神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可发生于人体很多器官和组织，其中以胃肠道、胰腺、支气管和肺最为好发。神经内分泌肿瘤的发病率在（2.5～5）/10万，近二三十年内发病率和患病率迅速增加。大部分神经内分泌肿瘤为散发，其确切病因目前尚不清楚。神经内分泌肿瘤的临床表现多样，取决于该肿瘤是否分泌激素以及激素的相应功能，还与肿瘤所在部位相关。神经内分泌肿瘤的治疗手段包括手术治疗、化疗、靶向治疗、生物治疗、放射性核素治疗和介入治疗等。神经内分泌肿瘤预后差别很大，影响预后的因素包括肿瘤的内分泌功能、肿瘤的大小、发病部位、分级、分期等，生存期从数月至数十年不等。

内分泌科、消化内科、呼吸内科、普通外科、肿瘤科

大部分神经内分泌肿瘤的确切病因目前不清，但有一小部分神经内分泌肿瘤的发生与遗传因素有关，涉及一些基因的缺失与突变，例如多发性内分泌腺瘤。

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于人体很多器官和组织，其中以胃肠道和胰腺最为好发，其他部位包括支气管和肺、肝、胆管、甲状腺、甲状旁腺和泌尿生殖道等。功能性神经内分泌肿瘤：包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、分泌促肾上腺皮质激素导致库欣综合征以及分泌甲状旁腺激素导致高钙血症等，具有各自激素分泌过多引起的临床表现，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。无功能性神经内分泌肿瘤：并不表现出特异的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫或转移的相关症状。神经内分泌肿瘤因发病部位不同、临床表现各异。胰腺当肿瘤体积增大到一定程度时，出现食欲不振、消化道梗阻和黄疸。食管绝大多数病变位于食管下1/3，表现为吞咽困难、食管反流性疾病、体重明显减轻和胸痛等。胃主要发生于胃底-贲门部，可表现为胃酸缺乏、恶性贫血、消化不良、胃出血、梗阻和体重减轻等。十二指肠球部多表现为阻塞性黄疸，少数情况下呈急性胰腺炎样或以出血为主要症状。十二指肠和近端空肠有症状者，多因肿瘤局部浸润引起出血、肠梗阻或阻塞性黄疸，少数情况下，功能性肿瘤分泌肽类激素而产生相应的症状，如伴有高促胃液素血症、胃过度分泌和难治性消化性溃疡。远端空肠和回肠表现为间歇性痉挛性腹部疼痛，部分病例表现为腹部隐痛。阑尾多发生于阑尾根部，临床上通常无症状。大肠多表现为腹痛、便血、便秘和体重减轻等症状。支气管和肺常见的症状为咳嗽和咯血，影像学上肺部病灶为境界清楚的结节，常有钙化。

根据相应的临床表现，应行肿瘤标记物检测、影像学检查及病理学检查。

神经内分泌肿瘤的特异肿瘤标志物：嗜铬素A和突触素，通过二者的检测确定肿瘤是否为神经内分泌肿瘤。功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来协助诊断，如5-羟色胺、胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素和血管活性肠肽等。

各种影像学检查，包括内镜、超声内镜、超声、CT、PET-CT、MRI、生长抑素受体显像等，是对神经内分泌肿瘤进行定位诊断的重要手段。

神经内分泌肿瘤最终的诊断需要依靠病理学检查。如手术病理组织、活体组织病理学检查、刷片细胞学检查、针吸细胞学检查、痰液细胞学涂片等。病理诊断要点包括：首先通过对神经内分泌标志物突触素和嗜铬素A的免疫染色确定肿瘤是否为神经内分泌肿瘤，特定激素的免疫组化检测有助于进一步证实功能性神经内分泌肿瘤；其次根据肿瘤的增殖活性明确肿瘤的分级。

依据临床表现及影像学、病理学和免疫组化等检查综合诊断。

根据肿瘤是否具有激素分泌功能及有无激素引起的临床症状，将神经内分泌肿瘤分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。无功能性神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道、呼吸道症状或肿瘤局部的占位效应，如吞咽困难、腹痛、腹泻、黄疸、黑便，咳嗽、咯血，支气管阻塞、腹部包块等。功能性神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌的激素引起的相关临床表现，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等，以胰腺神经内分泌肿瘤居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。部分病例表现为神经内分泌肿瘤的全身转移性症状，转移至骨、肝和脑等处可相应出现骨痛、厌食、腹痛、黄疸、头痛等症。

肿瘤标志物检测：嗜铬素A是目前最有价值的神经内分泌肿瘤的通用标志物（无论是功能性还是无功能性神经内分泌肿瘤），通过检测血清或血浆嗜铬素A水平可以提示患者是否罹患神经内分泌肿瘤。血清嗜铬素A检测的诊断敏感性和特异性在60%～95%之间。除此以外、功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来提示诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。通过各种影像学检查，包括内镜、超声内镜、超声、CT、PET-CT、MRI、生长抑素受体显像等进行定位诊断。最终诊断需要依靠病理学检查。病理诊断要点：一是通过嗜铬素A和突触素的免疫染色确定是否为神经内分泌肿瘤，二是通过核分裂象数或Ki-67阳性指数评估肿瘤的增殖活性以明确肿瘤的分级。

神经内分泌肿瘤总体分为三大类：神经内分泌瘤：指高分化的神经内分泌肿瘤，瘤细胞与正常的内分泌细胞相似，瘤细胞显示轻至中度的异型性，曾称为类癌。神经内分泌癌：指分化差或高级别的恶性神经内分泌肿瘤，由小细胞或中至大的大细胞组成，瘤细胞显示明显的异型性，曾称为小细胞癌（燕麦细胞癌）、大细胞癌或差分化神经内分泌癌。混合性腺神经内分泌癌：指同时含有外分泌和内分泌成分的恶性肿瘤，外分泌成分通常为腺癌，极少数情况下为鳞状细胞癌，内分泌成分通常为神经内分泌癌，两者在肿瘤内所占的比例均在30％以上。

不同部位的神经内分泌肿瘤在生物学行为上略有不同，因此采取不同的分期系统，世界卫生组织（WHO）2010年胃肠胰神经内分泌肿瘤同时采用TNM分期和Stage分期。T-依据原发性肿瘤浸润程度分为：T0、T1、T2、T3、T4各期和TX（不能评定）。N-依据区域淋巴结转移程度分为：N0、N1两期和NX（不能评定）。M-依据远处转移程度分为：M0、M1两期。综合T、N、M三项将胃肠胰神经内分泌肿瘤总的分为6期：Ⅰ期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期，即Stage分期。胆囊、胆管和肝外胆管等的神经内分泌肿瘤分期与之略有差别。

发生于一定部位的神经内分泌肿瘤与该部位发生的非神经内分泌肿瘤或系统性疾病有类似的临床表现，须相互鉴别。如：胃神经内分泌肿瘤会以消化不良、腹胀、胃肠道出血、幽门梗阻等为症状，需要与胃癌、胃炎、胃溃疡等鉴别。

神经内分泌肿瘤以手术治疗为主，也可采用药物治疗、放射性核素治疗等。选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。对于病情复杂的患者往往综合使用上述方法以期取得较好疗效。手术治疗：包括内镜手术和外科手术治疗，外科手术又分为完整切除或减瘤性部分切除。局限性肿瘤，采用根治性手术切除；进展期的肿瘤可采用减瘤手术进行姑息治疗。药物治疗包括化疗、靶向治疗、生物治疗：药物治疗的目标在于控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关症状以及控制肿瘤的生长。药物的选择也取决于肿瘤的部位、功能状态、病理分级和肿瘤分期。传统的细胞毒化疗药物常用于晚期转移性神经内分泌肿瘤。靶向治疗包括舒尼替尼和依维莫司。生物治疗的药物主要是生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽。肽受体放射性核素治疗：如果生长抑素受体显像提示病灶有放射性摄取时，采用核素标记的生长抑素类似物进行肽受体介导的放射性核素治疗可以作为一种治疗选择。其他治疗：包括射频消融、动脉/化学栓塞等介入治疗。

神经内分泌肿瘤对患者的危害取决于肿瘤的内分泌功能、肿瘤的大小、发病部位、恶性程度及是否转移。不同部位的神经内分泌肿瘤在病情发展过程中均会出现各系统的相应症状，或者是全身转移性症状，对患者脏器造成诸多损害。恶性程度高的神经内分泌肿瘤进展快、预后不佳，会导致患者死亡。

神经内分泌肿瘤大多会发生转移，从恶性程度较低的到极具侵袭性的高级别神经内分泌癌，转移程度各不相同。

神经内分泌肿瘤预后的影响因素包括肿瘤大小、发病部位、分级、分期等，生存期由数月到数十年不等。

神经内分泌肿瘤可发生在消化、呼吸、内分泌等多个系统，表现多样，病因不清，无法有效预防。患者早期临床症状缺乏特异性，易被忽视或与其他疾病混淆，因此需要早就医、早诊断。患者定期体检或出现身体不适后及时就医，有助于发现本病。