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卟啉病（Porphyrias）是血红素生物合成过程中酶活性缺乏或活性抑制而引起的卟啉代谢障碍性疾病，属于罕见病的一种，根据临床表现主要可以分为皮肤光敏型、神经症状型、混合型卟啉病。[1]
不同的卟啉病发病率不一，但总体来讲都是罕见病，有些更是极为罕见。成人中以迟发性皮肤卟啉病、急性间歇性卟啉病和红细胞生成性原卟啉病最常见。[1]
卟啉病的病因可以分为基因突变相关的遗传性因素和环境、疾病等获得性因素，日晒、禁食、饮酒、吸烟、精神压力等诱发因素也会加重患者的病情。[1]
不同类型的卟啉病具有不同的临床表现，一般可分为疱疹、红斑等皮肤症状和腹痛、心动过速、多汗等神经内脏症状，部分患者还可能伴有尿色改变等伴随症状。[2]
卟啉病的诊断是根据不同类型特征性的临床表现，结合家族史、血液/尿液/粪便中相应的卟啉物质增加及基因分析结果、组织活检等结果，可以明确诊断。[5]
卟啉病相关的检查包括有生化检查如尿卟胆原日晒检测和尿卟啉测定、基因分析、组织活检如病变皮肤或肝脏活检等，以此辅助进行疾病的诊断。[1]
卟啉病的治疗与患者的具体情况相关，临床一般根据患者的皮肤症状、神经内脏症状进行针对性治疗，包括一般治疗如防晒避光和补充营养、药物治疗如镇痛药和羟氯喹等，以及手术治疗如肝移植、造血干细胞移植、脾切除等。[1]
大部分卟啉病的患者可以通过规律治疗、避免诱因减少发作，控制症状，一般预后较好。但是部分皮肤卟啉病患者会出现颜面部、鼻子、耳朵、手指等部位的畸形，影响患者的生活质量，另外严重的急性卟啉病发作可能危及生命。[1]
分型
卟啉病的分型方法有多种，具体有以下几种分型方法：
遗传性卟啉病
指由于控制血红素生物合成途径的酶生成的基因出现突变，导致酶缺乏进而影响血红素形成途径，卟啉和卟啉类物质增多的疾病。遗传性卟啉病根据血红素生物合成途径的缺乏的酶种类不同可分为8种。[1]
分型英文缩写突变基因遗传方式X连锁原卟啉病XLPPALAS2 X连锁遗传 ALA脱水酶卟啉病ADPALAD 常染色体隐形遗传急性间歇性卟啉病AIPHMBS 常染色体显性遗传先天性红细胞生成性卟啉病CEPUROS 常染色体隐形遗传迟发性皮肤卟啉病PCTUROD常染色体显性遗传遗传性粪卟啉病HCPCPOX 常染色体显性遗传变异性卟啉病VPPPOX 常染色体显性遗传红细胞生成性原卟啉病EPPFECH常染色体显性遗传[1]
获得性卟啉病
红细胞生成性卟啉病
肝性卟啉病
卟啉前体物质在肝脏细胞中产生，该类疾病包括急性肝卟啉病和慢性肝卟啉病[1]
皮肤光敏型卟啉病
指日晒后，患者被光照的皮肤形成水疱或非发疱性皮损，严重者可能形成瘢痕、畸形，包括有X连锁原卟啉病、先天性红细胞生成性卟啉病、红细胞生成性原卟啉病等。[1]
神经症状型卟啉病
指仅具有神经、内脏症状的卟啉病，患者表现为多种非特异性神经、内脏症状，如腹痛、精神障碍或神经系统症状（运动性周围神经病、癫痫发作、昏迷或延髓麻痹等），其中以腹痛最为常见，包括有急性间歇性卟啉病、氨基乙酰丙酸脱水酶卟啉病。[1]
混合型卟啉病
指同时具有皮肤症状和神经内脏症状的卟啉病，包括有变异性卟啉病、遗传性粪卟啉病等。[2][1]
致病原因
遗传因素
血红素合成通路中各种酶的合成都有特定的基因控制合成，若这些基因出现突变，则会导致其中的某种酶缺陷，导致合成途径的卟啉类产物异常增多，从而导致特定类型的卟啉病。卟啉病的遗传方式有多种，与突变的基因相关，包括有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁遗传。[1]
获得性因素
铅中毒会抑制血红素合成途径中的第二种酶的活性，从而导致卟啉类物质增多，引发卟啉病。[1]部分进行的血液透析的肾衰竭病人也会合并卟啉病，可能是肾功能下降导致体内的有害物质增多，进而抑制血红素合成途径中的酶的活性，进一步导致卟啉病。[2]酒精滥用、雌激素、杀虫药中毒均可在部分人群中引发血红素合成途径中的酶的活性降低，引发卟啉病。[1]
诱发因素
日晒、禁食、饮酒、吸烟、精神压力、女性激素变化等因素显著增加了人体对肝血红素的需求，进而导致过程中的卟啉生成增加。[2]某些药物如苯妥英钠、利福平等由于其特殊的代谢途径，可导致卟啉生成增多，导致卟啉病患者的症状加重。[6][2]
高危/易患因素
生活习惯不佳的人群，如经常吸烟、饮酒、精神压力大、节食或禁食的人群，诱发卟啉病或卟啉病的症状加重的概率较高。[1]某些患者如肾衰竭、丙型肝炎、肝脏肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染等，可能会合并卟啉病。[2]
病理生理学
卟啉是血红素生物合成的中间代谢产物，在一系列特殊酶催化下经过卟啉前体和卟啉合成阶段，最后与铁螯合生成血红素。合成血红素所需的酶主要存在于幼稚红细胞和肝细胞，其他组织中含量很少。血红素是人体内具有重要功能的血红蛋白、肌红蛋白等多种蛋白的组成部分。这些蛋白参与体内重要生命活动环节的生物反应，因而机体内所有组织甚至每个具有代谢活动的细胞内都会有血红素蛋白的组成部分——卟啉。当遗传因素或环境、疾病因素等导致血红素合成途径中特殊酶缺乏或活性降低，卟啉类化合物和(或)其前体就会产生过多，进而在组织细胞处蓄积，尤其是皮肤、神经系统和肝脏等处，进而引发各种临床症状。当血红素生物合成途径的酶缺乏时，卟啉及其前体物质可积聚在骨髓或肝脏。某些卟啉病，尤其是早期卟啉前体升高的卟啉病，可损害神经，出现多种症状，如腹痛、肌无力，后者可发展为肌麻痹。[1][5]
临床表现
皮肤症状
大疱性皮损：患者日晒后的皮肤形成水疱，含有浆液或出血，水疱可出现破裂；水疱结痂后形成瘢痕、畸形。部分患者可并发眼损害如结膜炎、角膜炎及虹膜炎等症状，严重的患者甚至出现手指、眼睑、鼻和耳的缺失。[1]急性非发疱性皮损：患者主要表现为日晒后数分钟内出现皮肤针刺感、烧灼感和显著疼痛，症状可能持续数小时或数日。[1]
神经内脏症状
急性腹痛：腹痛是最常见的症状，患者可能伴有便秘、腹胀、恶心、呕吐，严重时甚至出现肠梗阻。[1]感觉和运动神经异常：感觉异常表现为肢体疼痛，伴麻木、感觉异常等；运动异常以肢体的运动无力常见，严重者可导致四肢瘫痪，甚至呼吸衰竭。[1]自主神经系统异常：表现为心动过速、高血压、出汗、躁动和震颤等。当累及膀胱相关的神经时会出现尿痛、排尿困难、尿潴留和尿失禁等症状。[5]急性神经精神表现：包括失眠、焦虑、躁动、癔症、谵妄、抑郁、恐惧症和意识改变等。[1]中枢神经系统受累：可引起癫痫发作。累及脑神经可能导致延髓麻痹、呼吸无力和死亡。[1]
伴随症状
卟啉病急性发作期的患者可能会出现棕红色尿液。[1]患者红细胞内的卟啉水平高可导致溶血，严重溶血常导致贫血。[1]
并发症
1.肝癌：卟啉病反复发作的患者，尤其是急性间歇性卟啉病的患者，肝癌的患病率相对于普通人群显著升高。[6]
2.慢性肾脏病：卟啉病的反复发作和神经系统病变引起的高血压都会对卟啉病患者的肾脏造成一定的损伤，进而造成肾功能恶化，长期以往逐渐变为慢性肾脏病，如不能及时控制病情则有可能恶化为肾衰竭。[6]
诊断原则
医生主要根据患者不同类型卟啉病特征性的临床表现，以及药物史、其他疾病等，结合体格检查、家族史、实验室检查、血液/尿液/粪便中相应的卟啉物质增加，必要时还需要基因检测等，综合以上进行诊断。[2]
症状诊断
卟啉病患者的典型临床表现有水疱或日晒皮损等皮肤病变和腹痛、肢体疼痛、心动过速等神经内脏症状。[2]
尿卟胆原日晒检测
患者尿中无色的卟胆原经光照可转变为有色卟啉类化合物，因此新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色。[1]
尿卟胆原测定
急性间歇性卟啉病急性发作期尿卟胆原增高，这是卟啉病的快速筛查方法。但是需要注意的是，发作间期患者这一指标可能正常。[1]
尿卟啉测定
急性卟啉病发作时尿卟啉增加。[1]
血清羟甲基胆素合成酶测定
急性发作期患者血清羟甲基胆素合成酶活性下降（平均下降程度达50％）。[1]
红细胞内原卟啉测定
血浆荧光发射峰检测
基因检测
组织活检
皮肤活检：主要用于与其他光敏性或大疱性皮肤病鉴别。卟啉病的患者皮肤活检可见表皮内“毛虫小体”，部分卟啉病患者可见表皮下乏炎症性裂隙性大疱形成。[1]肝脏活检：如果出现肝功能异常，应该评估并治疗引起肝功能异常的其他原因。肝活检可以确立原卟啉性肝病的诊断并排除其他肝脏疾病。[1]
鉴别诊断
以皮肤症状为主要表现为卟啉病需要与常见的光敏性皮肤病进行鉴别，如日光性皮炎、青少年春季疹、夏季皮炎，植物或者药物性日光性皮炎等。[1]表现为急性腹痛的急性肝卟啉病需与各种常见的急腹症相鉴别，排除炎症性疾病、感染、缺血和梗阻等疾病，后者不会引起卟啉病相关的生化检查异常。[1]铅中毒可表现为与卟啉病类似的腹痛、皮肤病变和神经精神症状，患者一般有明确的铅接触史，血铅和尿铅监测均明显增高。[1]脑炎、脊髓灰质炎、格林-巴利综合征的患者，也可能会出现卟啉病类似的神经精神症状，但无卟啉及其代谢物质检测的异常。[1]
治疗
卟啉病的治疗与患者的具体情况相关，临床一般根据患者的皮肤症状、神经内脏症状进行针对性治疗，包括一般治疗、药物治疗和手术治疗等。[2]
一般治疗
防晒避光：采用物理性防晒霜、皮肤防护服、保护性太阳镜，房屋和汽车的窗户应该配备防护有色玻璃，并尽可能地避免灯光照射。[1]
药物治疗需要根据患者的症状和病因，在医生的指导下使用。
镇痛药包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片类镇痛药等可以用于出现疼痛症状的患者。[1]β胡萝卜素可以减轻患者因日晒出现的皮损。[1]阿法诺肽可以增加患者对日晒的耐受性，减少皮损的出现。[1]羟氯喹适用于难以进行或难以耐受静脉放血的患者。[1]
手术或其他治疗
肝功能损害严重者可以行人工肝或肝移植手术治疗。[1]异基因造血干细胞移植是目前红细胞生成性卟啉病唯一的治愈性治疗方法，儿童患者可以进行此类治疗。[1]患者若合并有严重皮肤症状和严重贫血时，可以进行适当的输注红细胞悬液，可以抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的产生。[1]溶血严重的卟啉病患者可以考虑进行脾切除手术。[2]
一般治疗
患者发作时以营养支持为主，需要补充电解质保证患者的钠、镁处于正常范围。[1]
药物治疗
药物治疗需要根据患者的症状和病因，在医生的指导下使用，并定期复查以便调整药物。
静脉输注氯高铁血红素是急性卟啉病发作的首选治疗，可以减少血红素前体及其副产物的累积，快速降低血浆和尿液中的卟啉类物质。[1]葡萄糖补充治疗可以减少卟啉前体的排泄，改善患者的症状。[2]镇痛药包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或吗啡、氢吗啡酮或芬太尼等阿片类镇痛药，可以用于疼痛患者。[1]合并有恶心和呕吐的患者可使用止吐药（如氯丙嗪、昂丹司琼，但禁忌使用甲氧氯普胺）。[1]合并有焦虑、失眠的患者可以使用阿普唑仑等短效苯二氮䓬类药物进行治疗。[1]合并癫痫发作的患者可以使用力月西或地西泮、左乙拉西坦等药物进行治疗。[1]合并自主神经系统受损引起的心动过速和高血压，可用酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔等治疗。[1]
手术或其他治疗
对于使用氯高铁血红素治疗仍难控制的急性肝卟啉病患者，肝移植可能是有效的治疗手段。[2]
预防
经常接触铅的人群注意做好防护措施，定期监测血铅。[1]合并有丙型肝炎、肝脏肿瘤等疾病的患者及时进行治疗。[1]减轻诱因：注意防晒、戒烟酒、调整生活习惯、健康饮食、注意情绪管理等可以帮助减少诱发卟啉病的可能。[1]
预后
大部分卟啉病的患者可以通过规律治疗、避免诱因减少发作，控制症状，一般预后较好，，但某些患者可能反复发作，严重的急性卟啉病发作甚至可能危及生命。[1]
皮肤卟啉病患者的一般寿命与人群无异，但疾病会严重影响患者的容貌，对患者生活质量的影响较大。但是合并肝功能异常的患者可能因肝衰竭而结局不佳。[1]
卟啉病的发现和命名
古希腊医生希波克拉底是第一个认识到卟啉病的人，但他当时将这种病视为一种血液病或肺病。在1871年，德国生物化学家菲力克斯-霍珀-塞勒发现了卟啉色素同卟啉病之间的关系，由此引入卟啉的概念。1889年，斯托克维斯将与之相关的一系列的临床病症统称为卟啉病。[7]
历史人物
历史上的乔治三世晚年时出现精神错乱、剧烈的腹痛和肢体疼痛、心跳加快、失眠等症状，后人在查阅乔治三世的医疗记录发现，这位国王的尿液为紫红色，才确认乔治三世的死因是卟啉病。此外，玛丽公主、乔治四世以及梵高均为卟啉病患者。[7]
流行病学
卟啉病是罕见病，不同类型的卟啉病发病率不一，成人中以迟发性皮肤卟啉病、急性间歇性卟啉病和红细胞生成性原卟啉病最常见。[1]
最新的研究数据显示：症性迟发性皮肤卟啉病患病率为40/百万（美国）。欧洲急性间歇性卟啉病患病率约 5.4/百万，症状性急性间歇性卟啉病年发病率约0.13/百万，症状性急性间歇性卟啉病、变异型卟啉病、遗传性粪卟啉症的发病率比例为1.00∶0.62∶0.15。急性间歇性卟啉病患病率为5.0/百万（英国）~13.3/百万（荷兰）。[1]
公共卫生
卟啉病作为一种罕见病，世界各国均为卟啉病患者提供了支持。
美国卟啉病基金会，主要是为受卟啉病影响的患者和家庭提供教育和支持，以及支持治疗和预防卟啉病的研究。[8]
欧洲卟啉病网络主要是促进有关卟啉病的临床研究。急性卟啉病药物数据库提供在欧洲上市药物的最新清单，以帮助医生为卟啉病患者开处方药。[8]
2018年5月11日，中国国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卟啉病被收录其中。[9]
研究进展
2016年至今，基因治疗在卟啉病的针对性治疗上有显著的发展，尤其是最新研究的干扰RNA输注治疗卟啉病，也就是用于 ALAS1 基因抑制的干扰 RNA（siRNAs），此类物质进入人体后会与N- 乙酰半乳糖胺结合，靶向定位于肝脏，N- 乙酰半乳糖胺可与肝细胞外表面表达的去唾液酸糖蛋白受体结合，从而达到降低卟啉前体含量的作用，且不会产生免疫反应。这种治疗方法可以在8小时内内有效降低血浆中卟啉前体的含量，比单次血红素输注更快速和有效。目前正在进行的临床试验表明这种基因疗法可以有效减少血红素的产生，没有明显的药物相关不良事件，是一种有效的治疗方法，可以防止卟啉前体的过度积累。[6]