食管癌(carcinoma of esophagus)是原发于食管黏膜上皮的恶性肿瘤,主要包括鳞癌和腺癌。临床上,患者常出现进行性吞咽困难的症状。食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。[2]
食管癌的发生主要受到亚硝胺类化合物、真菌毒素、慢性理化刺激及炎症、营养和遗传等多种因素的影响。早期症状通常不典型,主要表现为胸骨后不适、烧灼感或针刺、牵拉样痛;中晚期症状呈现进行性吞咽困难、食物反流和咽下疼痛等。[2]临床上,食管内镜下取活组织进行病理学诊断是诊断食管癌的金标准,也可通过超声检查、EUS(超声内镜)、PET-CT(正电子发射计算机断层显像)及MRI(磁共振成像)等影像学评估方法进行临床分期诊断。食管癌的治疗方式多样,包括外科手术、放射治疗、内镜下食管黏膜切除治疗以及多学科综合治疗等,[3]常用的治疗药物包括紫杉醇[4]、顺铂、5-氟尿嘧啶以及PD-1/PD-L1抑制剂等。[5]
食管癌的外科治疗已有140多年的历史。1877年,切尔尼(Czerny)首次成功为一名51岁的女性患者切除了颈段食管癌,为这一领域的发展奠定了坚实基础。随后,在1913年,弗朗茨-托雷克(Franz Torek)首次成功实施了胸部食管癌切除手术。而在中国,吴英恺医生于1940年首次成功完成了这一领域的手术。[8]据2020年全球癌症统计数据显示,食管癌的新发病人数达到60.4万,死亡人数达54.4万。[3]其中,中国的新发病例为32.4万例,死亡病例为30.1万例,分别占据全球食管癌发病与死亡人数的53.70%和55.35%。为了应对食管癌威胁,国家癌症中心成立了专家组,制定了《中国食管癌筛查与早诊早治指南(2022,北京)》。旨在提高食管癌筛查和早诊早治的效果,为防控工作提供科学依据。[9]
颈段食管
胸上段食管
上起胸廓入口,下至奇静脉弓下缘(即肺门水平之上)。其前面被气管、主动脉弓的3个分支及头臂静脉包围,后面毗邻脊椎。内镜下通常距门齿20~25cm。[3]
胸中段食管
上起奇静脉弓下缘,下至下肺静脉下缘(即肺门水平之间)。其前方夹在两肺门之间,左侧与胸降主动脉为邻,后方毗邻脊椎,右侧游离直接与胸膜相贴。内镜下通常距门齿25~30cm。[3]
胸下段食管
上起自下肺静脉下缘,下至食管胃结合部(即肺门水平之下)。内镜下通常距门齿30~40cm。[3]
分型
食管癌,作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一,其临床和病理分型多种多样,如Siewert分型、食管癌的大体分型[4]、进展期食管癌大体分型等。[3]这些分型基于不同的标准,如解剖学[4]、病理学、内镜学等,为临床诊断和治疗提供了重要的参考。[3]
Siewert分型
Siewert分型是由Siewert等学者提出,也被称为Munich分型。此分型主要基于食管胃交界部的解剖学特点。Siewert等学者认为,远端食管腺癌和贲门腺癌在本质上应属于同一种疾病,即食管胃交界部腺癌。食管胃交界部腺癌是指肿瘤中心位于解剖学上食管胃交界部(解剖学上的食管胃交界部是指管状食管变为囊状胃的部位,即食管末端和胃的起始,相当于希氏角或腹膜返折水平或食管括约肌下缘,与组织学上的鳞柱交界不一定一致)上、下各5cm这段范围内的腺癌,可分为三型。[4]
Ⅰ型:相当于远端食管腺癌,肿瘤中心位于食管胃交界部上1~5cm处;[4]
Ⅱ型:相当于贲门腺癌,肿瘤中心位于食管胃交界部上1cm至下2cm处;[4]
Ⅲ型:相当于贲门下腺癌,肿瘤中心位于食管胃交界部下2~5cm处。[4]
食管癌的大体分型
早期/表浅食管癌推荐巴黎分型(同早期/表浅食管癌日本大体分型,即0型)。[4]
隆起型(0~Ⅰ):又可分为有蒂隆起型(0~Ⅰp)和无蒂隆起型(0~Ⅰs);[4]
表浅型(0~Ⅱ):又可分为表浅隆起型(0~Ⅱa)、表浅平坦型(0~Ⅱb)和表浅凹陷型(0~Ⅱc)。同时具有表浅隆起和表浅凹陷的病灶根据表浅隆起/表浅凹陷的比例分为表浅凹陷+表浅隆起型(0~Ⅱc+Ⅱa型)和表浅隆起+表浅凹陷型(0~Ⅱa+Ⅱc型);[4]
凹陷(溃疡)型(0~Ⅲ):凹陷和表浅凹陷结合的病灶根据凹陷/表浅凹陷的比例分为表浅凹陷+凹陷型(0~Ⅱc+Ⅲ型)和凹陷+表浅凹陷型(0~Ⅲ+Ⅱc型)。[4]
进展期食管癌大体分型
髓质型:病变以食管壁增厚为特点,边缘坡状隆起。[3]
蕈伞型:肿瘤边缘隆起,唇状/蘑菇样外翻,表面可伴有浅溃疡。[3]
溃疡型:病变中央有明显溃疡,通常伴有边缘隆起。[3]
缩窄型:以管腔明显狭窄为特点,患者的吞咽困难症状明显。[3]
腔内型:病变呈现蘑菇样或息肉样,伴有/无带蒂。[3]
浅表型食管癌及癌前病变内镜下分型
浅表型食管癌及癌前病变内镜下分型分为四种类型即:隐伏型(充血型)、糜烂型、斑块型和乳头型。[3]
病因
食管癌的发生主要与以下因素相关:[2]
亚硝胺
在食管癌高发区,粮食和饮水中的亚硝胺含量显著高于其他地区,且与当地食管癌和食管上皮重度增生的患病率呈正相关。[2]
真菌毒素
慢性理化刺激及炎症
营养因素
遗传因素
食管癌的发病常表现家族倾向。高发区有阳性家族史者达25%-50%,其中父系最高,母系次之,旁系最低。此外,在遗传与环境双重因素作用下,Rb、p53、p16等抑癌基因失活,H-ras、c-myc、hsl-I等原癌基因激活及cyclin D1等细胞周期调节基因表达变化,均与食管癌的发生有关。[2]
流行病学
中国是食管癌高发地区,虽然中国食管癌的发病率及死亡率均呈下降趋势,但依旧是威胁中国居民健康的主要恶性肿瘤。根据2015年中国恶性肿瘤流行情况估计,中国食管癌新发病例24.6万,中国食管癌粗发病率17.8/10万,城市粗发病率为12.6/10万,农村粗发病率为24.6/10万;食管癌死亡病例18.8万,中国食管癌粗死亡率为13.7/10万,城市粗死亡率10.0/10万,农村粗死亡率18.4/10万,发病率及死亡率分别列全部恶性肿瘤的第6位和第4位。食管癌的发病有明显的地域差异,高发区主要集中在太行山脉附近区域(河南、河北、山西、山东泰安、山东济宁、山东菏泽),以及安徽、江苏苏北、四川南充、四川盐亭、广东汕头、福建闽南等地区。据2020年全球癌症统计,食管癌的新发病人数达60.4万,死亡人数达54.4万,[3]中国食管癌新发病例为32.4万例,死亡病例为30.1万例,分别占全球食管癌发病与死亡的53.70%和55.35%。[9]
病理学
早期食管癌
病灶局限于黏膜层和黏膜下浅层,不伴淋巴结转移。胃镜下呈充血、斑块、糜烂和乳头状。充血型多为原位癌,是食管癌的早期表现;斑块型最多见,癌细胞分化较好;糜烂型次之,癌细胞分化较差;乳头型主要为早期浸润癌,癌细胞分化一般较好。[2]
中晚期食管癌
癌组织逐渐累及食管全周、突入腔内或穿透管壁侵犯邻近器官。根据形态特点可分为髓质型、蕈伞型、溃疡型和缩窄型。[2]
组织病理
直接蔓延
癌组织首先向黏膜下层和肌层浸润,穿透食管壁后向周围组织及器官蔓延。[2]
淋巴转移
是食管癌的主要转移方式。[2]
血行转移
晚期常转移至肝、肺、骨等处。[2]
早期症状
早期食管癌的症状多不典型,主要表现为胸骨后不适、烧灼感及针刺或牵拉样痛,可有食物通过缓慢、滞留或轻度哽噎感。早期症状时轻时重,持续时间长短不一,甚至可无症状。[2]
进行性吞咽困难
是中晚期食管癌的典型症状,也是大多数病人就诊的主要原因,常由固体食物咽下困难发展至液体食物也不能咽下。[2]
食物反流
因食管梗阻的近段有扩张与潴留,可发生食物反流,反流物含黏液、宿食,可呈血性或见溃烂组织。[2]
咽下疼痛
其他症状
肿瘤压迫喉返神经可出现声嘶、呛咳;侵犯膈神经可导致呃逆;出现肝转移可引起黄疸;发生骨转移可引起疼痛;侵入气管、支气管可引起食管-支气管瘘、纵隔脓肿、肺炎、肺脓肿等;侵犯主动脉可造成致死性大出血。晚期病人呈恶病质状态。[2]
相关体征
早期食管癌通常无明显特异性体征;中晚期阶段可能出现颈部或锁骨上区淋巴结肿大,提示淋巴结转移可能;黄疸、触诊肝肿大或肝区压痛等,提示肝转移可能;胸廓呼吸运动受限,呼吸浅快,肋间隙丰满,气管向健侧移位,患侧语音震颤减弱或消失等,提示恶性胸水可能;腹壁紧张度增加、腹式呼吸运动减弱、叩诊移动性浊音等,提示恶性腹水、腹膜转移可能;近期体重明显减轻、皮褶厚度变薄、舟状腹等,提示营养不良或恶液质。[3]
病理学诊断(金标准)
食管内镜下取活组织进行病理学诊断是诊断食管癌的金标准。在特殊情况下,如患者存在内镜检查的禁忌症,或多次尝试活检仍未能获得明确的病理诊断时,医生需要借助其他辅助手段。这些辅助手段包括上消化道造影、(颈)胸(腹)部增强CT、全身PET-CT、EUS或超声支气管镜(endobronchial ultrasound,EBUS)引导下穿刺活检等。[3]
临床分期诊断
临床分期诊断应包括(颈)胸/腹(盆)部增强CT,可选择超声检查、EUS、PET-CT及MRI等影像学评估方法。新辅助治疗后再分期诊断仍以治疗前初始临床分期方法为基础,综合医疗条件及操作风险,针对可疑转移性区域淋巴结或远隔脏器可进行有创性活检病理学再确认。[3]
TNM分期
| 食管癌分期中T、N、M的定义 | |
|---|---|
| 原发肿瘤(T) | Tx 原发肿瘤不能评价 |
| T0 没有原发肿瘤的证据 | |
| Tis 高级别上皮内瘤变/异型增生 | |
| T1a 肿瘤侵及黏膜固有层或黏膜肌层 T1b 肿瘤侵及黏膜下层 | |
| T2 肿瘤侵及固有肌层 | |
| T3 肿瘤侵及食管纤维膜 | |
| T4a 肿瘤侵及胸膜、心包、奇静脉、膈肌或腹膜 T4b 肿瘤侵及其他邻近结构如主动脉、椎体或气道 | |
| 区域淋巴结(N) | Nx 区域淋巴结不能评价 |
| N0 无区域淋巴结转移 | |
| N1 1~2个区域淋巴结转移 | |
| N2 3~6个区域淋巴结转移 | |
| N3 ≥7个区域淋巴结转移 | |
| 远处转移(M) | M0 无远处转移 |
| M1 有远处转移 | |
| 参考资料:[3] | |
| 临床分期 | cTNM | |
|---|---|---|
| 鳞癌 | 0 | TisN0 M0 |
| Ⅰ | T1 N0~1 M0 | |
| Ⅱ | T2 N0~1 M0 | |
| T3 N0 M0 | ||
| Ⅲ | T3 N1 M0 | |
| T1~3 N2 M0 | ||
| ⅣA | T4 N0~2 M0 | |
| 任何 T N3 M0 | ||
| ⅣB | 任何 T 任何 N M1 | |
| 腺癌 | 0 | TisN0 M0 |
| Ⅰ | T1 N0 M0 | |
| ⅡA | T1 N1 M0 | |
| ⅡB | T2 N0 M0 | |
| Ⅲ | T2 N1 M0 | |
| T3~4a N0~1 M0 | ||
| ⅣA | T1~4a N2 M0 | |
| T4b N0~2 M0 | ||
| 任何 T N3 M0 | ||
| ⅣB | 任何 T 任何 N M1 | |
| 参考资料:[3] | ||
| 病理分期 | pTNM | 组织学分化 | 肿瘤位置 | |
|---|---|---|---|---|
| 鳞癌 | 0 | TisN0 M0 | 不适用 | 任何 |
| ⅠA | T1a N0 M0 | 高分化/不确定 | 任何 | |
| ⅠB | T1b N0 M0 | 高分化/不确定 | 任何 | |
| T1 N0 M0 | 中/低分化 | 任何 | ||
| T2 N0 M0 | 高分化 | 任何 | ||
| ⅡA | T2 N0 M0 | 中/低分化/不确定 | 任何 | |
| T3 N0 M0 | 任何 | 下段 | ||
| T3 N0 M0 | 高分化 | 上/中段 | ||
| ⅡB | T3 N0 M0 | 中/低分化 | 上/中段 | |
| T3 N0 M0 | 不确定 | 任何 | ||
| T1 N1 M0 | 任何 | 任何 | ||
| ⅢA | T1 N2 M0 | 任何 | 任何 | |
| T2 N1 M0 | 任何 | 任何 | ||
| ⅢB | T4a N0~1 M0 | 任何 | 任何 | |
| T3 N1 M0 | 任何 | 任何 | ||
| T2~3 N2 M0 | 任何 | 任何 | ||
| ⅣA | T4a N2 M0 | 任何 | 任何 | |
| T4b N0~2 M0 | 任何 | 任何 | ||
| 任何 T N3 M0 | 任何 | 任何 | ||
| ⅣB | 任何 T 任何 N M1 | 任何 | 任何 | |
| 腺癌 | 0 | TisN0 M0 | 不适用 | |
| ⅠA | T1a N0 M0 | 高分化/不确定 | ||
| ⅠB | T1a N0 M0 | 中分化 | ||
| T1b N0 M0 | 高/中分化/不确定 | |||
| ⅠC | T1 N0 M0 | 低分化 | ||
| T2 N0 M0 | 高/中分化 | |||
| ⅡA | T2 N0 M0 | 低分化/不确定 | ||
| ⅡB | T1 N1 M0 | 任何 | ||
| T3 N0 M0 | 任何 | |||
| ⅢA | T1 N2 M0 | 任何 | ||
| T2 N1 M0 | 任何 | |||
| ⅢB | T4a N0~1 M0 | 任何 | ||
| T3 N1 M0 | 任何 | |||
| T2~3 N2 M0 | 任何 | |||
| ⅣA | T4a N2 M0 | 任何 | ||
| T4b N0~2 M0 | 任何 | |||
| 任何 T N3 M0 | 任何 | |||
| ⅣB | 任何 T 任何 N M1 | 任何 | ||
| 参考资料:[3] | ||||
| 分期 | ypTNM |
|---|---|
| Ⅰ | T0~2 N0 M0 |
| Ⅱ | T3 N0 M0 |
| Ⅲ A | T0~2 N1 M0 |
| ⅢB | T4a N0 M0 |
| T3 N1~2 M0 | |
| T0~3 N2 M0 | |
| ⅣA | T4a N1~2,X M0 |
| T4b N0~2 M0 | |
| 任何T N3 M0 | |
| ⅣB | 任何T 任何N M1 |
| 参考资料:[3] | |
上消化道造影
用于评估食管原发肿瘤情况。其对于食管癌的位置和长度判断较直观,但是不能评估原发灶侵犯深度或区域淋巴结转移情况。检查操作指南应至少3个摄片体位:正位、左前斜位及右前斜位,上界包括下咽,下界达胃幽门以远。[3]
电子计算机断层成像(CT)
推荐胸段食管癌CT扫描常规包含颈、胸、腹部区域;食管胃交界部癌CT扫描根据病情可纳入盆腔区域(临床判断必要时)。推荐使用静脉滴注以及口服对比增强,CT平扫/增强扫描及多角度重建影像,用于判断食管癌位置、肿瘤浸润深度、肿瘤与周围结构及器官的相对关系、区域淋巴结转移以及周围血管侵犯。[3]
如果患者有静脉对比剂的禁忌证,则推荐包含相应区域的CT平扫,或者补充颈部或腹部超声检查。[3]
磁共振成像(MRI)
对于CT无法判别食管癌原发灶与周围气管及支气管膜部、主动脉外膜临界关系时,MRI可提供有价值的补充信息。[3]
此外,还对诊断肝脏、颅脑、骨骼等远隔转移灶具有临床价值,是否推荐取决于主诊医生判断。体内有金属植入物或幽闭恐惧综合征患者慎用或禁用。[3]
正电子发射计算机体层成像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)
用于辅助诊断、治疗前/后分期、疗效评估,辅助重要临床决策。扫描范围推荐全身扫描(至少包括颅底至大腿根部)。合并糖尿病患者检查前血糖水平需控制在11.1mmol/L以下,以避免影响显像质量。[3]
新辅助治疗后再分期建议同一中心同一仪器重复检查,氟-18-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)剂量差异应在20%放射性活度以内,并且注射示踪剂后静息时间差异在15分钟以内。[3]
已知怀孕妇女应权衡检查对临床决策与胎儿发育风险的利弊;哺乳期妇女注射18F-FDG后需暂停母乳喂养12小时以上。幽闭恐惧症为相对禁忌证。截至2022年,对于最大标准摄取值在诊断与评效环节的阈值尚缺乏共识,因此应结合主诊医师经验进行解读。[3]
超声检查
指常规体表超声检查,主要应用于食管癌患者双侧颈区、锁骨上区淋巴结评估(N分期)及肝脏转移灶评估(M分期)诊断。超声引导下可穿刺活检获得病理学诊断证据。上述颈部及腹/盆腔超声分期检查与诊断医师经验相关。此外,还可用于晚期食管癌患者胸腹腔积液诊断及定位。[3]
食管普通光镜
食管癌临床诊断的必要检查项目之一,兼顾食管癌原发病灶大体分型与活检病理学确诊。存在食管不全或完全梗阻患者,食管内镜可能无法获得肿瘤远端累及信息,可结合上消化道造影或胸部CT/MRI/PET-CT影像进行判断。[3]
食管色素内镜
特殊内镜技术
利用窄带成像技术结合放大内镜观察食管上皮乳头内毛细血管袢(intrapapillary capillary loops,IPCL)与黏膜微细结构有助于更好地区分病变与正常黏膜及评估病变浸润深度;放大内镜通过直接观察食管黏膜表面形态,根据IPCL的分型可进一步鉴别病变良恶性及食管病变可能的浸润深度,可指导靶向活检及判断是否符合治疗适应证;[3]
激光共聚焦显微内镜(confocal laser endomicroscopy,CLE)可将组织放大至1000倍,从微观角度显示细胞及亚细胞结构,在无需活检的情况下即可从组织学层面区分病变与非病变区域,实现“光学活检”的效果。[3]
食管超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)
内镜下超声技术有助于显示食管癌原发病灶侵及层次,对于T分期诊断比较重要。此外,EUS还可评估食管及腹腔干周围淋巴结,EUS引导下细针穿刺活检(endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)获得病理学确认N分期。
影像学检查提示管腔狭窄导致EUS无法通过者,或者存在可疑穿孔患者禁忌。EUS同样受内镜诊断医生经验影响。[3]
其他检查
影像学检查疑似食管胸上/中段癌侵犯气管/支气管膜部者,建议具备设备条件的医疗机构进一步行支气管镜/超声支气管镜检查。[3]
具备设备条件的医疗机构可对影像学检查怀疑的气管/支气管周围肿大淋巴结行超声支气管镜下穿刺活检明确病理学诊断。[3]
纵隔镜/胸/腹腔镜下淋巴结切取活检术等全身麻醉下有创性检查可在经多学科讨论后对高选择性患者开展以辅助诊疗决策。[3]
贲门失弛缓症
因食管神经肌间神经丛病变引起LES(食管下括约肌)松弛障碍所致。临床表现为间歇性咽下困难、食物反流和胸骨后不适或疼痛,病程较长,一般无进行性消瘦。食管钡剂造影可见贲门梗阻呈漏斗或鸟嘴状,边缘光滑,食管下段扩张明显。[2]
胃食管反流病
食管良性狭窄
有腐蚀性或反流性食管炎、长期留置胃管或食管相关手术病史。食管钡剂造影见食管狭窄、黏膜消失、管壁僵硬,无钡影残缺征。胃镜检查可确诊。[2]
癔球症
女性多见,主要症状为咽部异物感,进食时消失,常由精神因素诱发,多无器质性食管病变。[2]
其他
外科治疗
外科治疗是食管癌的主要根治性手段之一。[3]
在2000年以前中国食管癌外科治疗的主要入路以左胸入路为主,由于左胸主动脉弓遮挡和弓上三角狭小导致上纵隔淋巴结清扫不完全,因此,食管癌左胸入路治疗后下颈和上纵隔淋巴结复发率高达30%~40%,严重影响长期生存。导致中国以左胸入路外科治疗食管癌术5年生存率近30年来一直徘徊在30%~40%。[3]
随着近年中国食管癌规范化治疗的进步和食管癌胸、腹腔镜微创手术的推广应用,右胸入路逐渐增多。右胸入路由于没有主动脉弓的遮挡,淋巴结清扫较为彻底。大部分医院颈部淋巴结清扫为选择性。相比较左胸入路,经右胸入路行完全胸、腹二野或颈、胸、腹三野淋巴结清扫能降低术后颈部和胸部淋巴结转移复发率,可明显提高5年生存率。[3]
此外,局部进展期食管癌的单纯外科治疗模式已经被以手术为主的多学科综合治疗模式替代,后者包括术前新辅助与术后辅助治疗,涉及化疗、放化疗与免疫治疗等。[3]
放射治疗(放疗)
放射治疗是食管癌的综合治疗的重要组成部分,涉及术前新辅助、术后辅助、根治性及姑息性治疗等多个方面。[3]
对于cTis~2 N1~3 M0或cT3~4a Nany M0期的食管癌患者,对于计划手术患者,术前可接受新辅助放化疗,以提高根治性切除率、病理完全缓解率和局部肿瘤控制率,从而改善患者术后的长期生存质量。对于非计划手术或拒绝手术治疗的患者,可进行根治性同步放化疗。[3]
如果术后病理学评估为非根治性切除(R1或R2),或者虽然为R0切除,但为(y)pT4 Nany M0期,可以根据患者恢复情况进行术后辅助同步放化疗。[3]
对于浅表型食管癌患者,如果经内镜下食管黏膜切除术后的病理学评估为T1b期或T1a期合并脉管癌栓、神经受累、低分化或未分化癌或非R0切除,首选食管切除术。不适合手术或患者拒绝手术,可以考虑进行辅助放疗或同步放化疗。对于cT4bNanyM0期食管癌患者,不适合手术或患者拒绝手术,可进行根治性同步放化疗。[3]
对于术后局部复发、晚期食管癌合并食管梗阻、广泛性淋巴结转移、合并远隔脏器转移(如肺、骨、脑等)的患者,如果经全身系统性药物治疗后评估疾病稳定或退缩,可以进行姑息性放射治疗。[3]
系统性药物治疗
早期食管癌的临床症状不明显,难于发现;大多数食管癌患者在确诊时已为局部晚期或存在远处转移。因此,以控制播散为目的的系统性药物治疗在食管癌的治疗中占有重要的地位。近年来,随着分子靶向治疗、免疫治疗新药的出现和发展,药物治疗在食管癌综合治疗中的作用前景广阔。[3]
截至2022年,药物治疗在食管癌中主要应用领域包括针对局部晚期患者的新辅助治疗和辅助治疗,以及针对晚期患者的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。[3]
新辅助治疗
新辅助化疗有利于肿瘤降期、消灭全身微小转移灶,并观察肿瘤对该化疗方案的反应程度,指导术后化疗。对于食管鳞癌,可手术切除的局部晚期患者可考虑行新辅助化疗,包括cTis~2 N1~3 M0或cT3~4aNany M0期颈、胸段食管癌。[3]
可手术切除的局部晚期食管下段及食管胃交界部腺癌推荐围手术期化疗或新辅助化疗,包括cTis~2 N1~3 M0或cT3~4aNany M0期或可疑cT4b期食管胃交界部腺癌。[3]
术后辅助治疗
食管鳞癌根治性术后是否常规进行辅助化疗仍存在争议,对于存在高危因素(T4a及N1~3期)的患者可考虑行辅助化疗或放化疗。[3]
食管下段及食管胃交界部腺癌术后辅助化疗的证据来自于围手术期化疗的相关研究,对于术前行新辅助化疗并完成根治性手术的患者,术后可沿用原方案行辅助化疗。[3]
对于术前接受过新辅助放化疗的食管癌和食管胃交界部癌(包括鳞癌和腺癌)患者,在根治术后如未达到病理完全缓解,接受纳武利尤单抗治疗1年可显著延长无病生存。[3]
截至2022年,中国国家药品监督管理局尚未批准纳武利尤单抗用于食管或食管胃交界部癌辅助治疗的适应证,待获批后可作为推荐的治疗策略。辅助治疗一般在术后4周以后开始。[3]
复发/转移性食管癌的药物治疗
对初诊晚期转移性食管癌患者,如能耐受,可行系统性药物治疗。转移性食管癌经全身治疗后出现疾病进展,可更换方案治疗。对根治性治疗后出现局部复发或远处转移的患者,如能耐受,可行系统性药物治疗。[3]
PD-1/PD-L1药物
PD-1/PD-L1抑制剂是一组用于治疗癌症的免疫检查点抑制剂,PD-1和PD-L1都是存在于细胞表面的蛋白质。此类的免疫检查点抑制剂正在成为几种癌症的一线治疗药物。[10]
PD-1/PD-L1抑制剂能抑制程序性死亡配体-1(PD-L1)与其受体程序性死亡蛋白-1(PD-1)结合。这些细胞表面蛋白能抑制免疫系统,以限制免疫系统对其附着细胞的杀伤,进而预防自体免疫性疾病。[11]
食管癌可用的PD-1/PD-L1药物
帕博利珠单抗注射液(Pembrolizumab,Keytruda,MK-3475)由默沙东公司研发。[12]2018年7月25日,Keytruda在中国获批上市[13]。2021年9月1日,帕博利珠单抗注射液获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准[14],联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗,帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥10)的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的治疗。[15]纳武利尤单抗(Opdivo):由百时美施贵宝开发,并于2014年首次获得FDA批准用于治疗黑色素瘤。[16]2020年3月13日,纳武利尤单抗注射液获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者,是中国首个用于晚期胃癌治疗免疫肿瘤药物。[17]卡瑞利珠单抗(商品名艾瑞卡):是由江苏恒瑞医药开发的抗PD-1单克隆抗体,中国首个获批肺癌及食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。卡瑞利珠单抗用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。[18]信迪利单抗注射液(Sintilimab Injection):是一种由苏州信达生物制药开发的人源抗PD-1抗体,2018年12月被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市[19],2022年6月24日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗,用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗。[20]
内镜治疗
与传统食管外科手术相比,内镜下食管黏膜切除术治疗食管癌前病变或早期食管癌的手术创伤较小、围术期并发症风险较低、术后加速康复、医疗经济学效益较高,长期预后近似于根治性食管切除术。[3]
内镜下食管黏膜切除术即可兼顾临床诊断与治疗,又可从保留食管脏器角度改善患者生活质量,因此是具有优势的。推荐部分cTis~1aN0M0期食管癌患者选择,包括食管黏膜重度异型增生、侵犯层次局限于食管黏膜上皮层或黏膜固有层的食管癌(M1、M2);累及黏膜肌层(M3)或黏膜下浅层(SM1)但是不伴脉管瘤栓或神经侵犯,不伴食管周围区域淋巴结肿大者。若病变累及超过3/4环周管腔,经验丰富内镜医生评估后认为术后食管瘢痕狭窄风险较高者不推荐内镜治疗。[3]
内镜下食管黏膜切除方式
主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、多环套扎黏膜切除术(multi-band mucosectomy,MBM)及内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)。[3]
内镜下黏膜切除术
EMR指内镜下将食管黏膜病灶整块或分块切除,用于食管浅表型肿瘤的诊断与治疗。方法包括食管黏膜下注射-抬举-切除法的基础上逐渐演变出透明帽法(EMR with a cap,EMRC)、套扎法(EMR with ligation,EMRL)、分片黏膜切除术(endoscopy piecemeal mucosal resection,EPMR)等技术。[3]
各种EMR技术的基本原理相同,多是先通过黏膜下注射将食管黏膜下层与固有肌层分离,然后利用不同的方法切除局部隆起的食管黏膜病灶。[3]
EMRC是利用内镜前端安置的透明帽对病变进行吸引,再行圈套切除,对操作技术要求不高,并发症少,但可切除的病变大小受透明帽的限制;[3]EMRL是先对病变进行套扎,阻断血流并形成亚蒂后切除,视野清晰,出血较少;[3]EPMR用于传统EMR不能一次完整切除的较大病灶,将病灶分次部分切除,适用于>2cm的巨大平坦病变,但是分次切除的组织标本体外拼接困难,难以评估根治效果,易导致病变局部残留或复发。[3]
多环套扎黏膜切除术
MBM是在食管曲张静脉套扎器的基础上改良而来的多块黏膜切除技术,主要包括标记、圈套切除、处理创面等步骤。与EMR相比,MBM不需要行黏膜下注射,可显著缩短操作时间。同时,在保证相同治疗效果的前提下MBM较EMR具有操作简单、成本低、治疗时间短、安全高效的优点,便于在基层推广,应注意规范化操作,避免病变残留。[3]
内镜黏膜下剥离术
ESD是对不同部位、大小、浸润深度的病变,在进行黏膜下注射后使用特殊电刀逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织,将病变黏膜及黏膜下层完整剥离的方法。[3]
操作大致分为5步:[3]
病灶周围标记;[3]黏膜下注射,使病灶充分抬举;[3]部分或环周切开黏膜;[3]黏膜下剥离,使黏膜与固有肌层完全分离开,一次完整切除病灶;[3]创面处理:包括创面血管处理与病灶边缘检查。[3]
经典ESD技术改进后的隧道式黏膜剥离技术(标记-注射-远端开口-近端切开-建立隧道-两边切开)也可用于累及范围较大的食管黏膜病变。[3]
射频消融术(Radiofrequency ablation,RFA)
利用电磁波生物物理中的热效应发挥治疗作用,使肿瘤组织脱水、干燥和凝固坏死,从而达到治疗目的。因其有效治疗深度仅限于1000μm范围,因此术后食管穿孔或狭窄风险较低,可用于治疗不耐受外科切除或拒绝手术的多原发、单病灶范围较大(累及全周管腔)的食管癌前病变或早期食管癌。[3]
光动力疗法、氩离子凝固术、激光疗法、热探头治疗及冷冻疗法
这些内镜下非切除技术既可单独使用,也可与内镜切除术联合应用。光动力疗法是利用特定激光激发选择性聚集于肿瘤组织的光敏剂产生单态氧,通过物理、化学和免疫等复杂机制导致肿瘤坏死的疗法,可用于处理大面积早期多灶病变,应注意光敏反应、术后穿孔狭窄等并发症风险。[3]
氩离子凝固术是一种非接触性热凝固方法,可有效处理食管癌前病变,然而应用于早期食管癌则需严格掌握适应证。非切除治疗方法致肿瘤毁损,但是无法获得组织标本进行病理学评估,也无法判别治疗根治性状态,因此术后仍需要严密随诊,长期预后尚待明确,存在食管黏膜切除或消融禁忌证的患者可考虑选择。[3]
预防
中国在不少地区特别是食管癌高发区已建立了防治基地,进行食管癌的一级预防,包括改良水质、防霉去毒和改变不良生活习惯等。二级預防是在食管癌高发地区进行普查,对高危人群进行早发现、早诊断、早治疗。三级预防是对食管癌病人采取积极有效的治疗措施,延长生存期,提高生活质量。[2]
预后
早期食管癌及时根治预后良好,内镜或手术切除5年生存率大于90%。已出现症状且未经治疗的食管癌病人一般在1年内死亡。病灶位于食管上段、病变长度超过5cm、已侵犯食管肌层、癌细胞分化差或伴有转移者,预后不良。[2]
历史
食管癌的外科治疗至今已有140多年的历史。1877年切尔尼(Czerny)首次为51岁的女性患者做颈段食管癌切除获得成功。1913年弗朗茨-托雷克(Franz Torek)首次成功进行胸部食管癌切除。从1877年到1940年60年间,各国学者成功的手术病例不到50例。并且由于技术条件的限制,手术死亡率高达50%以上。此前的手术,多数为食管造瘘,即破坏了正常的食物通道,患者生存质量很低。马歇尔(Marshall)和亚当斯(Adams)1938年分别报告经左胸切除食管癌并在胸内行食管胃切除吻合术成功,这是食管癌手术治疗的突破性标志,显示了很大的优越性,即不改变饮食习惯,提高了患者的生存质量,并被其它学者很快采用至今。[8]
中国首次食管癌手术切除成功是1940年吴英恺完成的。随着技术的进步和临床经验的提高,手术死亡率已大幅度下降,切除率已达80%-95%以上。但是,手术切除仍是以局部治疗为主,且对已有转移和复发的患者显出明显的局限性,特别是晚期患者,手术切除率低,而这一部分病人又是临床上最多见的。[8]
放疗和化疗开始于20世纪50年代,对食管癌的治疗起了重要作用,但总的效果还不理想,也仍然是以局部治疗为主要目的。随后出现的免疫治疗,开始重视机体自身的抗癌能力,90年代的基因生物治疗有更诱人的前景,但经验还不丰富,还不能大规模应用于临床。[8]
食管癌的预防起始于80年代,并很快受到重视。但由于这方面投资大,且缺乏有效的预防药物和手段,进展十分缓慢。[8]
公共卫生
食管癌是中国常见的消化道恶性肿瘤之一,严重威胁中国居民生命健康。随着针对人群的食管癌筛查项目广泛开展,规范食管癌筛查、早诊早治技术和实施方案对于保证筛查效果至关重要。已有多个学术团体发布了一系列专家共识意见,但中国仍缺乏基于循证医学证据的食管癌筛查和早诊早治指南。因此,国家癌症中心成立中国食管癌筛查与早诊早治指南制定专家组,联合肿瘤学、消化内科学、内镜学、外科学、病理学、临床检验学,流行病学,循证医学、卫生经济学和卫生管理学等多学科专家,基于世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法,制定了《中国食管癌筛查与早诊早治指南(2022,北京)》,以期为中国食管癌筛查与早诊早治的规范开展提供参考。食管癌高风险人群接受筛查和早诊早治能够有效降低食管癌的发病率和死亡率。制定定符合中国国情的食管痛筛查与早诊早治指南,将促进中国食管癌筛查的同质性和规范性,提高食管癌筛查的效果。[9]
人工智能在食管癌诊断中的应用进展
参考资料 21
- 食管癌 — 默沙东诊疗手册
- 参考 2
- 食管癌诊疗指南(2022年版) — 卫健委网站
- 参考 4
- https://www.esophagus.jp/pdf_files/esophageal_cancer_guideline_202205.pdf
- 恶性肿瘤 消化器官 — ICD-10 版本:2019
- 2B70食道恶性肿瘤 — ICD-11 死亡率和发病率统计 2024-01
- 参考 8
- 参考 9
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5572324/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2919275/
- https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/%E5%B8%95%E5%8D%9A%E5%88%A9%E7%8F%A0%E5%8D%95%E6%8A%97%E6%B3%A8%E5%B0%84%E6%B6%B2%EF%BC%88JXSS2000051%EF%BC%89%E7%94%B3%E8%AF%B7%E4%B8%8A%E5%B8%82%E6%8A%80%E6%9C%AF%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdf
- 重磅:Keytruda在中国获批上市 — 北京大学肿瘤医院
- 2021年09月03日药品批准证明文件待领取信息发布 — 国家药品监督管理局
- https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/%E5%B8%95%E5%8D%9A%E5%88%A9%E7%8F%A0%E5%8D%95%E6%8A%97%E6%B3%A8%E5%B0%84%E6%B6%B2%EF%BC%88JXSS2000051%EF%BC%89%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6.pdf
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665056/
- 中国首个用于晚期胃癌治疗免疫肿瘤药物获批 — 中国新闻网
- 恒瑞医药(600276)公司报告 | 公司点评 — 天风证券
- 治疗霍奇金淋巴瘤的首个国产PD-1抗体药物信迪利单抗注射液获批上市 — 国家药品监督管理局
- 胃癌迎来免疫治疗新时代 — 人民网
- 参考 21