别嘌醇

别嘌醇（Allopurinol）为一种黄嘌呤氧化酶抑制药，是唯一能抑制尿酸合成的药物。^[2]该药适用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症、反复发作或慢性痛风者、痛风石、尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病、伴有肾功能不全的高尿酸血症。^[2]

该药不良反应发生率为5%~20%，其中约有半数需停药，停药后一般均能恢复正常。^[2]主要包括皮疹、胃肠道反应、白细胞减少或血小板减少或贫血、周围神经炎及其他症状，国际上曾报道数例患者在服用该药期间发生原因未明的突然死亡。^[2]孕妇、哺乳妇女及对别嘌醇有过敏史者禁用。^[5]

别嘌醇可通过口服方式进行给药，常见的剂型有片剂、胶囊剂等。^[2]别嘌醇片为医保甲类，别嘌醇缓释片和别嘌醇缓释胶囊为医保乙类，复方别嘌醇片未纳入医保。^[3]

适用于：（1）原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；（2）反复发作或慢性痛风者；（3）痛风石；（4）尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；（5）伴有肾功能不全的高尿酸血症。^[2]

口服：成人：初次剂量一次口服50 mg，一日1~2次，以后每周可递增50~100 mg，至一日200~300 mg，分2~3次服。每2周测血和尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量一般不超过600 mg。维持量：一次100~200 mg，一日2~3次。^[2]

继发性高尿酸血症：口服：6岁以下每次50 mg，6~10岁每次100 mg，一日1~3次。^[2]

别嘌醇片：0.1 g。^[2]别嘌醇缓释片：0.25 g。^[2]别嘌醇缓释胶囊：0.25 g。^[2]复方别嘌醇片：每片含别嘌醇100 mg，苯溴马隆20 mg。^[3]

该药为黄嘌呤氧化酶抑制药，是唯一能抑制尿酸合成的药物。可控制高尿酸血症。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风患者组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。^[2]

口服该药后在胃肠道内吸收80%~90%，在肝脏内约70%代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和蛋白结合。别嘌呤醇1~2小时血药浓度达峰值，t1/21~3小时。其代谢产物氧嘌呤醇5.2~6.5小时血药浓度达峰值，t1/214~28小时。肾功能损害者t1/2大大延长。用药量的70%左右以氧嘌呤醇、10%以别嘌醇由肾脏排泄，其余由肠道排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄。但肝肾功能减退者，排出量减少。24小时血尿酸浓度就开始下降，而在2~4周时下降最为明显。^[2]

发生率为5%~20%，其中约有半数需停药，停药后一般均能恢复正常。^[2]

皮疹：发生率为3%~10%，可呈瘙痒性丘疹或荨麻疹。如皮疹广泛而持久，及经对症处理无效，并有加重趋势时必须停药。^[2]胃肠道反应：发生率为1%~3%。包括腹泻、恶心、呕吐和腹痛等。^[2]白细胞减少或血小板减少或贫血：不论出现一系或几系明显减少，或骨髓抑制都应停药。^[2]周围神经炎：如手、足麻木，刺痛或疼痛等，发生率小于1%。^[2]其他：脱发、头痛、嗜睡、眩晕、乏力、发热、淋巴结肿大、肝毒性、间质性肾炎及过敏性血管炎等。^[2]国际上曾报道数例患者在服用该药期间发生原因未明的突然死亡。^[2]

剂量：服药量达到20 g。^[5]表现：恶心、呕吐、腹泻、头晕，还有一例出现尿少背痛。^[5]处理意见：可以对症处理，同时应保持较大的尿量以增加别嘌醇及其代谢物的清除。别嘌醇和氧嘌呤醇可以被透析。^[5]

乙醇、氯噻酮、依他尼酸、呋fū塞米、美托拉宗（metolazone）、吡嗪qín酰xiān胺或噻嗪类利尿药均可增加血清中尿酸含量。该药与上述药物同用或饮酒就会降低其控制痛风和高尿酸血症的效力，应用该药要注意用量的调整。对高血压或肾功能差的患者，该药与噻嗪类利尿药同用时，有发生肾功能衰竭及出现过敏的报道。^[2]与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多，尤其在高尿酸血症患者。^[2]与抗凝药如双香豆素、茚yìn满二酮tóng衍生物等同用时，后者的效应可加强，应注意调整剂量。^[2]与硫唑嘌呤或巯嘌呤同用时，因酶的氧化受阻更显著，用量一般要减少1/4~1/3。^[2]与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制可更明显。^[2]与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。^[2]

儿童用药：酌情调整剂量。^[5]老人用药：减量慎用。^[5]孕妇用药：禁用。美国FDA妊娠安全性分级为：C级。^[5]（A级：可能对胎儿的影响甚微。B级：未见到对胎儿的影响。C级：只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级：有对胎儿造成危害的明确证据。X级：禁用于妊娠或将妊娠的患者^[6]）哺乳妇女用药：禁用。^[5]肝功能不全者：减量慎用，严重者禁用。^[5]肾功能不全/透析者：肾功能不全者减量慎用，严重者禁用。^[5]

对该药有过敏史者。^[2]

该药必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平。以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间。^[2]

不用于痛风性关节炎的急性发作期，因为该药促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。^[2]用药前及用药期间要定期检查血尿酸及24小时尿尿酸水平，以此作为调整药物剂量的依据。^[2]有肾，肝功能损害者应谨慎用药，并应减少每日用量。^[2]用药期间应定期检查血象及肝肾功能。^[2]对驾驶/机械操作的影响：用药期间不宜驾车及操作机器。^[5]

国家药品监督管理局发布《药品不良反应信息通报（第57期）》，警惕别嘌醇片引起的重症药疹。^[7]国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，别嘌醇片导致的严重不良反应以及临床的不合理使用情况仍较为突出，为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解别嘌醇片的安全性问题，现对该药品的重症药疹情况予以通报，提示服用别嘌醇片后，如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时到皮肤科诊治。^[7]

2021年10月28日，加拿大卫生部发布健康产品的信息提示，别嘌醇的产品专论在黑框警告（严重的警告和注意事项）、警告和注意事项、不良反应以及患者用药信息项下更新了针对严重且危及生命的超敏反应风险增加的基因组学（HLA-B*5801等位基因）的安全性信息。HLA-B*5801等位基因已表明与别嘌醇发生严重超敏综合征（包括SJS和TEN）的风险增加有关。^[8]

别嘌醇是由英国Wellcome公司（现GlaxoSmithKline公司）于1961年研制成功的高尿酸血症治疗剂。注射用别嘌醇钠由DSM制药公司研制开发，为第一个静脉给药治疗高尿酸血症的药物。2004年9月，美国Bedford Laboratories公司仿制该药。^[9]

1962年，别嘌醇首次应用于临床，剂型为片剂，1966年获美国FDA批准，在世界107个国家均有销售。1996年，注射用别嘌醇钠在美国首次上市，商品名ALOPRIM，由Nabi公司销售。2004年9月，获得FDA批准上市。^[9]

中国于1988年首次进口别嘌醇片剂，临床上将其用于原发性和继发性高尿酸血症等。^[9]别嘌醇片列入了国家基本药物目录和国家低价药目录，价格低廉，在临床上广泛使用。中国获得别嘌醇片批准文号的生产厂家有15家，2012年至2013年实际有7家企业生产别嘌醇片；2014年以来实际只有重庆青阳、江苏世贸天阶、上海信谊联合3家企业生产别嘌醇片。^[10]

IUPAC Name1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one^[1]分子式C5H4N4O^[1]分子量136.11^[1]沸点250.36 ℃^[1]熔点350 °C^[1]溶解度80.0 mg/dL^[1]分配系数LogP-1.8^[1]解离常数pKa10.2^[1]

1970年12月16日，别嘌醇获得专利，专利持有者为英国的Wellcome公司，到期日为1989年2月1日。^[11]2001年1月26日，吉拉尔代特·吕克等人发明了一种莱斯努拉德和别嘌呤醇的组合物，用于治疗或预防与尿酸异常水平有关的病症；于2002年1月27日获得专利，并收录于FDA橙皮书中，到期日为2029年8月17日。^[12]

2014年4月至2015年9月，重庆青阳及其关联销售公司重庆大同、江苏世贸天阶、上海信谊联合及其别嘌醇片独家经销企业商丘华杰，作为生产销售青阳、世贸天阶、信谊品牌别嘌醇片的三方经营主体，先后四次召开会议，达成并实施垄断协议。^[10]

对此，国家发展改革委认定以上协议违反了《反垄断法》第十三条的规定，严重排除、限制了别嘌醇片市场的竞争，对2014年4月以来别嘌醇片价格上涨具有重要推动作用，增加了广大高尿酸血症和痛风患者的药费负担，损害了消费者利益。^[10]

2016年，国家发展改革委对重庆青阳、重庆大同、江苏世贸天阶、上海信谊联合、商丘华杰等五家公司达成并实施别嘌醇片垄断协议案依法作出处罚，合计罚款399.54万元。^[10]