诺氟沙星

诺氟fú沙星（Norfloxacin），又称氟哌pài酸，为第三代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、作用强的特点，尤其对革兰阴性菌有强的杀菌作用，适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染^[3]。

诺氟沙星常见的不良反应有恶心、胃痉挛、头痛、眩晕。严重的不良反应少见，可有：Q-T间期延长、中毒性表皮剥脱性坏死、史-约综合征、血小板减少、肝炎、肌腱炎、肌腱断裂、周围神经病变、癫痫发作、间质性肾炎等。少数患者可发生肝酶升高、血尿素氮升高、周围血白细胞减少，多属轻度，呈一过性。^[1][2]

对诺氟沙星有过敏史者，或对喹诺酮类中任何药物有过敏史者禁用^[1]。18岁以下儿科患者禁用诺氟沙星^[1]。孕妇及哺乳期妇女禁用^[3]。

诺氟沙星部分制剂已纳入医保，其中诺氟沙星片、诺氟沙星胶囊为医保甲类药品；诺氟沙星滴眼液、诺氟沙星软膏、诺氟沙星乳膏为医保乙类药品；诺氟沙星注射液未纳入医保^[5]。

（1）用于治疗敏感细菌引起的泌尿道、呼吸道、胃肠道及骨骼系统感染^[2]。

（2）用于治疗淋病和耐药菌所致伤寒和沙门菌属感染^[2][3]。

（3）革兰阴性菌所致皮肤软组织感染和创口感染^[2]。

（4）滴眼液用于治疗敏感菌引起的眼部感染。对支原体、衣原体也有效。^[2]

（1）急性单纯性下尿路感染：每次300~400mg，每日2次，疗程5~7日^[1]。

（2）复杂性尿路感染：每次300~400mg，每日2次，疗程10~21日^[1]。

（3）肠道感染：每次300~400mg，每日2次，疗程5~7日^[1]。

（4）治疗无合并症的淋病可单次口服800mg^[2]。

（5）0.3%滴眼液局部用于结膜炎、角膜炎和沙眼，一次1~2滴，3~5次/日^[2]。

（6）阴道用膜剂，使用前先洗净外阴，将手洗净擦干，从药膜本的两层纸中间取出药膜一片（或二片）经折叠成松软小团后，以食指和中指夹持（或中指）推入阴道深处。早晚各一次，一次20~40mg（1~2片）^[2]。

（6）乳膏及软膏剂，用于治疗细菌感染性皮肤病，一日患处涂药2次。清创后，小面积烧伤可将乳膏直接涂在创面上，或将乳膏均匀地搓在无菌纱布上，将带药的纱布贴敷在创面上，创面可半暴露或包扎。^[2]

诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高^[1]。对下列细菌在体外具有良好抗菌作用：肠杆菌科细菌，包括柠檬酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等^[1][2]。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性^[1][2]。对青霉素耐药的淋球奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好的抗菌作用^[1][2][3]。对支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染无临床价值。氟喹诺酮类为抗菌药，一般认为喹kuí诺酮tóng类作用于细菌DNA旋转酶和（或）拓扑异构酶Ⅳ，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡^[1]。

空腹口服吸收迅速但不完全，吸收给药量的30%~40%；单次口服400mg和800mg，tmax为1~2小时，Cmax分别为1.4~1.6mg/L和2.5mg/L，吸收后广泛分布于全身组织和体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血液、尿液等，但中枢神经系统分布较少。诺氟沙星可通过胎盘屏障而进入胎儿血液循环，血浆蛋白结合率为10%~15%。肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为诺氟沙星的主要排泄途径，26%～40%以原形和<10%以代谢产物形式从尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%-30%。t1/2β为3～4小时，肾功能减退时可延长为6～9小时。^[1]

（1）胃肠道反应：较为常见，多表现为腹部不适或疼痛、胃纳减退、恶心或呕吐、腹泻或便秘、味觉异常等^[1]。

（2）中枢神经系统反应：发生率仅次于胃肠道反应，多表现为头晕、头痛、嗜睡或失眠等^[1][2]。

（3）过敏反应：可表现为：①皮疹、皮肤瘙痒，偶可出现渗出性多形性红斑和血管神经性水肿；②光过敏和光毒性，表现为暴露部位轻至中、重度皮疹、疱疹；③偶可发生过敏性休克^[1]。

（4）诺氟沙星的注射剂静脉给药时可致静脉炎^[1][3]。

（5）偶可发生以下严重不良反应：①严重中枢神经系统反应或精神改变，可表现为抽搐、癫痫样发作、烦躁不安、焦虑、幻觉、精神异常、意识混乱、震颤等，大多发生于肾功能减退患者（包括老年患者）未减量用药或有中枢神经系统基础疾病以及周围神经病变患者；②血尿、皮疹、发热等间质性肾炎表现；③结晶尿，见于高剂量应用时；④关节疼痛、僵硬、肿胀等关节病变以及肌腱炎、肌腱断裂等；⑤史-约综合征、中毒性表皮剥脱性坏死等皮肤反应；⑥中性粒细胞缺乏症、白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、再生障碍性贫血、骨髓抑制等血液系统反应。^[1]

（6）少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血BNU增高及周围血常规白细胞降低，多属轻度，并呈一过性^[1][2]。

（1）能使尿液碱化的药物可减少诺氟沙星在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性发生^[1]。

（2）含铝或镁的抗酸药可减少诺氟沙星的口服吸收，应避免同时口服，可在服诺氟沙星前2小时或服诺氟沙星后6小时口服^[1]。

（3）诺氟沙星与咖啡因合用可减少后者的清除，使其t1/2延长，并可能产生中枢神经系统毒性^[1]。

（4）丙磺舒可减少诺氟沙星自肾小管分泌约50%，合用时使诺氟沙星血药浓度增高，易发生毒性反应^[1]。

（5）诺氟沙星与茶碱类合用时由于对药物代谢酶的竞争性抑制，使茶碱类自肝清除明显减少，半衰期延长，血药浓度升高，出现恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等不良反应。故两者合用时应监测茶碱类血药浓度并调整剂量^[1]。

（6）去羟肌苷gān（didanosine，DDI）可减少诺氟沙星的口服吸收，因制剂中所含有的铝及镁可与氟喹诺酮类螯áo合，故不宜合用^[1]。

（7）诺氟沙星与华法林合用可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间^[1]。

（8）诺氟沙星与环孢素合用，可使后者的血药浓度升高，需监测环孢素血药浓度，并调整剂量^[1]。

（9）非甾体抗炎药与喹诺酮类合用可能增加对中枢神经系统的刺激，增加癫痫的发生风险^[1]。

（10）与甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、二甲双胍、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲、米格列醇、曲格列酮、阿卡波糖、胰岛素等降糖药合用，可致血糖波动，如必须合用，应加强血糖监测，调整降糖药用量。氟喹诺酮类停用后，也应注意调整降糖药用量^[1]。

（11）与利多卡因、乙酰xiān卡尼、恩卡尼、托卡尼、普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮、美西律、溴苄biàn胺、丙吡胺、莫雷西嗪、奎尼丁、替地沙米、阿齐利特、司美利特、伊布利特、多非利特、索他洛尔等合用。Q-T间期延长的作用相加，出现Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心脏停搏等心脏毒性的风险增加^[1]。

（12）与阿洛司琼、替扎尼定等合用，由CYP1A2调节的药物代谢被诺氟沙星所抑制，血药浓度上升，出现不良反应的风险增加^[1]。

（13）与辛伐他汀合用，辛伐他汀的代谢被抑制，出现肌病或横纹肌溶解症的风险增加^[1]。

（14）诺氟沙星沙星滴眼液与吲哚duǒ美辛滴眼液合用，可在眼中生成吲哚美辛-诺氟沙星沉淀^[1]。

（15）与吗替麦考酚酯合用时，后者的血药浓度下降^[1]。

（1）孕妇及哺乳期妇女：喹诺酮类药可分泌至乳汁中，其浓度接近血药浓度，哺乳期妇女须避免应用该类药物，必须应用者宜停止授乳^[1]。

（2）儿童用药：18岁以下儿科患者禁用诺氟沙星^[1][2][3]。

（3）老年用药：老年人常有生理性肾功能减退，主要经肾排出的氟喹诺酮类需减量应用^[2]。

（1）对诺氟沙星有过敏史者，或对喹诺酮类中任何药物有过敏史者禁用^[1]。

（2）18岁以下儿科患者禁用诺氟沙星^[1][2][3]。

（3）孕妇及哺乳期妇女禁用^[3]。

（1）肾功能减退者未调整剂量应用诺氟沙星时，易发生抽搐、癫痫样发作等严重中枢神经系统不良反应，需根据肾功能减退情况调整剂量。肾功能衰竭患者使用诺氟沙星，肌腱断裂的风险增加。^[1]

（4）肝功能减退时，如属重度（发生肝硬化腹水），将导致药物清除减少，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后方可应用，并调整剂量^[1]。

（5）中枢神经系统疾病患者，包括脑动脉硬化、癫痫患者，使用诺氟沙星后癫痫发作的阈值降低，应避免应用喹诺酮类药物，如有明确指征需应用该类药物时，必须充分权衡利弊后谨慎使用。^[1]

（6）喹诺酮类偶可引起严重过敏反应，即过敏性休克，常于用药第一剂时发生。一旦发生过敏性休克，需停用喹诺酮类药物，并立即给予肾上腺素、糖皮质激素、吸氧等紧急救治处理。喹诺酮类可致皮疹、发热等过敏反应，偶可致严重的中毒性表皮坏死松解综合征、渗出性多形性红斑等，此时需立即停药，并予相应处理。^[1]

（7）诺氟沙星偶可导致光敏反应发生，在用药期间应避免过度日光或人工紫外线照射^[1]。

（8）喹诺酮类及其他抗感染药均可致假膜性肠炎的发生，病情可自轻度至危及生命，一旦诊断成立，应立即给予相应处理。轻者停药即可恢复，中、重度患者应予以抗艰难梭菌治疗（如甲硝唑）及其他对症处理。^[1]

（9）偶可引起肌腱炎，严重者可发生肌腱断裂；60岁以上高龄，合用甾体类药物，肾脏、心脏或肺移植等因素进一步增加风险。类风湿关节炎等有肌腱功能障碍病史患者使用诺氟沙星，肌腱断裂的风险增加。使用诺氟沙星的患者参加体力活动或是情绪紧张，肌腱断裂的风险增加。如用药过程中患者出现局部疼痛、炎症表现或肌腱断裂等症状时应停药，注意休息并限制其活动，直至肌腱炎或肌腱断裂的诊断被明确排除。^[1]

（10）喹诺酮类药在某些患者中有使心电图Q-T间期延长的潜在可能，因此，在原本已有Q-T间期延长的患者、未能纠正的低钾血症者、急性心肌缺血者及正在应用Ia类（如奎尼丁、普鲁卡因胺等）或Ⅲ类抗心律失常药（如胺碘酮、索洛地尔）的患者均应避免使用喹诺酮类。该类药物亦不宜与已知可使Q-T间期延长的药物合用，如西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药。^[1]

（11）由于中国大肠埃希菌对喹诺酮类耐药现象严重，而该菌又为尿路、腹腔感染等的主要病原菌，因此上述感染患者需注意在给药前留取相应标本送培养，参考细菌药敏结果及临床情况调整用药^[1]。

（12）重症肌无力患者使用诺氟沙星，有加重病情的可能^[1]。

（13）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者（包括潜在的患者）使用诺氟沙星，溶血反应的发生风险增加^[1]。

2018年12月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）评估发现氟喹诺酮抗生素能增加罕见且严重的主动脉瘤破裂或夹层风险的发生。主动脉瘤破裂或主动脉撕裂（也称主动脉壁夹层），可导致出血危险甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹诺酮抗生素可发生此风险。^[6]

欧洲药品管理局（EMA）于2018年10月5日发布信息，称其药物警戒和风险评估委员会（PRAC）通过对使用氟喹诺酮和喹诺酮发生致残性和潜在长期性副作用报告的评估，建议限制这些抗生素（口服制剂、注射制剂和吸入剂）的使用。评估综合了EMA于2018年6月召开的关于氟喹诺酮和喹诺酮听证会上患者、医务人员以及学术界的观点。使用氟喹诺酮和喹诺酮患者发生了罕见的长期性和致残性副作用，主要涉及肌肉、肌腱、骨骼和神经系统。^[7]

2016年12月，新加坡药品监督管理部门（HSA），警告氟喹诺酮类药物的视网膜脱离的潜在风险，更新了含氟喹诺酮类产品（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星）的说明书，并强调使用这些产品发生视力受损或视觉障碍时需就医。^[8]

加拿大卫生部于2013年7月发布信息，警示口服氟喹诺酮类药物与视网膜脱离的风险。根据一项药物流行病学研究的结果，使用口服氟喹诺酮类药物与发生视网膜脱离的风险增高相关。该队列研究纳入了在2000年1月至2007年12月间就诊于大不列颠哥伦比亚一位眼科医师的989,591例患者，研究发现了445例与口服氟喹诺酮类药物有关的视网膜脱离病例。^[9]

2008年7月24日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，限制含诺氟沙星的口服药品用于肾盂肾炎的治疗。比利时药品管理局发现诺氟沙星用于复杂性肾盂肾炎的疗效并不明确，并向EMEA提出此质疑。EMEA人用医疗产品委员会（CHMP）启动了对诺氟沙星的评估工作，在2008年7月召开的会议上得出结论，认为诺氟沙星治疗急慢性复杂性肾盂肾炎的效益未大于风险，此适应症应被撤销。^[10]

1977年2月，日本杏林制药（杏林製薬yào株式会社）成功合成了6-氟体（AM-757，Norfloxacin，NFLX），即诺氟沙星。NFLX的抗菌力超过了当时对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌具有最强抗菌力的抗生素庆大霉素。另外，对作为喹诺酮药弱点的革兰氏阳性菌的葡萄球菌和链球菌也显示出抗菌力，对具有广泛抗菌谱的萘啶酸耐药大肠菌等也显示出较强的抗菌力，交叉耐药不完全。与萘nài啶dìng酸相比，耐药菌的出现频率非常低。^[11]

1980年，杏林制药将诺氟沙星授权给美国默克公司（Merck & Co.）^[12]。

1984年2月，诺氟沙星在日本获得生产和销售^[11]，1986年在美国获得批准^[13]。1987年3月，诺氟沙星在日本被批准用于急性支气管炎、前列腺炎、淋菌性尿道炎^[11]。1988年2月，追加批准用于细菌性痢疾、肠炎^[11]。

1991年3月，诺氟沙星被批准用于儿童。2001年5月，追加批准用于伤寒和副伤寒。^[11]

1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪qín基）-3-喹啉羧酸^[2][4]

分子式：C16H18FN3O3^[2][4]

分子量：319.24^[4]

性状：类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭；有引湿性^[4]。

水溶性：在N，N二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解；在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶^[4]。

杏林制药于1977年申请专利，1978年获得专利，1998年专利到期^[14]。