胰腺癌

胰腺癌是一种消化系统恶性肿瘤，主要起源于现明显症状时胰腺导管上皮及腺泡细胞，早期诊断困难，进展期胰腺癌生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一^[1]。常用术语“胰腺癌”一般是指胰腺导管腺癌(包括其亚型)，约占所有胰腺肿瘤的85%。更广义的术语“外分泌胰腺肿瘤”涵盖所有与胰腺导管和腺泡细胞及其干细胞相关的肿瘤，包括胰母细胞瘤^[9]。

胰腺癌的危险因素包括吸烟、肥胖、酗酒、慢性胰腺炎等，糖尿病是胰腺癌的危险因素之一，胰腺癌具有遗传易感性，约10%的胰腺癌患者具有遗传背景。^[10]。

胰腺癌常见的临床症状是上腹部疼痛、饱胀不适，黄疸、食欲降低和消瘦等，上腹疼痛、不适常为首发症状，少数（约15％）病人可无疼痛。胰腺癌通常因对早期症状的忽视，而延误诊治。^[1]

胰腺癌中晚期肿瘤侵及腹腔神经丛，出现持续性剧烈腹痛，向腰背部放射，导致不能平卧，常呈卷曲坐位，严重影响睡眠和饮食^[1]。由于胰腺癌恶性程度较高、进展比较迅速、起病隐匿，通常早期无特殊症状，出现明显症状时，多已进入中晚期^[2]。

根据中国国家癌症中心2021年统计报道，胰腺癌已经成为中国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性恶性肿瘤发病率的第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位（发病率指胰腺导管腺癌）^[2]。

胰腺癌的发病原因尚未完全阐明，一般认为是由于基因和环境多种因素共同作用的结果。胰腺癌的危险因素包括吸烟、肥胖、酗酒、慢性胰腺炎等，接触萘酚胺及苯类化合物等化学制剂者，胰腺癌发病率明显增加。^[10]

糖尿病是胰腺癌的危险因素之一，特别是老年、低体质指数、无糖尿病家族史的患者，新发糖尿病时应注意随访并警惕胰腺癌可能。^[10]

胰腺癌具有遗传易感性，约10%的胰腺癌患者具有遗传背景。患有Peutz-Jegjers综合征、遗传性胰腺炎、家族性恶性黑色素瘤的患者，胰腺癌的风险显著增加。^[10]

研究发现约5％～10％的胰腺癌病人具有遗传背景^[11]，家族中有多位直系亲属50岁以前患病者会增加胰腺癌的发生风险^[1]，患有某些遗传综合征病人也是胰腺癌的高危因素。

表1胰腺癌的遗传易感基因^[12]

综合征基因胰腺癌评估风险（%）与普通人群患病风险比较（倍）Peutz‐Jeghers综合征STK1111~36（至65~70岁）132家族性胰腺炎PRSS1、SPINK1、CFTR40~53（至70~75岁）26~87黑色素瘤‐胰腺癌综合征CDKN2A14~17（至70岁）20~47林奇综合征MLH1、MSH2（MSH6）4（至70岁）9~11遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征BRCA1、BRCA21.4~1.5（女性，至70岁）2.1~4.1（男性，至70岁）2.4~6.0

长期大量吸烟、 高龄^[2]、高脂饮食、体重指数超标（肥胖）、酗酒、慢性胰腺炎、糖尿病、苯胺及苯类化合物接触史^[11]、男性及绝经期后的女性等可能是引起胰腺癌的非遗传性危险因素^[1]。

胰腺癌通常是指胰腺导管腺癌^[9]，常位于胰头，会压迫胆道、侵犯十二指肠及堵塞主胰管^[1]。肿瘤质地坚实，切面常呈灰黄色，少有出血及坏死，少数胰腺癌为腺泡细胞癌，位于胰腺头、体、尾部概率相同^[1]。

胰腺癌发展较快，且胰腺血管、淋巴管丰富，腺泡又无包膜，易发生早期转移；转移的方式有直接蔓延、淋巴转移、血行转移和沿神经鞘转移四种，因此确诊时大多已有转移。胰体尾癌较胰头癌转移更广泛^[1]。癌可直接蔓延至胆总管末端、胃、十二指肠、左肾、脾及邻近大血管；经淋巴管转移至邻近器官、肠系膜及主动脉周围等处的淋巴结；经血液循环转移至肝、肺、骨、脑和肾上腺等器官；也常沿神经鞘浸润或压迫腹腔神经丛，引起顽固、剧烈的腹痛和腰背痛^[1]。

起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤：导管腺癌腺、鳞癌和鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戒细胞癌、未分化癌（间变型 / 肉瘤样型）、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞、其他^[13]。起源于非胰腺导管上皮的恶性肿瘤：腺泡细胞癌、胰母细胞瘤、实性 - 假乳头状肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤^[13]。

由于胰腺癌恶性程度较高、进展比较迅速、起病隐匿，通常早期无特殊症状，出现明显症状时，多已进入中晚期^[2]。

腹部不适或腹痛：^[1]通常为首发症状，呈现持续、进行性加剧的中上腹痛或腰背部剧痛，在夜间尤为明显，处于仰卧与脊柱伸展时加剧，蹲位、俯卧、弯腰坐位或者蜷膝侧卧位可使腹痛减轻^[1]。易与胃肠疾病和肝胆疾病混淆，若存在胰液出口梗阻，还会在进食后引起疼痛或不适症状加重^[2]。消化道症状：可出现食欲缺乏、消化不良、粪便恶臭、脂肪泻等症状^[1]，部分病人还可出现有恶心、呕吐。当胰腺癌侵及十二指肠可出现上消化道梗阻或消化道出血^[2]。消瘦和乏力：80%~90%胰腺癌患者在疾病初期即有乏力、消瘦、体重减轻等症状，通常与缺乏食欲、焦虑和抑郁、肿瘤消耗有关^[2]。黄疸：约90％病人病程中会出现黄疸^[1]，黄疸的特点是进行性加重，通常与与胆道出口梗阻有关，伴有小便深黄、大便陶土色、皮肤瘙痒等症状。体格检查可见皮肤及巩膜黄染、肝大，多数病人能触及肿大的胆囊^[11]。

少数病人有轻度糖尿病表现^[11]；伴随持续或间歇性低热^[11]；部分患者会出现游走性血栓性静脉炎或动脉血栓形成^[1]；部分人出现抑郁、焦虑、个性狂躁等精神神经障碍^[2]；晚期偶可扪mén及上腹肿块，质硬、固定，腹水征阳性^[1]；少数病人可发现左锁骨上淋巴结转移和直肠指诊们及盆腔转移^[11]。

最常使用的分期系统是美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟（UICC）共同制定AJCC-UICCTNM分期系统，可以将胰腺癌根据TNM系统分为0期、ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、Ⅲ期、Ⅳ期^[13]。

表2胰腺癌的TNM分期^[13]

*包括高级别的胰腺上皮内瘤变（PanIN-3）导管内乳头状黏液性肿瘤伴高度异型增生、导管内管状乳头状肿瘤伴高度异型增生和胰腺黏液性囊性肿瘤伴高度异型增生^[13]。

胰腺癌的诊断主要依据临床表现、肿瘤血清学标记物和影像学检查进行综合判断^[2]。

主要的临床表现有腹部不适或腹痛、消化道症状、消瘦和乏力、黄疸、持续或间歇低热等^[2]。

血清生化学检查：胰头癌导致胰管梗阻的早期可有血、尿淀粉酶的一过性升高，空腹或餐后血糖升高，糖耐量试验有异常曲线。胆道梗阻时，血清总胆红素和直接胆红素升高，碱性磷酸酶、转氨酶也可轻度升高，尿胆红素阳性^[11]。免疫学检查：目前尚未找到有特异性的胰腺癌标记物，有几种血清学标记物在胰腺癌病人可升高，包括CA19-9、CEA、CA12-5、CA24-2等，其中CA19-9的临床意义较大，故常用于胰腺癌的辅助诊断和术后随访^[11]。CT检查：胰腺有较好的空间和时间分辨率，是目前检查胰腺最佳的无创性影像检查方法，主要用于胰腺癌的诊断、鉴别诊断和分期^[2]。MRI或磁共振胆胰管造影：单纯MRI诊断并不优于CT，MRCP能显示胰、胆管梗阻的部位和扩张程度^[11]。超声内镜（EUS）：为CT及MRI的重要补充，可发现小于1cm的肿瘤，必要时可行EUS引导下的穿刺活检，鉴别肿物的良恶性^[11]。B型超声：主要用于常规检查，对胰胆管扩张比较敏感，但对胰腺常显示不清^[11]。内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：ERCP 并不能直接显示肿瘤病变，其主要依靠胰管的改变及胆总管的形态变化对胰腺癌做出诊断，对胆道下端和胰管阻塞或有异常改变者有较大价值^[2]。正电子发射型计算机断层成像（PET-CT）：主要用于鉴别诊断，评估有无转移，以及判断术后肿瘤有无复发^[11]。

如果能够取到组织病理学和细胞学标本，组织病理学检查可以确诊胰腺癌^[2]。

慢性胰腺炎：慢性胰腺炎发病缓慢、病史长、常反复发作，急性发作可出现血尿、淀粉酶升高，且极少出现黄疸症状，腹部CT检查可见胰腺轮廓不规整^[1]，血清IgG4的升高是诊断慢性胰腺炎的特殊类型-自身免疫性胰腺炎较敏感和特异的实验室指标，必要时可进行病理学检查进行鉴别^[2]。壶腹癌：壶腹癌（Ampullary carcinoma）指源自壶腹部的肿瘤，即从十二指肠乳头部到末端胆总管、主胰管交汇部的恶性肿瘤^[14]。壶腹癌因肿瘤坏死脱落，胆道梗阻缓解，可出现间断性黄疸，十二指肠低张造影可显示十二指肠乳头部充盈缺损、黏膜破坏双边征，还可以通过CT、MRI、ERCP、超声内镜进行鉴别^[2]。胆总管结石：胆总管结石往往反复发作，病史较长，黄疸水平波动较大，发作时多伴有腹痛、寒战发热、黄疸三联征，可通过症状结合影像学检查进行鉴别^[2]。胰腺囊腺瘤与囊腺癌：胰腺囊性肿瘤临床少见，多发生于女性患者，可通过影像检查进行有效鉴别诊断，肿瘤标志物CA19-9无升高。超声、CT、及超声内镜可显示胰腺内囊性病变、囊腔规则，而胰腺癌只有中心坏死时才出现囊变且囊腔不规则^[2]。胰腺假性囊肿：胰腺假性囊肿患者多有急性胰腺炎病史，结合CT等影像学检查通常不难鉴别，必要时可通过穿刺活检及病理检查协助诊断^[2]。胰岛素瘤：胰岛素瘤可表现发作性低血糖症状，而胰腺瘤通常无此症状，可以进行鉴别^[2]。实性假乳头状瘤：实性假乳头状瘤通常较为罕见^[9]，常为实性成分和囊性成分混合，偶见钙化，它常有腹部包块的症状和体征，有时肿瘤生长速度比较快，内镜超声引导下细针穿刺抽吸术检查（EUS-FNA）可见特征性的分支乳头和黏液样基质^[15]。

胰腺癌的治疗原则为对病灶较小的胰腺癌应争取手术切除，对失去手术机会者，常作姑息性短路手术治疗、化学治疗、放射治疗^[1]、介入治疗等^[2]。

胰腺癌无特异性治疗方法，应根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、临床症状，有计划、合理地应用现有的诊疗手段，以求最大幅度地根治、控制肿瘤，减少并发症和改善患者生活质量^[2]。

手术治疗：外科治疗胰十二指肠切除术（Whipple手术）是治疗胰腺癌最常用的根治手术^[1]，手术治疗是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法^[2]，术前需要依据影像学检查结果将肿瘤分为可切除、临界可切除（可能切除）和不可切除三类而制订具体治疗方案^[2]。

化学治疗：包括可切除和临界可切除患者的术前新辅助治疗（即多学科讨论有可能获益患者考虑“新辅助治疗”，包括化疗，或者放化疗，或者诱导化疗后同期放化疗等，评估达到肿瘤降期，再行手术治疗）^[2]，根治术后患者的辅助治疗、以及局部晚期或转移复发患者的治疗^[2]，治疗的药物有吉西他滨、氟尿嘧啶、丝裂霉素、表柔比星、链脲霉素、紫杉醇、多西他赛及卡培他滨等^[1]。

放射治疗：放射治疗是胰腺癌的重要局部治疗手段之一，可贯穿于各个分期^[2]，胰腺癌的术后放疗的作用尚存争议，对于胰腺癌术后局部残存或切缘不净者，术后同步放化疗可以弥补手术的不足^[2]。介入治疗：针对胰腺癌及胰腺癌转移瘤的介入治疗及胰腺癌相关并发症的治疗，主要治疗手段包括经动脉灌注化疗、消融治疗、经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）、胆道支架植入、消化道支架植入、出血栓塞治疗、癌痛腹腔神经丛阻滞治疗等^[2]。

胰腺癌恶性程度高，疾病进展缓慢，但早期诊断困难^[16]，因此明确胰腺癌高危人群的定义并定期随访是提高早期胰腺癌诊断率的关键^[17]，中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组颁布的《中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见（2021）》针对胰腺癌早期筛查的目标、高危人群、起始筛查年龄、随访间隔、筛查项目、高危人群的生活习惯的具体建议如下：

发现Ⅰ期胰腺癌和高级别胰腺上皮内瘤变^[16]。

遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病、慢性胰腺炎、 胰腺囊性肿瘤这４类人群为胰腺癌高危人群，推荐进行胰腺癌早期筛查^[16]。

具有胰腺癌家族史的个体^[16]。无论患者是否有胰腺癌家族史，推荐对Peutz-Jeghers综合征的患者[种系丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶11(STK11)基因突变携带者]以及种系细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因突变携带者进行胰腺癌早期筛查^[16]。乳腺癌易感基因1(BRCA1)、BRCA2、BRCA2定位协作基因（PALB2)，共济失调症突变蛋白(ATM)、mutL同源物1(MLH1)、mutS同源物2(MSH2)、MSH6或腺瘤性结肠息肉病基因(APC)突变携带者，且至少有1个受累的一级亲属，推荐对其进行胰腺癌早期筛查^[16]。

50岁以上且体质量指数低和/或不明原因体质量减轻以及短期内血糖波动较大的新发糖尿病患者，推荐进行胰腺癌早期筛查^[16]。无论年龄大小，遗传性胰腺癌高危个体中的新发糖尿病患者应接受胰腺癌早期筛查^[16]。

推荐对慢性胰腺炎患者进行胰腺癌早期筛查^[16]。阳离子胰蛋白酶原基因1(PRSS1)突变携带的慢性胰腺炎患者的癌变风险较其他慢性胰腺炎患者明显升高。对病因不明的慢性胰腺炎患者，推荐进行基因突变检测，尤其是PRSS1突变检测^[16]。

推荐对较高癌变风险的胰腺囊性肿瘤患者，包括黏液性囊性肿瘤（MCN）、实性假乳头状肿瘤（SPN）、囊性神经内分泌肿瘤（cNET）、胰腺导管内乳头状黏液瘤（IPMN）患者进行胰腺癌早期筛查^[16]。对MCN、SPN、cNET、主胰管型胰腺导管内乳头状黏液瘤（MD⁃IPMN）和混合型胰腺导管内乳头状黏液瘤（MT‑IPMN）患者进行多学科诊疗模式（MDT）讨论和择期外科切除术，推荐将分支胰管型胰腺导管内乳头状黏液瘤（BD⁃IPMN）患者纳入筛查流程^[16]。

有胰腺癌家族史的个体；或者BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6或APC基因突变携带者推荐胰腺癌起始筛查年龄为50岁，或比最年轻的受累血亲年轻10岁。^[16]。Peutz-Jeghers综合征患者或CDKN2A突变携带者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁^[16]。50岁以上新发糖尿病患者，若出现不明原因的体质量减轻和/或短期内血糖波动范围较大或新发糖尿病患者中有遗传性胰腺癌高危风险的个体，一经诊断，应开始接受胰腺癌早期筛查^[16]。慢性胰腺炎患者推荐胰腺癌起始筛查年龄为40岁^[16]。BD-IPMN患者诊断明确后，推荐开始接受胰腺癌早期筛查^[16]。

在没有胰腺异常，或无报警征象的情况下，对满足筛查条件的遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病患者、慢性胰腺炎患者的监测间隔时间为12个月^[16]。若存在实性病变直径<10 mm或可疑实性病变、主胰管直径5.0～9.9 mm、无明显病变情况下主胰管局限性狭窄或扩张≥6 mm等报警征象，则监测间隔时间为3～6个月^[16]。对于BD-IPMN患者，在没有报警征象的情况下随访间隔取决于肿瘤大小，肿瘤长径<2cm者随访间隔时间为12个月，直径2~3cm者随访间隔时间为6个月^[16]。若出现新发糖尿病，IPMN所致的复发性胰腺炎，囊性肿瘤>3cm，增强的壁结节直径<5mm，襄壁增厚强化，主胰管直径为5~9.99mm，主胰管直径改变伴远端胰腺萎缩，血清糖类抗原19-9(CA19-9)升高，惠性肿瘤增长速率>5mm/2年和淋巴结肿大，则筛查间隔应缩短为3~6月，同时报警征象为相对手术指征，可以经多学科讨论后，结合患者意愿，必要时择期手术切除^[16]。对于手术切除后患者，随访策略为：(1)如果无残余病变，推荐术后每年复查CA19-9及MRI、EUS或CT检查；(2)对于切缘低级别上皮内瘤变的患者，推荐每年至少进行2次CA19-9检测及MRI、EUS或CT检查^[16]。

初次检测使用空腹血糖/糖化血红蛋白A1c(HbA1c)+血清CA19-9联合MRI、EUS或CT检测^[16]。随访中定期检测空腹血糖/HbA1c+血清CA19-9，并交替使用MRI、EUS或CT检测^[16]。在随访监测中若发现胰腺实性病变或有报警征象的胰腺囊性肿瘤，建议采用内镜超声引导下细针穿刺抽吸术 (EUS-FNA)^[16]。

建议患者戒烟戒酒，均衡健康饮食，并适度进行体育锻炼，避免肥胖^[16]。

胰腺癌预后极差，由于胰腺癌早期症状不明显、进展迅速，约60％的患者首诊时已转移、约30％的患者首诊时处于局部进展期^[18]，未接受治疗的胰腺癌病人生存期约为4个月^[1]。胰腺癌预后极差，5年生存率（5年生存率是临床上用来反映某种癌症严重程度、进展快慢或凶险程度的一个指标，通常指经过治疗后，能够存活5年以上的比例）仅为7.2%~9%^[18]。

公元前300年Herophilus首先描述了胰腺这一器官，400年后由Ephesus命名，pan在希腊语中是“全”的意思，kreas是“肉”的意思^[19]。1540年解剖学家Vasalies提出胰腺是腺体器官, 100年后Wirsung发现胰腺有主胰管^[19]。1720年Vater描述了十二指肠壶腹部，到了十九世纪胰腺的解剖已很清晰地展现在人们面前^[19]。1856年Langerhans首先发现胰液可以乳化脂肪, 使淀粉转变为糖并能溶解蛋白质，1869年，首先提出胰岛的不正常可能是糖尿病的原因^[19]。1902年Baliss和Starling提取出小肠内分泌素确定了胰腺的外分泌机制^[19]。1922年，胰岛素被发现从而证实了胰腺的内分泌机制^[19]。

1761年，有“现代解剖病理学之父”之称的意大利科学家Giovanni Battista Morgagni ，在其论文〈五具遗体的病理解剖报告〉中首次提及胰腺癌^[20]。1858年，美国的Jacob Mendez Da Costa医师发表了首篇附上显微镜检结果的胰腺腺癌诊断，正式证实了胰腺腺癌的存在^[20]。

1882年，德国外科医生Friedrich Trendelenburg为1例患胰尾部梭形细胞肉瘤的44岁女性患者施行了胰腺远端切除术，切除胰尾部肿瘤，这是世界首例胰腺手术^[21]。1884年，德国Billroth教授从手术的角度成功实施了世界第1例全胰切除术^[21]。1909年，德国外科医生WaltherKausch对1例壶腹部癌（壶腹部、十二指肠或胆管起源的恶性肿瘤^[9]）成功实施首例部分胰十二指肠切除术, 手术分为二期, 一期行胆囊空肠吻合, 2个月后行二期切除术, 胃空肠吻合术, 用十二指肠的第三段和胰腺残端吻合^[21]。1912年，德国外科医生GeorgHirschel对1例壶腹部癌成功实施了世界首例一步法部分胰十二指肠手术^[21]。1935年，Whipple总结了前人的经验并在此基础上提出了胰十二指肠切除术又称为Whipple手术的雏形，5年后Whipple对手术进行了改进^[21]。1953年4月，中国现代外科学先驱余文光等在杭州广济医院 (后为浙医大二院) 进行了中国首例胰头癌Whipple手术^[21]。

2023年11月21日，国际医学顶级期刊《Nature Medicine》最新研究表明，通过“平扫CT+AI”，人类首次拥有了大规模早期胰腺癌的筛查手段。^[22]

胰腺癌的发病率和死亡率在国内外快速上升、并呈年轻化趋势^[18]。Ｇlobalcan2018年数据显示，全球每年有 458918例新发病例，432242例死亡病例^[18]，根据中国国家癌症中心2021年统计报道，胰腺癌已经成为中国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性恶性肿瘤发病率的第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位（发病率指胰腺导管腺癌）^[2]。