昂丹司琼

镇吐药（5-HT₃受体拮抗药）

昂丹司琼

昂丹司琼（Ondansetron）是5-HT3受体拮抗药，其能选择性拮抗中枢及迷走神经传入纤维的5-HT3受体，产生强大止吐作用。对顺铂、环磷酰胺、多柔比星等化疗药物及放疗引起的呕吐可产生迅速而显著的止吐作用。但对晕动病及多巴胺受体激动药阿扑吗啡引起的呕吐无效[3]。该药的生物利用度为60%，t1/2（半衰期）为3~4小时，代谢产物大多经肾排泄。临床主要用于化疗、放疗引起的恶心、呕吐。不良反应较轻，可有头痛、疲倦、便秘、腹泻。哺乳期妇女禁用。[3]

昂丹司琼（Ondansetron）是5-HT3受体拮抗药，其能选择性拮抗中枢及迷走神经传入纤维的5-HT3受体，产生强大止吐作用。对顺铂、环磷酰胺、多柔比星等化疗药物及放疗引起的呕吐可产生迅速而显著的止吐作用。但对晕动病及多巴胺受体激动药阿扑吗啡引起的呕吐无效[4]。

该药的生物利用度为60%，t1/2（半衰期）为3~4小时，代谢产物大多经肾排泄。临床主要用于化疗、放疗引起的恶心、呕吐。不良反应较轻，可有头痛、疲倦、便秘、腹泻。哺乳期妇女禁用。[4]

根据国家药监局发布的多项药物警戒快讯提示，盐酸昂丹司琼可能发生增加心电活动异常变化的风险从而导致潜在的致命性的心率异常，[6]还可能会影响心脏电活动（QT间期延长），使患者出现尖端扭转型室性心动过速。[7]同时婴儿患唇腭裂的风险增加与在怀孕的前三个月暴露盐酸昂丹司琼有关。[8]

昂丹司琼已纳入医保，常见剂型有片剂、胶囊、注射剂和膜剂；其中片剂与胶囊属于医保甲类，注射剂与膜剂属于医保乙类。[3]

适应证

细胞毒类药物化疗和放射治疗引起的恶心、呕吐；[2]预防和治疗手术后的恶心、呕吐。[2]

治疗放、化疗所致呕吐

用药剂量和途径应视化疗及放疗所致恶心、呕吐的严重程度而定。[2]

成人

对于高度催吐性化疗药引起的呕吐，化疗前15分钟与化疗后4小时、8小时各静脉注射8mg，停止化疗以后每8~12小时口服8mg，连用5天；[2]对催吐程度不太强的化疗药引起的呕吐，化疗前15分钟静脉注射8mg，以后每8~12小时口服8mg，连用5天；[2]对于放射治疗引起的呕吐，首剂须于放疗前1~2小时口服8mg，以后每8小时口服8mg，疗程视放疗的疗程而定；[2]对于高剂量顺铂可于化疗前静脉加注20mg地塞米松磷酸钠，可加强该药对高度催吐化疗引致呕吐的疗效。[2]

儿童

化疗前静脉注射以5mg/m2（体表面积）的剂量，12小时后再口服给药；[2]化疗后应持续口服给药，连服5天。[2]

成人

对于预防手术后的恶心、呕吐，在麻醉过程中同时静脉输注4mg或者在麻醉前1小时口服片剂8mg，随后每隔8小时口服片剂8mg，共服2次；[2]对于已出现的术后恶心，呕吐，可肌内注射或缓慢静脉注射该药4mg。[2]

儿童

为了预防接受全身麻醉手术的儿童患者出现术后恶心和呕吐，应在诱导麻醉前、期间或之后用该药以0.1mg/kg的剂量或最大剂量4mg，缓慢静脉注射；[2]对于儿童患者已出现的术后恶心、呕吐，可用该药0.1mg/kg或最大4mg的剂量缓慢静脉注射。[2]

制剂与规格

盐酸昂丹司琼片（胶囊）：①4mg；②8mg；[2]盐酸昂丹司琼注射液：①1ml：2mg；②2ml：4 mg；③4ml：8mg；[3]昂丹司琼口溶膜（膜剂）：①4mg；②8mg；[3]盐酸昂丹司琼氯化钠注射液：①50ml：昂丹司琼8mg与氯化钠0.45g；②100ml：昂丹司琼8mg与氯化钠0.9g；[3]

药理机制

昂丹司琼是强效、高选择性的5-HT3受体拮抗药。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5-HT，经由5-HT3受体激活迷走神经的传入支，触发呕吐反射。该药可通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经元的5-HT受体而发挥止吐作用。手术后恶心呕吐的作用机制未明，但可能具类似细胞毒类致恶心、呕吐的共同途径而诱发。尚能抑制因阿片诱导的恶心，其作用机制尚不清楚。由于高选择性而不具有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。[2]

药代动力学

口服约2小时左右达血药峰浓度，其生物利用度大约为60%（老年人则更高）。口服或静脉给药时，该药的体内情况大致相同，其消除半衰期约3小时。老年人可能延长至5小时。药物彻底代谢，代谢产物经肾脏（75%）与肝脏（25%）排泄。血浆蛋白结合率为75%。[2]

不良反应

可有头痛、腹部不适、便秘、口干、皮疹，偶见支气管哮喘或过敏反应、短暂性无症状氨基转移酶升高。上述反应轻微，无需特殊处理。个别患者有癫痫发作。并有胸痛、心律不齐、低血压及心动过缓的罕见报告。[2]

昂丹司琼注射制剂上市后收到的不良反应报告主要如下。这些报告多来自于自发报告，无法准确估计用药人数，难以计算发生率。[9]

免疫系统：速发过敏反应，有时为严重过敏反应（如：血管性水肿、支气管痉挛、心跳呼吸骤停、低血压、喉水肿、喉痉挛、休克、气短、喘鸣）。[9]心脏：心悸、QT间期延长（包括尖端扭转型室性心动过速）。[9]眼：视觉损害（主要为发生在静脉给药过程中的一过性视觉障碍，如：视力模糊）。[9]神经系统：运动障碍（包括无明确持续性临床后遗症的锥体外系反应，如：肌张力障碍、动眼神经危象、运动障碍）。[9]全身性及给药部位反应：寒战、发热、注射部位反应（如：发红、疼痛、灼热感）。[9]血管及淋巴管：静脉炎。[9]

注意事项

腹部手术后不宜使用该药，以免掩盖回肠或胃扩张症状。[2]实验显示，该药可由授乳动物乳汁中分泌，故此采用该药时暂停母乳喂养。[2]昂丹司琼可延长QT间期，并具有剂量依赖性。上市后已有接受昂丹司琼治疗的患者发生尖端扭转型室性心动过速的个例报告。先天性QT间期延长综合征患者应避免使用昂丹司琼。出现或可能出现QT间期延长的患者应慎用昂丹司琼，主要包括电解质紊乱、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或正在服用其他可能导致QT间期延长药物的患者。[9]

药物相互作用

与地塞米松合用可加强止吐效果。[2]只能与推荐的静脉输注液混合使用，作为静脉输注的溶液应现用现配。在室温（25℃以下）荧光照射下或在冰箱中，该药品与上述静脉输注液混合后仍能保持稳定7天。[2]可用输液袋或注射泵静脉输注该药品，每小时1mg。如果该药品浓度为16-160μg/ml（即分别为8mg/500ml和8mg/50ml）时，下列药物可通过该药品给药装置的Y型管来给药：顺铂、5-FU、卡铂、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星及头孢噻甲羧肟wò等。[2]由于昂丹司琼与盐酸阿扑吗啡联合用药时有严重低血压和意识丧失的报道，故该药禁止与阿扑吗啡联合使用。[9]

联合应用其他血清素类药物（如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRIs]、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂盐、曲马多、静注亚甲基蓝）时有血清素综合征的报告。症状主要表现为：精神状态改变（激动、幻觉、谵zhān妄、昏迷），自主神经失调（心动过速、血压不稳、头晕、出汗、脸红、高热），神经肌肉症状（震颤、僵直、肌阵挛、反射亢进、不协调），癫痫，伴随或不伴随胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）。如果需要与其他血清素药物合并用药，建议对患者进行观察。[9]

禁忌

对该药过敏者；[2]胃肠梗阻者；[2]

特殊人群用药

一项88467名昂丹司琼妊娠暴露妇女的队列研究显示，所生子女唇腭裂的风险增加（每1万名接受治疗的妇女中增加3例，校正后的相对风险[RR]为1.24，95%CI为1.03-1.48），心脏畸形风险没有明显增加。[9]育龄期女性在使用该药治疗期间和停止该药治疗后两天内使用有效的避孕方法（导致妊娠率低于1%的方法）。[9]产妇若在分娩前后使用该药，应暂停哺乳。[9]对肾脏损害患者，无需调整剂量用药次数和用药途径。[2]对肝功能损害患者，肝功能中度或严重损害患者体内廓清能力显著下降，血清半衰期也显著延长，因此用药剂量每日不应超过8mg。[2]

风险提示

FDA（美国食品药品监督管理局）妊娠期用药安全性分级为口服给药、肠道外给药B（B类指在动物繁殖性的研究未呈现对胎儿有风险，但没有在妊娠妇女进行适当、有对照组的研究）。[2]

2011年12月12日，国家药监局发布《药物警戒快讯2011年第11期（总共103期）》称，2011年9月15日FDA向公众更新了正在进行的关于止吐药盐酸昂丹司琼的安全性评估信息。发现盐酸昂丹司琼可能发生增加心电活动异常变化的风险，从而导致潜在的致命性的心率异常。[6]

2012年8月10日，国家药监局发布《药物警戒快讯2012年第8期（总共112期）》称，2012年6月29日FDA向医疗卫生专业人员发布公告表示一项临床研究的初步结果表明，单剂静脉注射32mg盐酸昂丹司琼可能会影响心脏电活动（QT间期延长），使患者出现尖端扭转型室性心动过速。[7]

2013年1月23日，国家药监局发布《药物警戒快讯2013年第1期（总共117期）》称，2012年12月4日，FDA发布通告表示抗呕吐药盐酸昂丹司琼32mg单次静脉注射剂量因其潜在的严重心脏风险会退出美国市场。该剂量已从盐酸昂丹司琼注射液药品说明书中删除。[10]

2020年4月16日国家药监局发布《药物警戒快讯第2期（共202期）》称，流行病学研究表明，婴儿患唇腭裂的风险增加与在怀孕的前三个月暴露盐酸昂丹司琼有关。[8]

历史

20世纪80至90年代，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT3）受体拮抗剂的发现使化疗导致的恶心呕吐有了有效的预防和治疗方法。昂丹司琼（Ondansetron，商品名：枢复宁，Zofran）是第一代5-HT3受体拮抗剂，由英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）于1987年研制，[11]并于1987年获美国专利许可。[12]

昂丹司琼（枢复宁）于1990年进入中国，并首次在中国医学科学院肿瘤医院开始临床试验。[11]2012年12月4日，盐酸昂丹司琼32mg单次静脉注射剂量因其潜在的严重心脏风险被FDA从盐酸昂丹司琼注射液药品说明书中删除。[10]

使用情况

昂丹司琼1990年在英国上市，1991年在美国上市，[11]此后一直作为强效止吐制剂被使用；1996年宁波天衡制药首先在中国以“枢丹”一名上市盐酸昂丹司琼片剂。[12]

中国已有60多家企业获得昂丹司琼批准文号，剂型主要为注射液、粉针剂、片剂、胶囊、口腔崩解片等，多数获批时间在2009年及之前，仅注射剂型和片剂有企业通过了一致性评价，注射剂过评企业包括哈尔滨三联药业、福安药业集团宁波天衡制药、齐鲁制药和北京世桥生物制药这4家，其中世桥生物2021年以新注册分类获批，并被纳入优先审评审批。而昂丹司琼片剂仅齐鲁制药一家通过了一致性评价。[13]德国 MonoSol Rx LLC公司开发的昂丹司琼口溶膜于2010年3月在欧盟获批，2010年7月在美国获批，商品名为 Zuplenz。[13]2022年2月9日中国国家药品监督管理局官网显示，恒瑞医药的仿制药昂丹司琼口溶膜获批上市，[14]为该品种首仿。[13]昂丹司琼在中国已进入基本药物目录。[15]

化学信息

化学名称：9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-2，3-二氢-1H-咔唑-4-酮tóng[1]

化学结构式：[1]

分子式：C18H19N3O[1]

分子量：293.4g/mol[1]

熔点：231-232°C[1]

溶解性：微溶于水；极易溶于酸溶液[1]

专利

昂丹司琼由Wooton Gordon和Sanger Gareth John发现和研制，1986年3月10日申请专利，归属于必成公司（BEECHAM GROUP PLC）；该专利于2006年3月10日到期。[16]

参考资料 16

  1. Ondansetron — pubchem
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  4. 参考 4
  5. 非处方药化学药品目录 — 国家药品监督管理局
  6. 药物警戒快讯 2011年第11期 （总第103期） — 国家药品监督管理局
  7. 药物警戒快讯 2012年第8期 （总第112期） — 国家药品监督管理局
  8. 药物警戒快讯第2期（总第202期） — 国家药品监督管理局
  9. 国家药监局关于修订昂丹司琼制剂说明书的公告（2023年第12号） — 国家药品监督管理局
  10. 药物警戒快讯2013年第1期（总共117期） — 国家药品监督管理局
  11. https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg16aHpsMjAyMTA2MDE0GghpeWd5NnRrZg%3D%3D
  12. 中国橙皮书-盐酸昂丹司琼片 — 药智网
  13. 首仿！恒瑞「昂丹司琼口溶膜」获批上市 — insightxb
  14. 2022年02月09日药品批准证明文件待领取信息发布 — 国家药品监督管理局
  15. 关于印发国家基本药物目录（2018年版）的通知 — 中国政府网
  16. https://patent.yaozh.com/detail?id=4573837&sourceType=all&searchWords=%27Medicaments%20for%20the%20treatment%20of%20emesis%27
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