氟尿嘧啶

氟fú尿嘧mì啶dìng（英文名：Fluorouracil^[2]）用于乳腺癌、消化道癌肿(包括原发性和转移性肝癌、胆道系统癌肿和胰腺癌)、卵巢癌；为治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌的主要化疗药物；浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗；头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗；局部治疗，如瘤内注射，其软膏用于皮肤癌以及乳腺癌的胸壁转移等；也可外用治疗多种皮肤疾病。^[4]

其不良反应包括：一般剂量多见食欲缺乏、恶心、呕吐；偶见口腔黏膜炎或溃疡、腹部不适或腹泻；常见周围血白细胞减少(大多在疗程开始后2~3周内达最低点，在3~4周内恢复正常)；罕见血小板减少；极少见咳嗽、气急或小脑共济失调等；多见脱发或注入药物的静脉上升性色素沉着。本品可致先天性畸形，妊娠期妇女应禁用，儿童用药尚不明确。^[4]

氟尿嘧啶的剂型包括：片剂、注射剂、乳膏剂、植入剂、口服乳剂，其中片剂和注射剂为医保甲类，乳膏剂为医保乙类。^[3]

用于乳腺癌、消化道癌肿(包括原发性和转移性肝癌、胆道系统癌肿和胰腺癌)、卵巢癌的治疗。^[4]用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌的主要化疗药物。^[4]用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗，及头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗。^[4]局部治疗，如瘤内注射，其软膏用于皮肤癌以及乳腺癌的胸壁转移等。^[4]尚可外用治疗多种皮肤疾病，包括光线性角化、日光性唇炎、鲍温病、Queyrat 红斑增殖病、鲍温样丘疹病、尖锐湿疣、白癫风、皮肤淀粉样变病、播散性表浅性汗孔角化症、寻常疣、扁平犹、银屑病、着色性干皮病、表浅性基底细胞上皮瘤等。^[4]以及角化棘皮瘤、血管性紫癜。^[1]

推荐剂量：一次0.15～0.3g，分次服用，一疗程总量10g~15g。^[6]

用于静脉滴注：一日0.5~1g，每3~4周连用5日；或一次0.5~0.75g，一日1次或隔日1次，总量8~10g为一疗程。^[4]治疗绒毛膜癌时可将剂量加大到每日25~30mg/kg，溶于5%葡萄糖1000ml中静脉滴注6~8小时，每10天为1疗程。^[2]滴注速度越慢，疗效较好且毒副反应相对较轻。^[4]用于静脉注射：成人一次0.25~0.5g，一日或隔日1次，总量5~10g为一疗程。^[4]儿童起始量一日12mg/kg，连续静脉注射时一日500mg/m2持续4小时以上共5天，21天为1个疗程。^[2]用于动脉插管注射：一次0.75~1g。^[4]用于浆膜腔内注射：尽量抽尽积液后，注射500~1000mg（溶于氯化钠注射液50~100ml中），也可加用丝裂霉素10mg（置另一注射器中）和顺铂 50~60mg，然后转动体位使药物与胸、腹膜腔多方面接触，每7~10日可重复1次，连用3~5次为一疗程。动、静脉给药可用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，浓度不高于50mg/ml。^[4]用于尖锐湿疣：取2.5%本品注射液10ml加人1%普鲁卡因 1ml，混合后用棉签蘸取擦拭表面，使疣体变白即可。每日2次，涂药10 min 内，不能活动，防止摩擦后皮肤破损，1周为一疗程。^[4]用于角化棘皮瘤：本品50mg/ml的无菌溶液，用30号针呈切线方向刺入损害的斜面，注入药液0.2~0.3ml，每一个病损注射3~4个点，每周1次直到症状消失。^[4]

用于血管性紫癜：本品500 mg，氢化可的松100mg加入10%葡萄糖注射液 500 ml中，静脉滴注，一日1次，十天为一疗程。^[4]

用于晚期癌症患者的姑息性化疗：可按体表面积一次皮下植入0.2g/m2，每十天1次，连用两次后休息10天为一疗程。^[1]

用于体表肿瘤或手术中植药：一次0.2~0.5g/m2。^[1]

推荐剂量：一次10ml，每日3次。30天为1疗程，总量为10~15g。^[1]

用于光化性角化病、皮肤肿瘤和癌前病变，临床一般使用1%，5%的乳膏或1%，5%的丙二醇溶液。^[1]用于甲缘疣： 2.5%本品外涂患处，再用胶布封盖，1~2天换药一次。首次换药时最好先将疣体表面发白部分削去。^[1]用于白癫风：每天以5%本品局部封闭性贴敷，一般用药首日即发生皮肤糜烂，在治疗7~9天局部皮损完全发生溃烂，经10天后愈合。^[1]

作为肠外给药的替代方法：本品也可口服(但一般更常采用肠外给药)，多用于维持治疗时，剂量为15mg/kg（最高可达18g)，每周一次。^[1]

片剂：（1）50mg/片。^[3]乳膏剂：（1）4g（100mg）/支；（2）4g（20mg）/支。^[3]注射剂：（1）0.125g/瓶；（2）0.25g/瓶；（3）0.5 g/瓶；（4）10ml（0.25g）/支；（5）10ml（0.5g）/支；（6）100ml（氟尿嘧啶0.25g与氯化钠0.9g）/支；（7）200ml（氟尿嘧啶0.5g与氯化钠1.8 g）/支；（8）250ml（氟尿嘧啶0.5g与氯化钠2.25g）/支。^[3]口服乳剂：（1）10ml（0.1785g）/支；（2）10ml（50mg）/支。^[3]植入剂：（1）0.1g/支。^[3]

丝裂霉素、氟尿嘧啶和长春新碱（MFO）联合用药，治疗消化道腺癌。^[4]环磷酰胺、甲氨蝶吟和氟尿嘧啶联合用药，治疗乳腺癌。^[4]氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素或氟尿嘧啶、多柔比星和亚硝脲niào类或甲基联合，治疗胃癌或胆道系统和胰腺癌。^[4]

亚叶酸可用200mg/m2，缓慢静脉注射后，紧接着静脉注射本品370 mg/m2，以上每日一次，连用5天，此疗程于21~28天后可以重复。亚叶酸如使用较小的剂量（20 mg/m2），接着可注射本品425mg/m2。^[1]疗效好毒性小的2天疗法：先缓慢静脉注射亚叶酸200 mg/m2，接着静脉注射本品400mg/m2，然后持续静脉注射本品600 mg/m2，连用2天，每2周重复。此方案主要适用于胃癌、直肠癌。^[1]用于联合化疗：植入剂一次按体表面积0.5g/m2 植药，每3周重复，2~4 次为一疗程。^[1]

氟尿嘧啶是临床上应用最广的抗嘧啶类药物，^[2]氟尿嘧啶在体内先转变为5-氟-2-脱氧嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷gān酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成，具有抗肿瘤活性。此外，还能掺入RNA，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而达到抑制RNA合成的作用；氟尿嘧啶还具有免疫抑制作用。^[4]

氟尿嘧啶主要经由肝脏分解代谢，大部分分解为CO2，经呼吸道排出体外，约15%在给药1小时内经肾以原形排出体外。氟尿嘧啶为细胞周期特异性药，主要抑制S期瘤细胞，大剂量用药能透过血-脑屏障，静脉注射后于半小时内到达脑脊液中,并可维持3小时。分布相半衰期(t1/2)为10~20分钟，消除相半衰期(t1/2)为20小时。^[4]

氟尿嘧啶用于整个面颈部单次涂抹5%制剂1g(含药50 mg)并保留12小时，约有用药剂量5.98%的药物被吸收；如每日涂药两次(含药为100 mg)，其进入系统循环的药量为5~6mg。^[4]

常见的不良反应：周围血白细胞减少、食欲缺乏、恶心呕吐、脱发、静脉上升性色素沉着等。^[4]偶见的不良反应：口腔黏膜炎或溃疡、腹部不适或腹泻、心肌缺血（出现心绞痛和心电图变化）、^[4]局部注射部位静脉炎、甲床变黑。^[2]罕见的不良反应：血小板减少、咳嗽、气急、小脑变性、共济失调等。^[4]其他的不良反应：皮肤红肿、糜烂、刺激、疼痛、光敏、瘙痒、疤痕、皮疹、溃疡。^[4]长期用药的不良反应：可导致神经系统毒性，长期动脉插管使用可引起动脉栓塞或血栓形成、局部感染、脓肿形成或血栓性静脉炎等。^[4]严重的不良反应：可能出现休克现象，甚至导致死亡。^[1]

使用氟尿嘧啶后最早出现的不良反应有食欲不振、恶心、呕吐、口炎、腹泻，此时可以证明用药量已达到充分的程度。如果进一步持续用药就可能引起胃肠道黏膜溃疡、腹泻加重，伴发任何部位的出血、休克，甚至导致死亡。^[1]

甲氨蝶呤：氟尿嘧啶与甲氨蝶呤合用可产生拮抗，应先给甲氨蝶吟4~6小时后再给于本品。^[1]亚叶酸：氟尿嘧啶与亚叶酸合用时会加重胃肠道毒性反应。^[1]四氢叶酸：先给予四氢叶酸,再用氟尿嘧啶可增加其疗效。^[2]别嘌醇：别嘌醇可以减低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制。^[2]西咪替丁：先使用西咪替丁4周，再口服或静脉注射氟尿嘧啶，可使氟尿嘧啶的血药浓度升高，容易出现毒性反应。^[1]甲硝唑或干扰素α-2b：氟尿嘧啶与甲硝唑或干扰素α-2b合用，可使氟尿嘧啶的血药浓度升高，容易出现毒性反应。^[1]阿司匹林：氟尿嘧啶不宜与阿司匹林等非笛体类抗炎药，以减少消化道出血的可能。^[4]

儿童：目前尚无儿童用药的安全性和有效性资料，建议儿童患者在家长陪同及医师指导下谨慎使用。^[1]孕妇：在怀孕三个月内应用本品可能会导致流产或婴儿先天性畸形，所以在妇女妊娠初期三个月内禁用本药。^[2]哺乳期妇女：氟尿嘧啶有潜在的致突、致畸和致癌性和可能在婴儿中出现的不良反应，故在应用本品期间不允许哺乳。^[4]老人：老年患者用药剂量应减少。^[4]

妇女在妊娠初期三个月内禁用本品。^[4]哺乳期患者禁用本品。^[2]当伴发水痘或带状疱疹时禁用本品。^[4]衰弱患者禁用本品。^[4]对本品任何成分过敏的患者禁用。^[2]二氢嘧啶脱氧酶缺乏的患者禁用本品。^[2]营养不良患者、骨髓功能不全患者禁用。^[1]有皮肤过敏史、消化性溃疡史患者慎用。^[1]肝肾功能不全者慎用。^[2]消化道梗阻、感染、出血者、发热超过38℃患者慎用。^[4]失水或(和)酸碱电解质平衡失调者慎用。^[4]

对广泛骨转移或以前接受大面积骨盆放射的患者应降低剂量。^[2]使用本品时不宜饮酒，以减少消化道出血的发生。^[2]本品能生成神经毒性代谢产物氟代柠檬酸而致脑瘫，所以不作鞘内注射。^[2]治疗前及疗程中应定期严格检查血象，^[4]并定期检查肝功能和大便潜血。^[2]如白细胞数下降至3.5×109/L以下，应立即停药。^[1]除单用本品作较小剂量作放射增敏剂外，一般不宜和放射治疗同用。^[4]

静脉注射或静脉滴注处药物外溢可引起局部疼痛、坏死或蜂窝织炎,要及时处置。^[4]不可用于黏膜，角化明显的疾病可提高给药浓度。^[4]用药期间出现毒性反应要立即停药。^[4]

美国 FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药D，局部/皮肤外用X。^[4]

2020年6月12日，国家药品监督管理局发布的《药物警戒快讯2020年第4期(总第204期)》中提到: 2020年3月13日，欧洲药品管理局（EMA）网站发布信息，建议在开始使用含氟尿嘧啶的抗肿瘤药注射剂（包括输液）之前，应先检测患者的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏情况。体内缺乏DPD将影响氟尿嘧啶的分解，导致氟尿嘧啶在血液中聚积，可能会引起严重且危及生命的不良反应，如中性粒细胞减少症、神经毒性（对人体神经系统造成的损伤）、严重腹泻和口腔黏膜炎。完全缺乏DPD的患者，不得注射或滴注氟尿嘧啶，部分缺乏DPD的患者，应考虑减少上述药物的起始剂量。对于在体内可以转化为氟尿嘧啶的相关药品卡培他滨、替加氟，也应采取同样措施。^[7]

氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的嘧啶类抗代谢抗肿瘤药物。1954 年，美国生化学家亚伯拉罕·坎塔罗(Abraham Can-tarow)和卡尔·帕施克斯(KarPaschkis)发现肝癌细胞比正常肝细胞更容易吸收放射性尿嘧啶。美国肿瘤学家查尔斯·海德尔伯格(Charles Heidelberger) 发现氟乙酸中的氟原子具有酶抑制作用，因此他邀请罗伯特·杜辛斯基 (Robert Duschinsky) 和罗伯特·施尼策尔( Robert Schnitzer)合成氟尿嘧啶，^[8]首次报告5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。^[9]

1982年1月1日氟尿嘧啶首次获得FDA批准上市。^[10]

氟尿嘧啶作为一种合理合成的抗癌剂，在十九世纪五十年代首次被引入，广泛应用于结肠癌、乳腺癌和皮肤癌等几种常见恶性肿瘤的治疗中。^[11]

1997年门格尔（Menger）将氟尿嘧啶与阿糖胞苷联合开发出新型氟尿嘧啶衍生物，可更好治疗肿瘤。^[12]

1989年菲茨帕特里克（Fitzpatrick R.E.）博士开始使用浓度为50 mg/ml的5-FU治疗瘢bān痕疙瘩和HTS，结果呈阳性。^[13]

2009年03月31日，南通海尔斯医药有限公司的原料药氟尿嘧啶获得首次GMP认证。^[14]

2009年02月10日，精华制药集团南通有限公司的原料药氟尿嘧啶获得首次GMP认证。^[15]

2005年10月20日，天津太和制药有限公司的原料药氟尿嘧啶获得首次GMP认证。^[16]

2017年，伯曼（Berman B）等人临床研究发现曲安奈德与5-氟尿嘧啶联合使用减轻红斑和阻碍疤痕效果更好。^[17]

2022年，全球氟尿嘧啶原料药市场销售额达到了2.8亿美元，预计2029年将达到3.7亿美元，年复合增长率（CAGR）为4.5%（2023-2029）。^[18]

日本制药公司开发出了一种由氟尿嘧啶为主的口服药物UFT，并于1984年在日本上市，广泛应用于胃肠道恶性肿瘤的治疗。^[19]

化学名称：5-Fluoropyrimidine-2，4(1H，3H)-dione^[4]

化学结构式：^[4]

理化性质：

分子式：C4H3FN2O2^[4]分子量：130.1^[4]性状：氟尿嘧啶为白色或类白色结晶性粉末。^[4]溶解性：略溶于水，微溶于乙醇。^[4]熔点：281~284℃^[2]

美国肿瘤学家查尔斯·海德尔伯格(Charles·Heidelberger) 发现氟乙酸中的氟原子具有酶抑制作用，因此他邀请美国霍夫曼-拉(Hoffman-la)公司的罗伯特·社辛斯基 (Robet·Duschinsky) 和罗伯特·施尼策尔(Robert Schnit-zer)合成氟尿嘧啶，并于1957年获得美国专利。^[8]

2011年01月12日，氟尿嘧啶口服乳获得专利（专利号：201010204325.3），专利持有者为湖南中和制药有限公司，于2030年06月21日到期。^[20]

2018年08月17日，注射用氟尿嘧啶获得专利（专利号：201810248633.2），专利持有者为海南海和制药有限公司，于2038年03月24日到期。^[21]

2020年09月04日，氟尿嘧啶注射冻干粉获得专利（专利号：201810248623.9），专利持有者为海南海和制药有限公司，于2038年03月24日到期。^[22]

2022年07月22日，氟尿嘧啶片获得专利（专利号：202210534223.0），专利持有者为海南海和制药有限公司，于2042年05月17日到期。^[23]