物组成，并首次分离得到其单体。[7]
1962年，英国学者利思戈（B.Lythgoe）等提出紫杉碱B的降解产物氧-肉桂酰基紫杉素I（O-cinnamoyltaxicin-I）可能的平面结构。[7]
1963年，日本学者中西香尔（K.Nakani-shi）等通过核磁共振氢谱方法等研究确定了紫杉碱的降解产物紫杉宁（taxinine）的平面结构，1964年该类化合物的结构骨架统一命名为紫杉烷。[7]
1965年，中西香尔等确定了紫杉宁结构中所有手性中心的立体化学。[7]
1966年美国化学家瓦尼（Wani）和华尔（Wall）从太平洋红豆杉的树皮中获取了紫杉醇，1971年他们与美国杜克大学的化学家麦克费尔（McPhail）确定了紫杉醇的化学结构。[8]
1979年，美国分子药理学家霍维茨（Horwitz）确定了紫杉醇的作用机制。[8]1992年12月29日，美国食品药品管理局批准将紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌。[8]1995年，由中国医学科学院药物研究所研制的紫杉醇注射液获得中华人民共和国卫生部颁发的新药证书，紫杉醇由于水溶性差，其注射液大多采用聚氧乙烯菌麻油提高其溶解性，该增溶剂会导致严重的过敏反应。[15]2004年，由南京绿叶思科药业有限公司等研制的注射用紫杉醇脂质体成功上市，减少了过敏反应。[15]
使用情况
据广东省药学会发布的《超药品说明书用药（2022年版）》，在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情下：紫杉醇注射剂还可用于胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、膀胱癌和食道癌的治疗；紫杉醇（白蛋白结合型）注射剂还可联合卡铂用于局部晚期或转移性的非小细胞肺癌的一线治疗，联合吉西他滨用于转移性胰腺癌的一线治疗，以及用于铂耐药的复发性卵巢癌。[16]
化学名称
化学名：（2ɑR，4S，4ɑS，6R，9S，11S，12S，12ɑR，12bS)-1，2ɑ，3，4，4ɑ，6，9，10，11，12，12ɑ，12b-十二氢-4，6，9，11，12，12b-六羟基-4ɑ，8，13，13-四甲基-7，11-亚甲基-5H-环节癸［3，4］苯并［1，2-b］氧杂环丁烷-5-酮6，12b二醋酸酯，12-苯甲酸酯，9-（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。[1]
化学结构式
理化性质
分子式：C47H51NO14[17]
分子量：853.9[17]
性状：为白色或类白色结晶性粉末。[1]
溶解性：在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。[1]
比旋度：取该药，精密称定，加甲醇溶解并定量释制成每1ml中含 10mg 的溶液，依法测定（通则0621）比旋度为 - 49.0°至 - 55.0°。[1]
专利信息
1989年紫杉醇制备方法的专利被首次申请，申请号为：US5019504A，已于2009到期。[18]
研究进展
紫杉醇难溶于水，需聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂助溶，但助溶剂本身也有生物学效应，并可产生过敏反应。[8]
多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性比紫杉醇好，抑制微管解聚的能力比紫杉醇大2倍，对许多肿瘤模型的细胞毒活性也高于紫杉醇，适用于乳腺癌非小细胞肺癌、头颈部癌、胃癌前列腺癌、卵巢癌等。[8]
紫杉醇脂质体制剂解除了由助溶剂引发的过敏反应风险，可减弱对骨髓的抑制作用，提高机体对紫杉醇的耐受性，适用于卵巢癌、乳腺癌非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、头颈部癌等。[8]
白蛋白结合型紫杉醇制剂不含聚氧乙烯菌麻油，以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型紫杉醇白蛋白冻干剂，提高了紫杉醇的溶解性，并且白蛋白受体介导的紫杉醇转运可使紫杉醇更多地到达潜在的肿瘤组织中，适用于联合化学治疗失败的转移性乳腺癌的治疗或辅助化学治疗后6个月内复发的乳腺癌。[8]
参考资料 18
- 参考 1
- 药品分类与代码查询 — 国家医疗保障局
- 参考 3
- 参考 4
- 名称: 国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》的通知 — 国家医疗保障局
- 总局关于修订紫杉醇注射液说明书的公告（2016年第151号） — 国家药品监督管理局
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 药物警戒快讯第10期（总第210期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯第9期（总第221期） — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯第3期（总第227期） — 国家药品监督管理局
- 参考 15
- 关于发布《超药品说明书用药目录(2022年版)》的通知 — 广东省药学会
- 参考 17
- US5019504A — 药智专利通