氢原子百科 
雷尼替丁（Ranitidine[2]），又名呋喃硝胺，是一种选择性的H2受体拮抗药，能竞争性的拮抗组胺与胃壁细胞上的H2受体结合，有效地抑制基础胃酸分泌及由组胺、五脑促胃液素和食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酶的活性，还能抑制胃蛋白酶的分泌，但对促胃液素及性激素的分泌无影响。雷尼替丁适用于活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、佐林格-埃利森综合征、消化性溃疡并发出血等疾病的治疗，还可用于缓解胃酸过多所致的胃痛、烧心、反酸等症状等。[5]
该药的常见的不良反应包括恶心、乏力、头痛、头晕、瘙痒、便秘等，与西咪替丁相比，雷尼替丁对肾功能、性腺功能和中枢神经的不良反应较轻。此外，少数患者用药后会出现引起肝功能损伤，停药后症状消失。[5]
雷尼替丁是类白色至淡黄色的结晶性粉末，溶于水，有异臭，极易潮解。[1]该药为医保甲类药物[6]，可通过口服、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、泡水服用的方式给药，常见剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂。[5]
适应证
临床上可用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、佐林格-埃利森综合征、消化性溃疡并发出血等疾病，也可用于缓解胃酸过多引起的胃痛、烧心、反酸等症状。此外，还用于预防十二指肠溃疡复发，以及预防与治疗应激性溃疡及药物性溃疡等。[5]
成人
口服
（1）十二指肠溃疡和良性胃溃疡：
急性期治疗：标准剂量为一次150mg，一日2次，早/晚饭时服；或300mg睡前一次服，疗程4~8周，如需要可治疗12周，大部分患者在4周内治愈，少部分在8周内治愈。有报道每晚一次服300mg，比一日服用2次，一次150mg的疗效好。十二指肠溃疡患者，一次300mg，一日2次的治疗方案，用药4周的治愈率高于一次150mg，一日2次或夜间服300mg的方案，且剂量增加并不提高不良反应的发生率。[5]
长期治疗：通常采用夜间顿服，一天150mg。对急性十二指肠溃疡愈合后患者，应进行一年以上的维持治疗，以避免溃疡复发。[5]
（2）非甾体类抗炎药引起的胃黏膜损伤：
急性治疗：150mg/次，每天2次，或夜间顿服300mg，疗程8~12周。[5]
预防：在非甾体类抗炎药治疗的同时服用，150mg/次，每天2次或夜间顿服300mg。[5]
（3）胃溃疡：150mg/次，每天2次。绝大部分患者于4周内治愈，未能完全治愈的患者通常在接下来的4周治愈。[5]
（4）胃食管反流病：
急性反流性食管炎：150mg/次，每天2次或夜间服300mg，治疗8~12周；[5]
中度至重度食管炎：剂量可增加至150mg/次，每天4次，治疗12周。[5]
反流性食管炎的长期治疗：口服150mg/次，每天2次。[5]
（5）佐林格-埃利森综合征：宜用大量，每天600~1200mg。[5]
（6）间歇性发作性消化不良：标准剂量为150mg/次，每天2次，治疗6周。[5]
（7）预防重症患者的应激性溃疡出血或消化性溃疡引起的反复出血：一旦患者可恢复进食，可用口服150mg/次，每天2次，以代替注射给药。[5]
（8）预防Mendelcon综合征：于麻醉前2小时服用150mg，最好麻醉前每天晚上也服150mg。也可用注射剂。产科分娩患者可口服150mg/次，每6小时1次。如需要全身麻醉，应另外给予非颗粒的抗酸药（如枸橼酸钠）。[5]
肌内注射
治疗溃疡病出血，25~50mg/次，每4~8小时1次。[5]
消化性溃疡出血：25~50mg/次，每4~8小时1次。将雷尼替丁注射剂50mg用0.9%氯化注射液或5%葡萄糖稀释至20ml，做缓静脉注射(超过2分钟)。[5]
术前用药：手术前1.5小时静脉注射100mg。[5]
静脉滴注
消化性溃疡出血：以每小时25mg的速率间歇静脉滴注2小时，每天2次或每6~8小时1次。[5]
术前用药：静脉滴注100~300mg，加入5%葡萄糖注射液100ml，30分钟内滴完。[5]
泡水服用
每次150mg，每天2次，每次1片投入一杯约200ml的清水中溶解完全后即饮；或300mg睡觉前一次吞服；疗程一般4~8周。治疗佐林格-埃利森综合征时宜用大剂量，600~1200mg/d。[5]
儿科
（1）口服：对于胃食管反流病，给药遵循每日4~6mg/kg；消化性溃疡给药则为每天3~5mg/kg；
这两者均为每12小时给药一次或睡前给药一次。[5]
（2）缓慢静脉注射：一次给予0.5~1mg/kg，每天2次或者每6~8小时给药一次。[5]
其他情况
肾功能不全时剂量
对于严重肾功损害的患者（肌酐清除率小于50ml/min)来说，在口服该药时，剂量为75mg/次，每天2次；注射时的推荐剂量为25mg。[5]
肝功能不全时剂量
对于肝功能不全的患者，用药时剂量应减少。[5]
老年人用量
由于老年人的肝肾功能降低，该药的剂量应进行调整，以保证用药安全。[5]
透析时剂量
对于长期非卧床腹透或长期血透的患者，在透析后应立即口服150mg。[5]
制剂与规格
盐酸雷尼替丁片：（1）75mg；（2）150mg；[5]
盐酸雷尼替丁胶囊：（1）75mg；（2）100mg；（3）150mg；[5]盐酸雷尼替丁注射液：(1)2ml：50mg；（2）5ml：50mg。[5]
药理机制
该药是一种选择性的H2受体拮抗剂，能够竞争性地拮抗组胺与胃壁细胞上H2受体的结合，有效地抑制基础胃酸的分泌，此外，还能抑制由组胺、五肽促胃液素和食物刺激后引起的胃酸分泌，从而降低胃酶的活性，抑制了胃蛋白酶的分泌，但对促胃液素及性激素的分泌没有影响。[5]
此外，雷尼替丁对胃酸的抑制作用以摩尔计是西咪替丁的5~12倍，该药对胃以及十二指肠溃疡有较高的疗效，具有速效、长效的特点；对肝药酶的抑制作用比西咪替丁轻（与细胞色素P450的亲和力比后者小10倍）。[5]
药代动力学
该药口服后吸收迅速但不完全，有首关代谢作用，其生物利用度为50%，该药在体内的吸收不受食物和抗酸药物的影响。[5]单次口服该药150mg后，达峰时间约为1~3小时，平均峰值浓度为400ng/ml，有效血浓度为100ng/ml，作用可维持8~12小时。口服给药后，在12小时内，雷尼替丁能使五肽促胃液素引起的胃酸分泌减少30%。静脉注射该药1mg/kg后，瞬时血药浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上4小时。以每小时0.5mg/kg的速度静滴，达峰时间约为30~60分钟，峰值浓度与剂量呈正相关。[5]
该药在体内分布广泛，表观分布容积为1.9L/kg，血浆蛋白结合率约为15%。经过动物实验研究表明，雷尼替丁在肝脏、肾脏以及消化器官中浓度较高，而在卵巢和眼球中浓度较低。该药可以通过胎盘到达胎儿体内，在乳汁内浓度高于血液中的浓度，脑脊液中的药物浓度约为血浓度的1/30~1/20。[5]
雷尼替丁的半衰期为2~3小时，对于肾功能不全的患者来说，半衰期会延长。该药主要以原形经肾排泄，肾脏清除率为7.2ml/(kg·min)，代谢产物随尿排出，也可经胆汁随粪便排出。静脉注射该药后，剂量的93%经尿排出，5%随粪便排出。口服该药后，剂量的60%~70%经尿排出，25%随粪便排出。使用该药24小时内，口服剂量的35%和静脉注射剂量的70%以原形经尿排泄。[5]
不良反应
与西咪替丁相比，雷尼替丁损伤肾功能、性腺功能和中枢神经系统的不良反应较轻。[5]心血管系统：可出现突发性的心律失常、心动过缓、心源性休克及轻度的房室传导阻滞，另有静脉注射雷尼替丁发生心搏骤停的个案报道。[5]神经与精神系统：可出现头痛、头晕、乏力，有发生严重头痛的报道；也可出现可逆性的神志不清、精神异常、行为异常、幻觉、激动、失眠等。肝、肾功能不全者及老年患者，偶见服药后出现定向力障碍、嗜睡、焦虑的精神症状。[5]消化系统：
（1）可出现便秘、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。[5]
（2）少数患者服药后可引起轻度肝功能损伤，停药后症状消失，肝功能也恢复正常。曾怀疑可能系药物过敏反应，与药物的用量无关。[5]
（3）长期服用可持续降低胃内酸度，有利于胃内细菌繁殖，从而将食物内硝酸盐还原成亚硝酸盐，形成N-亚硝基化合物，在有胃反流的情况下可能出现感染。[5]
（4）曾有报道发生伴或不伴有黄疸的肝炎（肝细胞性、胆小管性或混合性），通常呈可逆性；也偶有发生胰腺炎的报道。[5]
（5）对肝脏微粒体混合功能氧化酶的抑制程度比西咪替丁低10倍，因而对肝脏代谢药物的干扰作用较小。[5]
血液系统[5]：偶见白细胞减少、血小板计数减少、嗜酸粒细胞增多，停药后即可恢复。罕见粒细胞缺乏症或全血细胞减少的报道，有时会并发骨髓发育不全或形成不良。[5]
代谢与内分泌系统：
（1）长期使用可致维生素B12缺乏。[5]
（2）男性乳房女性化少见，其发生率随年龄的增加而升高，停药后可恢复。[5]
（3）有极少数报道提示可能导致急性血卟啉病发作，所有有急性卟啉病史的患者应避免服用雷尼替丁。[5]
过敏反应：罕见过敏反应，表现为风疹、血管神经性水肿、发热、支气管痉挛、低血压、过敏性休克、胸痛等。减少用量或停药，症状可好转或消失。[5]
眼：少数发生视物模糊的报道，可能与眼球调节功能改变有关。[5]皮肤：可出现皮疹、瘙痒等，但症状多数不严重，停药后可消失；另外还有极少数发生多形性红斑的报道。[5]肌肉针骼：罕见关节痛、肌痛的报道。[5]其他：
（1）可引起肾功能损伤等，减少用量或停药，症状可好转或消失。[5]
（2）静脉注射后部分患者可出现面热感、头晕、恶心、出汗及胃刺激症状，持续10分钟可自行消失。有时在静脉注射部位可出现瘙痒、发红，1小时后可消失。患者有时还可产生焦虑、兴奋、健忘等。[5]
用药过量
用药过量时没有特殊的处理方法，通常采用对症治疗。[5]
诱吐和（或）洗胃；[5]若患者出现惊厥，应静脉给予地西泮治疗；[5]若出现心动过缓时，应给予阿托品治疗；[5]若出现室性心律失常时，给予利多卡因；[5]必要时，采用血液透析法从血浆中将药物除去。[5]
药物相互作用
与华法林、利多卡因、地西泮、普萘洛尔（心得安）等经肝代谢的药物合用时，雷尼替丁的血药浓度不会升高而出现毒副反应。但可减少肝脏血流量，因而与普萘洛尔、利多卡因等代谢受肝血流量影响较大的药物合用时，可延缓这些药物的作用。[5]与抗凝药或抗癫痫药合用时，要比西咪替丁更为安全。[5]与苯妥英钠合用时，可使后者的血药浓度升高；停用雷尼替丁后，苯妥英钠的血药浓度可迅速下降。[5]与普鲁卡因胺合用时，可使后者的清除率降低。[5]与铋制剂并用时，对胃溃疡愈合、根除HP以及减少溃疡复发等方面，优于雷尼替丁的单独使用。[5]与抗幽门螺杆菌的两种抗生素合用时，可减少溃疡复发。[5]有研究表明，可增加糖尿病患者口服磺酰脲类降糖药（如格列吡嗪和格列本脲）的降糖作用，有引起严重低血糖的危险。但也有雷尼替丁与格列本脲作用减弱的报道。故合用时应警惕可能发生的低血糖或高血糖。同时建议糖尿病患者最好避免同时应用雷尼替丁和磺酰脲类降糖药。[5]含有氢氧化铝和氢氧化镁的复方抗酸药，可使雷尼替丁的血药浓度峰值下降，曲线下面积减少，但该药的清除无改变。[5]因胃肠局部用药可降低消化道吸收，故应间隔两者的服药时间，必须时间隔2小时以上。[5]可降低维生素B12的吸收。[5]可减少氨苯蝶啶在肠道的吸收，抑制其在肝脏的代谢，并且以减少肠道吸收为主，故总的结果是氨苯蝶啶的血药浓度降低。[5]有报道表明雷尼替丁（静脉注射脉射）可使依诺沙星的吸收减少，但对环丙沙星的血药浓度无影响。[5]
特殊人群用药
孕妇：FDA（美国食品药品监督管理局）在妊娠用药安全性分级中将其分为口服给药、肠道外给药B级（指对人类无危害证据）。[5]
老年人：用药期间应特殊监护，若患者出现精神症状或明显窦性心动过缓时，应停药[5]。肝、肾功能不全者：慎用，用药期间需注意患者是否出现精神症状或明显窦性心动过缓，若出现应停药处理。[5]
禁忌证
注意事项
肌肝清除率<50ml/min，剂量减半。[5]静脉给药不能超过推荐的速度。[5]
成人
胃溃疡患者应先排除胃癌后才能使用。[5]肝功能不全者及老年患者偶见服药后出现定向障碍、嗜睡、焦虑等精神异常状态。[5]对诊断的干扰：血清肌酐及氨基转移酶可轻度升高，到治疗后期可恢复到原来水平。[5]疑为恶性溃疡的患者，用药前应先明确诊断，以免延误治疗。[5]治疗周期超过4~8周尚须继续维持治疗者，应定期进行检查，以防发生意外。[5]
风险提示
2019年9月13日，FDA发布有关雷尼替丁类药物含有低剂量致癌物质N-亚硝基二甲胺（NDMA）的安全警告。[9]不久后，多个国家宣布禁售或召回。
新加坡卫生科学局（HSA）于2019年9月16日宣布暂停8种与雷尼替丁相关药品的销售和供应；加拿大卫生部于25日要求停止该药的分销，同日，法国药品管理局（ANSM）宣布，所有药房的胃药雷尼替丁下架召回[10]。
同月26日，韩国食品药品安全部(MFDS)要求暂停使用雷尼替丁，禁止该药的生产、进口和销售[11]；意大利药品监管局（AIFA）宣布撤回多批次由Saraca Laboratories Limited药厂生产的含有雷尼替丁成分的药物[12]。
同年，12月9日，中国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》[13]，宣布对雷尼替丁相关的药品标准进行了修订，拟增加NDMA杂质控制。根据新修订内容，NDMA最终测出的限度不得超过千万分之三。[14]
2020年4月1日，FDA公布，雷尼替丁产品中含有潜在致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA），而且NDMA水平会随时间的延长和温度的升高而增加。FDA要求药品制造商立即下架所有雷尼替丁，包括处方药与非处方药。[4]
2020年9月17日，欧盟（EMA）发布通知，确认雷尼替丁因存在致癌物质N-亚硝基二甲基胺（NDMA），要求停用欧盟境内所有雷尼替丁药物。[15]
历史
雷尼替丁于1977年由前葛兰素史克组织艾伦和汉伯里斯（Allen &Hanburys）研究实验室所研发。[14]葛兰素史克公司的前身法国史克公司（Smith,Kline&French）发明了第一种组胺H2受体拮抗剂西咪替丁，葛兰素公司（Glaxo）为此研究雷尼替丁，旨在与西咪替丁相竞争[16]。1976年，科学家约翰·布拉德肖（John Bradshaw）代表艾伦和汉伯里斯研究实验室合成了雷尼替丁。之后，布拉德肖在1979年阐明其药理，次年，贝斯塔（Berstad）报告该药用于治疗十二指肠溃疡有效。[17][18]
使用情况
雷尼替丁，商品名为“Zantac”，于1981年10月在英国首次上市[14]，并于1983年获得FDA批准的新药申请 (“NDA”)，编号为18-703[18]。之后陆续在世界近百个国家应用[19][17]，迅速成为葛兰素史克公司最成功的产品，成为历史上第一个销售额达到10亿美元的处方药。[18]中国于1985年由上海第六制药厂生产该药[17]。
1986年，该药成为当时世界上销售业绩最大的药物，同时，是制药史上首个累计销售额达500亿美元的药物。2018年，雷尼替丁在累计销售收入TOP10药物中排名第7位，累计销售额为947.2亿美元。[19]
化学信息
专利
1978年12月，美国专利和商标局授予雷尼替丁专利号4128658，并于1997年到期。[14][20]
1995年4月21日，德国人希卡内德·赫尔穆特（Schickaneder Helmut）和尼科洛普洛斯·阿格洛斯（Nikolopoulos Aggelos）发明了一种1型雷尼替丁盐酸盐的制备方法，专利持有者为美国HEXAL制药公司，该方法可用于商业规模量生产。[20]
参考资料 20
- 参考 1
- Ranitidine hydrochloride — pubchem
- 雷尼替丁片 — 广州欧化药业有限公司官网
- FDA Requests Removal of All Ranitidine Products (Zantac) from the Market — FDA
- 参考 5
- 雷尼替丁 — 国家医保服务平台
- 雷尼替丁 — 国家药品监督管理局
- 关于印发国家非处方药目录的通知 — 国家药品监督管理局
- Statement alerting patients and health care professionals of NDMA found in samples of ranitidine — FDA
- Rappel des médicaments à base de ranitidine en comprimé (Azantac et génériques) : informations pour les patients et les professionnels de santé — ANSM
- Korea bans sales of ranitidine generics over carcinogen concern — The Korea Herald
- FAQ - Medicines containing ranitidine — AIFA
- 关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示 — 国家药典委员会
- 雷尼替丁出现致癌物 — 健康时报
- Ranitidine-containing medicinal products — EMA
- The Zantac Molecule --Ranitidine — World of Molecules
- https://d.wanfangdata.com.cn/Patent/ChJQYXRlbnROZXdTMjAyMzA5MDESEENOMjAxNTEwMjczMjA5LlgaCGNmeHRvcTdl
- UNITED STATES DISTRICT COURT SOUTHERN DISTRICT OF FLORIDA — FLSD
- 含有潜在致癌物 FDA责令下架胃药雷尼替丁 — 新京报
- Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride — 药智专利通