嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱^[1]。

散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不明确，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关^[2]。

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%~90%，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存，多发性者较多见于儿童和家族性病人。肾上腺外嗜铬细胞瘤也称为副神经节瘤，主要位于腹部，多在腹主动脉旁^[1]。

嗜铬细胞瘤的诊断一旦成立，患者应立即接受α受体阻滞剂治疗，以防出现高血压危象，嗜铬细胞瘤的手术方式有经腹肿瘤切除术和腹腔镜下肿瘤切除术两种^[2]。手术成功切除肿瘤后，大多数患者的高血压可以被治愈。非转移性嗜铬细胞瘤患者手术后5年存活率>95%，复发率<10%^[4]。已发生转移的恶性嗜铬细胞瘤预后不一，重者在数个月内死亡，少数可活10年以上，5年生存率约为45%^[1]。

嗜铬细胞瘤约10%为恶性肿瘤。该病以20~50岁最多见，男女发病率无明显差异^[1]。43％~71％的成人和 70％ ~ 82％的儿童其转移性嗜铬细胞瘤发病与编码SDHB的基因突变有关。与散发性患者相比，遗传性嗜铬细胞瘤患者起病较年轻并呈多发性病灶^[4]。中国尚无发病率或患病率的确切数据。国外报道发病率为2～8例/百万人每年，10%～20%发生在儿童^[4]。

依据是否位于肾上腺，嗜铬细胞瘤分为肾上腺嗜铬细胞瘤及肾上腺外的副神经节瘤^[5]。肾上腺嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质，副神经节瘤是起源于肾上腺外的交感神经链并具有激素分泌功能的神经内分泌肿瘤^[4]。依据其是否遗传，可分为家族型嗜铬细胞瘤及散发性嗜铬细胞瘤。散发型嗜铬细胞瘤为单个，80%~85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧，少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关，常为多发性，也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见^[5]。

与大多数肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不明确，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关^[2]。

嗜铬细胞瘤的发生与致病基因突变有关，已知有20多个致病基因，每年也不断发现新的基因。约50%的嗜铬细胞瘤患者有基因突变。嗜铬细胞瘤相关的基因突变涉及到细胞内不同信号转导通路，可分为C1型和C2型。

与缺氧通路有关的C1型（Cluster 1）：通过激活低氧诱导因子（HIF），促进与缺氧有关的生长因子表达，从而刺激肿瘤生长，包括与低氧、假性低氧和与三羧酸循环通路相关的基因如VHL、SDH各亚型、HIF2A、延胡索酸水化酶（FH）、脯氨酸羟化酶（PHD）1、PHD2、苹果酸脱氢酶（MDH）2等。

C2型（Cluster 2）：通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号转导通路和蛋白质翻译激活的基因促进肿瘤生长，如RET、RAS、NF1、MAX等基因和跨膜蛋白TMEM127、核组蛋白H3F3A等致病因子^[4]。

嗜铬细胞瘤约10%为恶性肿瘤。该病以20~50岁最多见，男女发病率无明显差异^[1]。

中国尚无发病率或患病率的确切数据。国外报道发病率为2～8例/百万人每年，10%～20%发生在儿童；患者生前未被诊断而在尸检时的检出率为0.05%～0.1%。在普通高血压门诊中患病率为0.2%～0.6%，在儿童高血压患者中为1.7%，在肾上腺意外瘤中约占5%。遗传性嗜铬细胞瘤占35%～40%；转移性嗜铬细胞瘤占10%～17%^[4]。

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80% ~90%，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存，多发性者较多见于儿童和家族性病人。肾上腺外嗜铬细胞瘤也称为副神经节瘤，主要位于腹部，多在腹主动脉旁（占10% ~ 15% ），其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、骼窝或近骼窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等。腹外者甚少见，可位于胸内（后纵隔、脊柱旁或心脏内）、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的，局部复发的比例较高^[1]。

肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤可产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主，极少数只分泌肾上腺素，家族性者以肾上腺素为主，尤其在早期，肿瘤较小时；肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素，因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胺N-甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件^[1]。

嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素，其中一部分可能引起嗜铬细胞瘤中一些不典型的症状，如面部潮红（舒血管肠肽、Р物质）、便秘（阿片肽、生长抑素）、腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃动素）、面色苍白、血管收缩（神经肽Y）及低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）等。此肿瘤还可释放嗜铬粒蛋白至血中，该蛋白血中浓度增高可协助诊断^[1]。

嗜铬细胞瘤有完整的包膜，呈圆形或椭圆形 ，表面光滑，可见其旁被肿瘤压迫的肾上腺组织。切面呈红棕色，富有血管，质实，可见出血灶以及坏死和囊性变。瘤组织由纤维条索分隔，瘤细胞大小形态不一，胞质丰富并含有较多颗粒。铬盐染色后，胞质内可见棕色或黄色颗粒。不能根据瘤细胞的形态判断出肿瘤的良，恶性。恶性嗜铬细胞瘤的发生率不足10% ，瘤体常很大。恶性变的征象为有转移和周围组织侵犯，血管和淋巴管中有癌栓形成^[6]。

以心血管症状为主，兼有其他系统的表现^[1]。

为最主要症状，有阵发性和持续性两型，持续性者亦可有阵发性加剧^[1]。

为特征性表现。发作时血压骤升，收缩压可达200~300mmHg ，舒张压亦明显升高，可达130~180mmHg，伴剧烈头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速，心前区及上腹部紧迫感，可有心前区疼痛，心律失常，焦虑，恐惧感，恶心，呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后，可出现面颊部及皮肤潮红、全身发热，流涎、瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状，并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪mén压肿瘤、麻醉诱导和药物（如组胺、胍乙啶，胰高血糖素、甲氧氯普胺）等。发作时间一般数分钟，长者可达1~2小时或更久。发作频繁者一日数次，少者数个月一次。随着病程演进，发作渐频，时间渐长，一部分病人可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。其中高血压发作时所伴随的头痛、心悸、多汗三联症对于嗜铬细胞瘤的诊断有重要意义^[1]。

对高血压病人有以下情况者，要考虑嗜铬细胞瘤的可能性：对常用降压药效果不佳，但对α受体拮抗药、钙通道阻滞剂有效；伴交感神经过度兴奋（多汗，心动过速），高代谢（低热，体重降低），头痛，焦虑，烦躁，伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人，则更要考虑到该病的可能性。发生直立性低血压的原因，可能为循环血容量不足，以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分病人（往往是儿童或少年）病情发展迅速，呈急进型（恶性）高血压过程，表现为：舒张压高于130mmHg，眼底损害严重，短期内可出现视神经萎缩，以致失明，可发生氮质血症，心力衰竭，高血压脑病。需迅速用抗肾上腺素药控制病情，并及时手术治疗^[1]。

该病可发生低血压，甚至休克；或出现高血压和低血压相交替的表现。这种病人还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等，而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因：①肿瘤骤然发生出血、坏死，以致停止释放儿茶酚胺；②大量儿茶酚胺引起严重心律失常或心力衰竭，致心排血量锐减；③由于肿瘤主要分泌肾上腺素，兴奋肾上腺素能β受体，促使周围血管扩张；④大量儿茶酚胺使血管强烈收缩、组织缺氧，微血管通透性增加，血浆外溢，血容量减少；⑤肿瘤分泌多种扩血管物质，如舒血管肠肽﹑肾上腺髓质素等^[1]。

大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病，伴心律失常。部分病人可发生心肌退行性变，坏死、炎症性改变。病人可因心肌损害发生心力衰竭，或因持久性血压过高而发生心肌肥厚、心脏扩大，心力衰竭、非心源性肺水肿。心电图可出现穿壁性心肌梗死图形^[1]。

基础代谢增高：肾上腺素可作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程，使病人耗氧量增加。代谢亢进可引起发热，消瘦^[1]。

糖代谢紊乱：肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生增强，可引起血糖过度增高^[1]。

脂代谢紊乱：脂肪分解加速，血游离脂肪酸增高^[1]。

电解质代谢紊乱：少数病人可出现低钾血症，可能与儿茶酚胺促使K+进人细胞内及促进肾素，醛固酮分泌有关。也可出现高钙血症，可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白所致^[1]。

肠蠕动及张力减弱，可引起便秘，甚至肠扩张。儿茶酚胺可使胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎，可造成肠坏死、出血、穿孔。胆石症发生率较高，与儿茶酚胺使胆囊收缩减弱、Oddi括约肌张力增强，引起胆汁潴zhū留有关^[1]。

少数病人在左或右侧中上腹部可触及肿块，个别肿块可很大，扪及时应注意有可能诱发高血压。恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝，引起肝大^[1]。

病程长、病情重者可发生肾功能减退。膀胱内嗜铬细胞瘤病人排尿时常引起高血压发作，可出现膀胱扩张，无痛性肉眼血尿，膀胱镜检查可作出诊断^[1]。

在大量肾上腺素作用下，血容量减少，血细胞重新分布，周围血中白细胞增多，有时红细胞也可增多^[1]。

嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因突变而致的遗传性疾病，如2型多发性内分泌腺瘤病（原癌基因RET突变），1型多发性神经纤维瘤（抑癌基因NF-1突变）、斑痣性错构瘤病（抑瘤基因 VHL突变）。遗传性嗜铬细胞瘤常为多发性，手术治疗后易复发^[1]。

该病的早期诊断甚为重要，肿瘤多为良性，为可治愈的继发性高血压，切除肿瘤后大多数病人可恢复正常，而未被诊断者有巨大的潜在危险，可在药物﹑麻醉、分娩、手术等情况下诱发高血压危象或休克。对临床提示该病者，应做以下检查^[1]。

持续性高血压型病人尿儿茶酚胺及其代谢物香草基杏仁酸（ vanillyl mandelic acid，VMA）及甲氧基肾上腺素（ metanephrine，MN）和甲氧基去甲肾上腺素（ normetanephrine，NMN）均升高，常在正常高限的两倍以上，其中 MN、NMN的敏感性和特异性最高。阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高，而在发作后才高于正常，故需测定发作后血或尿儿茶酚胺。摄入咖啡、可乐类饮料及左旋多巴、拉贝洛尔、普萘nài洛尔，四环素等药物可导致假阳性结果；休克、低血糖、高颅内压可使内源性儿茶酚胺增高^[1]。

分为激发和抑制试验两大类^[7]。

对于持续性高血压发作的患者，一般血、尿儿茶酚胺及其代谢物已明显增高，不必再作药理试验，但对于阵发性者，尤间隔长者，临床又不能排除的患者，才可考虑作药理试验。因激发试验有一定的危险性，尤对持续性高血压或年龄较高者则不宜做激发试验，以免发生意外。某些阵发性发作者，已在发作时测到高水平的CA及其代谢产物者，已可作诊断，更不应做此试验。即使有适应证，也应首先作冰水冷加压试验以观察患者的血管反应性，并随时准备好α-受体阻滞剂（酚妥拉明）以用于激发后可能出现的严重高血压或高血压危象。随着血，尿中CA及其代谢产物的方法学进展和广泛应用，激发试验应用范围进一步缩小^[7]。

适用于持续性高血压、阵发性高血压发作期，或上述激发试验后血压明显升高者，主要用于与其他病因高血压或原发性高血压者作鉴别诊断。一般当日血压 ≥ 22.7/14.7kPa（170/110mmHg）或血浆CA水平在5.9～11.8nmol/L（1000 ~ 2000pg/ml ）时可应用酚妥拉明（regitine）试验、可乐定（clonidine）试验以进一步明确诊断^[7]。

应在用α受体拮抗药控制高血压后进行。可用以下方法：

B型超声作肾上腺及肾上腺外（如心脏等处）肿瘤定位检查：对直径1cm以上的肾上腺肿瘤，阳性率较高^[1]。CT 扫描：90%以上的肿瘤可准确定位，由于瘤体出血、坏死，CT 显示常呈不均质性。如未事先用α受体拮抗药控制高血压，静注造影剂有可能引起高血压发作^[1]。MRI：可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征，有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤^[1]。放射性核素标记的间碘苄biàn肌（MIBG）可被肾上腺素能囊泡浓集，故用此物作闪烁扫描可显示儿茶酚胺的肿瘤，特别适用于转移性，复发性或肾上腺外肿瘤，并可显示其他的神经内分泌瘤^[1]。嗜铬细胞瘤及另一些神经内分泌瘤细胞可利用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽作闪烁显像，有助于定位诊断^[1]。如上述方法均未能确定肿瘤位置，可作静脉导管术，在不同部位采血测儿茶酚胺的浓度，根据其浓度差别，可大致确定肿瘤的部位^[1]。

T

原发肿瘤形态和部位。TX，原发肿瘤无法评估；T1，最大径<5 cm的肾上腺内肿瘤，无肾上腺外浸润；T2，最大径≥5 cm的肾上腺内肿瘤，无肾上腺外浸润，或不论大小、但有交感神经功能的肿瘤；T3，不论肿瘤大小但已浸润到周围组织（肝、胰、脾、肾）^[4]。

N

区域淋巴结转移。NX，区域淋巴结无法评估；N0，无局部区域淋巴结转移证据；N1，有局部区域淋巴结转移^[4]。

M

远处转移病灶。M0，无远处转移；M1，有远处转移；M1a，仅有转移至骨；M1b，转移至远处淋巴结/肝/肺；M1c，转移至骨及其他多个部位^[4]。

TNM Ⅰ～Ⅳ分期：

Ⅰ期，T1/N0/M0；Ⅱ期，T2/N0/M0；Ⅲ期，T1/N1/M0、T2/N1/M0、T3/N0或N1/M0；Ⅳ期，T1～3/N0或N1/M1^[4]。

嗜铬细胞瘤的鉴别诊断主要应与其他继发性高血压及高血压病相鉴别，包括急进性高血压、间脑肿瘤、颅后窝瘤（小脑及脑干肿瘤）卒中（卒中后2～3个月内有血压波动、尿VMA值升高）等引起的高血压。特殊病例尚需与甲状腺功能亢进症、糖尿病、更年期综合征等相鉴别。但这些疾病中极大多数不伴有血浆总CA、游离CA以及尿中其代谢产物值的上升^[8]。

部分原发性高血压患者血压波动大，有头痛出汗等类似嗜铬细胞瘤的表现，但是血尿化学测定常正常或轻度升高，药理试验均为阴性，普通降压药物治疗效果较好^[8]。甲亢患者也可伴血压增高，其高代谢征症群也可与嗜铬细胞瘤表现相似，但一般为以收缩压升高为主、脉压增大，且高血压增高程度较嗜铬细胞瘤轻，血甲状腺功能检查可鉴别^[8]。更年期妇女有时也可有血压波动、出汗、心悸等表现，应与嗜铬细胞瘤相鉴别，但嗜铬细胞瘤病人在发作时多面色苍白而更年期妇女发作时多面色潮红是主要表现，血液激素水平等检测有助于鉴别^[8]。该病还需与中枢性交感神经兴奋性增高引起的高血压相鉴别，后者血、尿儿茶酚胺升高，也可出现心悸、多汗、焦虑等症状，需做可乐定抑制试验以鉴别儿茶酚胺是来自交感神经还是嗜铬细胞瘤^[1]。

嗜铬细胞瘤一旦确诊并定位，应及时切除肿瘤，否则有肿瘤突然分泌大量CA，引起高血压危象的潜在危险，术前应采用α-受体阻滞剂使血压下降减轻心脏负荷，并使原来缩减的血管容量扩大以保证手术的成功^[7]。

酚苄明（phenoxybenzamine，Dibenzyline）：系一种非选择性 α-肾上腺素能受体阻滞剂，其对α1受体的阻断作用强于α2受体近百倍，口服后，吸收缓慢，半衰期为12小时，作用时间长，控制血压较平稳，故常用于术前准备，术前7~10天，给予口服.但若最初剂量过大，可引致明显的体位性低血压。若剂量合适，阵发性或持续性高血压将被控制，高代谢症状改善。主要不良反应有鼻塞，心动过速、体位性低血压等，应随时监测卧立位血压和心率^[7]。哌pài唑嗪qín（prazosin，minipress） 、特拉唑嗪（terazosin，Hytrin）、多沙唑嗪（doxazosin，Cardura），均为选择性突触后α1肾上腺素能受体阻滞剂，并不作用于α2受体，但应用时，易致严重的体位性低血压，故应在睡前立即服用，尽量卧床，避免突然起立，严防体位性低血压的发生。哌唑嗪半衰期为2~3小时，作用时间6~10小时；特拉唑嗪半衰期为12小时;多沙唑嗪半衰期约11小时^[7]。乌拉地尔（ urapidil，压宁定），可阻断α1、α2受体，并可激活中枢5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故在降压的同时不增加心率^[7]。

当因用α-受体阻滞剂后，β-受体兴奋性增强而致心动过速，心收缩力增强，心肌耗氧量增加，才应使用β-受体阻滞剂，改善症状，不应在未使用α受体阻滞剂的情况下单独使用，否则可能导致严重的肺水肿、心力衰竭或诱发高血压危险等。常用的有普萘洛尔（ propranolol ）；阿替洛尔（ atenolol ），无明显负性心肌收缩作用，故优于普萘洛尔；另有美多心安和艾司洛尔等。在使用α ，β受体阻滞剂作为术前准备时，一般主张仅达到部分阻断α及β受体作用为好，其标志为：无明显体位性低血压，阵发性高血压发作减少减轻，持续性高血压降至接近正常。同时也可酌情使用其他降压药如钙通道阻断剂（硝苯地平等） 、血管紧张素转换酶抑制剂（卡托普利等）、血管扩张剂硝普钠等、儿茶酚胺合成抑制剂（ α-甲基对位酪氨酸等）等^[7]。

嗜铬细胞瘤的手术方式有经腹肿瘤切除术和腹腔镜下肿瘤切除术两种。一般认为镜下手术的效果优于经腹手术，主要优点是疼痛轻，创伤小，失血少，住院时间短、恢复良好。手术后1周内，患者血压仍可偏高，其原因可能是手术后应激状态，或是患者体内仍有大量的儿茶酚胺储存。应在手术后1个月左右测定血浆和尿儿茶酚胺及代谢产物水平，以判断治疗效果。少部分患者术后仍有高血压，可能因合并原发性高血压或血管损伤所致。嗜铬细胞瘤有可能为多发性或复发性，因此术后应定期随访观察^[2]。

恶性嗜铬细胞瘤较为少见，早期手术切除恶性病灶是治疗的有效方法。对于嗜铬细胞瘤早期、局部无浸润或转移表现，虽然有恶性可能，但腹腔镜手术仍是可选的治疗方式，但术中一旦发现有邻近组织浸润或转移表现，应立即转为开放式手术，以尽可能清除病灶。恶性嗜铬细胞瘤一般对放疗和化疗不敏感，可用抗肾上腺素药作对症治疗。也可用酪氨酸羟化酶抑制剂α甲基间酪氨酸阻碍儿茶酚胺的生物合成。MIBG可用于手术后消除残余肿瘤组织和预防转移，治疗后血压可下降，儿茶酚胺的排出量减少，但其治疗效果往往是暂时的^[2]。

嗜铬细胞瘤是涉及到多学科的复杂疑难性疾病，应组织多学科团队协同诊治。实行患者个体化管理，每年至少复查1次；儿童、青少年、有家族史和有基因突变、转移性患者则应3～6个月随访1次，包括症状、体征、血压、血/尿MNs、CA等检测，定期复查影像学检查；评估肿瘤有无复发、转移或发生其他遗传性综合征，对其直系亲属检测基因和定期检查^[4]。

手术成功切除肿瘤后，大多数患者的高血压可以被治愈，一般术后1周内CA恢复正常，75%的患者在1个月内血压恢复正常，25%的患者血压仍持续增高，但较术前降低，用一般降压药物可获得满意疗效^[4]。

非转移性嗜铬细胞瘤患者手术后5年存活率>95%，复发率<10%^[4]。已发生转移的恶性嗜铬细胞瘤预后不一，重者在数个月内死亡，少数可活10年以上，5年生存率约为45%。转移最常见的部位为骨骼、肝，淋巴结、肺，其次为脑、胸膜、肾等^[1]。

嗜铬细胞瘤由Frankel于1886年首次报道，患者Fraulein Minna Roll，18岁女性，以“间歇性心悸、焦虑、眩晕、头痛、胸痛、冷汗及呕吐”为主要表现，并伴有脉搏有力及视网膜炎，其尸检发现双侧肾上腺结节，当时诊断为肾上腺血管肉瘤。1912年德国病理学家Pick 描述了细胞内儿茶酚胺被重铬酸盐氧化呈现出深色颗粒的现象，并提出了“嗜铬细胞瘤”的概念，沿用至今。而后，肾上腺素（1936年）及去甲肾上腺素（1949年）也从嗜铬细胞瘤中分离出来^[5]。

自20世纪初开始就有切除肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺外副神经节瘤的尝试。1903年，Stangl报道了首次记录腹部肾上腺外副神经节瘤的手术。1922年，美籍教授Miles在北京协和医院率先开展膀胱镜检查，对膀胱副神经节瘤进行定位诊断在中国或东亚地区尚属首例，仅晚于世界首例的约翰·霍普金斯医院一年。20世纪90年代，北京协和医院在中国率先开展了肾上腺肿瘤腹腔镜切除手术^[9]。