丁型肝炎病毒

丁型肝炎病毒（Hepatitis D virus，HDV）^[1]又称δ肝炎病毒（Hepatitis delta virus），是引起与乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）相关联的急性和慢性肝病的亚病毒病原体^[9]，在分类上属于Ribozyviria类的Kolmioviridae科Delta病毒属^[2]。1977年，其被意大利学者Rizzetto在用免疫荥光法检测乙型肝炎病人肝组织切片时发现，1983年正式命名为丁型肝炎病毒^[1]。

成熟的HDV有包膜，核衣壳为二十面体对称的球形，直径为35～37nm。病毒颗粒内部为由病毒基因组HDV RNA和δ肝炎抗原(HDAg)所组成的核糖核蛋白体，包膜是HBsAg^[9]。HDV是一种不能独立复制的缺陷病毒，其复制必须在HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助下才能进行。HDV主要通过血液等途径传播^[1]。感染后临床表现呈多样性，可表现为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎或淤胆型肝炎，其中部分慢性肝炎可发展成肝硬化或肝细胞癌。HDV感染所致的急性肝炎，一般不需要抗病毒治疗，所致的慢性丁型肝炎常需要抗病毒治疗^[4]。常用的抗病毒方式有PEG-IFN-α治疗、BLV治疗、核苷（酸）类似物（NAs）抗HBV治疗等^[10]。预防措施主要是加强血液和血液制品管理、严格筛选献血员，防止医源性感染及广泛接种乙肝疫苗等。尚无直接抗HDV的抗病毒药物问世^[1]，也无丁型肝炎病毒疫苗^[8]。

HDV人群流行率约1%^[4]。在美国，HDV的流行率低。在希腊和意大利的部分地区，流行率较高。在发展中国家，20%或以上的HBsAg携带者感染HDV^[9]。中国各地HBsAg阳性患者中HDV感染率约为0~32%，北方偏低，南方较高^[1]。

1977年意大利学者Rizzeto发现该新抗原时，因已发现HBV有HBsAg、HBeAg和HBcAg三种抗原，故将新发现的抗原列为第四种抗原，按希腊字母第四为δ，故称为δ因子或δ抗原。随后于1980年在乙肝病人的肝组织中找到了与δ抗原有关的病毒样颗粒^[11]。1983年正式命名为丁型肝炎病毒（HDV）^[1]。

1977年意大利学者Rizzeto用免疫荧光法检测慢性活动性乙型肝炎患者的肝组织切片时，发现肝细胞内除HBcAg外，还有一种新抗原，称为δ因子或δ抗原。随后于1980年在乙肝病人的肝组织中找到了与δ抗原有关的病毒样颗粒，该病毒颗粒除外膜为HBsAg外，核心中不含任何HBV的抗原成分，而且其核酸也不能与HBV DNA进行杂交，说明该病毒颗粒与HBV无关。此后通过黑猩猩等实验证实此抗原是一种新的肝炎病毒^[11]，1983年正式命名为丁型肝炎病毒（HDV）^[1]。中国在1984年、1985年先后从HBsAg阳性的乙肝患者血清、肝组织中检出抗-HD和HDAg，此后中国国内各地陆续有HDV感染的研究报告。HDV比较特别，不单独致病，只在感染了嗜肝DNA病毒的人或动物中流行，且和肝炎的慢性化和重症化密切相关^[11]。

HDV被分为HDV-1～HDV-8八型，在不同基因型之间的序列变异可高达整个RNA基因组的40%以及氨基酸序列的35%。并具有不同的地理分布和相关的疾病谱。地理分布最为广泛的是基因型HDV-1，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚和西亚、南太平洋，与广谱的慢性肝病有关。研究表明与HDV-2慢性感染者相比，HDV-1慢性患者病情不易缓解，预后较差。HDV-2和HDV-4仅见于东亚地区，与该地区的部分轻型肝病有关。HDV-5～HDV-8分布在非洲。HDV-3仅在南美北部发现，该地区的HDV感染与特别严重的疾病有关。HDV-3被认为与A和F基因型HBV相关。虽然HBV基因型似乎不影响HBsAg与HDV的相互作用，但是HDV基因型可能会影响HBsAg与HDV包装形成病毒颗粒。自然发生的HBV变异株产生的具有氨基酸序列差异的HBsAg降低HDV-2和HDV-4的包装效率，但对HDV-1没有影响。这可能与HDV-1在全世界的广泛分布有关^[9]。

成熟的HDV有包膜，核衣壳为二十面体对称的球形，直径为35～37nm。病毒颗粒内部为由病毒基因组HDV RNA和δ肝炎抗原(HDAg)所组成的核糖核蛋白体，包膜是HBsAg。HDV是缺陷病毒，必须得到嗜肝病毒，如人乙型肝炎病毒(HBV)、土拨鼠肝炎病毒(WHV)和鸭乙型肝炎病毒(DHBV)等辅助病毒的帮助，才能成为成熟的病毒颗粒并具有感染性。HDV RNA及其复制的机制与植物卫星病毒或类病毒相似，但其分类学地位未定^[9]。

除了人以外，HDV还能引起黑猩猩、美洲旱獭、土拨鼠和鸭子的一过性感染^[9]。

HDV是已知的动物病毒中唯一具有负单链共价闭环RNA基因组的缺陷病毒。HDV颗粒由病毒RNA、δ肝炎抗原(HDAg)和HBsAg组成。HDAg是HDV编码的唯一的蛋白。HDV基因组与反基因组上存在数个可编码100多个氨基酸的开放阅读框(ORF)，但迄今只发现位于反基因组上的ORF可编码HDAg。HBsAg为HBV所提供，构成HDV的包膜。HDV RNA和HDAg具有许多功能，在病毒生活周期起重要作用^[9]。

HDV RNA为一单股共价闭合环状负链RNA，在病毒感染的肝细胞核中还有与HDV基因组互补的RNA，称为反基因组(antigenome)。HDV基因组特征：①仅约1.7kb长，是已知动物RNA病毒中最小的。②HDV基因组的环状结构可自身折叠，其中有70%的碱基可以发生配对，从而形成不分支的杆状结构。不分支的杆状结构中的2个片段在HDV复制周期中起重要作用。其中一个片段为RNA编辑位点，另一个为位于杆状结构的一端，可能是转录的起始位点。③鸟嘌呤(G)+胞嘧啶(C)含量高达60%以上，二级结构稳定。整个杆状结构呈高度保守，提示其在HDV复制中起重要作用。④基因组和反基因组RNA的内部含有一个85nt的区域，具有自身切割的核酶活性，能进行自我切割和连接^[9]。

自从美国学者Wang KS首次报道HDV基因组全序列以来，世界上已报道了十多株HDV基因组全序列，其中包括中国的河南株HDV。河南株HDV基因组全长1674bp，其中有345个A，占20.6%；350个T，占20.9%；477个G，占28.5%；502个C，占30%；G+C含量为58.5%。在基因组和反基因RNA上含有5个可编码100aa以上的开放阅读框，其中3个位于基因组，2个位于反基因组。反基因组上的一个ORF编码195aa的HDAg，第680/681位核苷酸之间为基因组RNA的自我剪切位点，第895/896位之间为反基因组RNA的自我剪切位点，在935～939位含有类病毒保守序列GAAAC，在1471～1476位含有拟病毒保守序列GATTTT，与已发表的不同基因型HDV株比较，河南株与中国台湾株核苷酸同源性最高，为94.3%，与HDV-2日本株同源性为75.4%，与HDV-3秘鲁株同源性最低，仅为66.3%^[9]。

比中国河南株HDV有5个集中保守区域，第一个位于651～738位之间，为基因组RNA自我剪切功能区，第二个位于838～919位之间，为反基因组RNA的自我剪切功能区，第三个位于1086～1118之间，位于HDAg中部的1/3与C端交界处，编码的氨基酸多为疏水性，与完整病毒的包装密切相关，第四个保守区位于1259～1319之间，位于HDAg的中部1/3区，为HDAg的RNA结合功能域，与HDAg的反式激活调节机制密切相关，第五个保守区位于1424～1482之间，负责编码N端部分氨基酸，该区不仅富含碱性氨基酸而且是亮氨酸拉链区，与HDAg的多聚化有关^[9]。

HDV反基因组中ORF可编码两种形式的抗原，分子量为24kD的小抗原S-HDAg和27kD的大抗原L-HDAg，前者对HDV复制有反式激活作用，后者则反式抑制HDV复制。S-HDAg支持HDV复制的机制有以下几个方面；①加强HDV RNA的自身切割；②稳定环状HDV RNA；③抑制HDV RNA的多聚腺苷酸化，从而促进折叠成杆状结构。195aa的S-HDAg对复制起重要的促进作用，随着复制的进行，将产生L-HDAg，L-HDAg在S-HDAg的C末端延长19个aa。已知L-HDAg的形成系由于RNA编辑所致，这一过程S-HDAg C末端的琥珀终止密码子变成色氨酸密码，使编码蛋白得以延长^[9]。

两种形式的HDAg拥有几个相同的功能结构，包括RNA结合结构域、核定位信号、卷曲螺旋模型、螺旋-环-螺旋结构，C端富含脯氨酸和甘氨酸结构，HDAg的这些结构域与HDV的复制密切相关。L-HDAg末端的19个氨基酸序列并非保守的但具有基因型相关性，而且是作为细胞膜黏附序列和包装信号而存在^[9]。

HDV RNA是以滚环的方式进行复制的，其步骤包括：①HDV在HBsAg的pre-S1区域共同作用下黏附宿主细胞，其中受体机制尚不清楚；②环状基因组RNA和HDAg进入宿主细胞，在胞质脱去衣壳，HDV基因组进去细胞核；③以基因组RNA为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下转录生成mRNA和反基因组RNA，新生RNA可进行RNA编辑；④mRNA进行5'端盖帽和3'端多聚腺苷酸化(PolyA)，成熟的mRNA转运到细胞质进行翻译生成HDAg；⑤单位长度的反基因组RNA成环，反基因组经核酶自剪切后RNA进行连接；⑥以线性或环状反基因组为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ作用下转录生成基因组；⑦单位长度基因组成环，基因组核酶自剪切后RNA连接；⑧环状基因组RNA与S-HDAg或L-HDAg的联系，部分核糖核蛋白(RNP)存在胞质；⑨病毒RNP和HBV包膜蛋白在内质网相互作用，包装和释放病毒颗粒。在这一复制模式中，环状基因组RNA作为模板转录多聚线性反基因组转录本，后者在核酶位点经历自我剪切。自我剪切所产生的末端连接形成环状的反基因组单体，并以此作为基因组RNA转录的模板^[9]。

HDV基因组RNA的合成需要磷酸化和甲基化的S-HDAg，但反基因组RNA的复制则不需要修饰的S-HDAg。复制开始，L-HDAg的表达抑制基因组的复制，然而反基因组的复制不受影响。研究表明S-HDAg在HDV RNA复制的起始和延长都是必不可少的。此外，HDAg的蛋白修饰调节HDV的复制，S-HDAg的13位精氨酸的甲基化，72位赖氨酸乙酰化和177位丝氨酸磷酸化对HDV mRNA的转录具有非常重要的作用^[9]。

HDV RNA有两个独特的性质对其滚环复制机制是至关重要的。第一，HDV RNA转录是由宿主RNA聚合酶所介导的。人类是HDV的唯一宿主，但不存在RNA依赖的RNA聚合酶。Valerie等研究表明HDV的复制需要人类的RNA聚合酶Ⅰ、RNA聚合酶Ⅱ和RNA聚合酶Ⅲ，而且这三种RNA聚合酶都连接在HDV末端茎环结构或其附近，RNA聚合酶Ⅰ被认为参与反基因组的复制。有些研究提示，转录起始于杆状RNA的一端，并可在没有HDAg的细胞核提取物进行。然而，转录的发生机制、HDAg、HDV RNA结构和另外的宿主因子的特殊作用仍有待确定。第二，HDV RNA的自我剪切活性，这是将线性RNA加工成环状复制产物所需的。基因组和反基因组RNA二者均含有自我催化的RNA片段（核酶），完成自我剪切功能。基因组和反基因组的核酶活性都与HDV RNA的成功复制有关。虽然HDV基因组复制不需要HBV辅助，但HDV颗粒的装配和释放却需要HBV的辅助^[9]。

HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。HDV有抑制HBV基因表达和病毒颗粒释放的作用。HDV抑制HBV基因表达的机制至今未明，有两种可能机制：①HDAg与HBV mRNA结合而降低HBV mRNA的稳定性；②HDAg与HBV DNA的保守序列直接或间接结合导致HBV DNA转录减少。但还没有证据证实HDAg与HBV DNA结合。总之，HDV对HBV复制和分泌有一定的抑制作用，这种抑制作用的环节和机制还不太清楚，有待深入研究^[9]。

HDV包膜是由HBV编码的大蛋白、中蛋白和主蛋白所构成，主蛋白是HDV颗粒装配所必需的，大蛋白是HDV感染性所必需的，而中蛋白既非HDV颗粒装配所必需，也非病毒具有感染性所必需。至于中蛋白在HDV复制、表达和装配中起什么样作用还不清楚，需进一步研究^[9]。

HDV感染多见于严重的及慢性肝脏疾病：在HBV/HDV感染的急性期，HBV复制受到抑制：而在重症型、慢性期和肝硬化时则未见这种抑制现象，说明在HBV/HDV感染的不同阶段可表现出不同的病毒复制现象。从个体角度而言，HDV在两方面影响HBV的感染：HDV重复感染降低HBV的传染性和加速HBV慢性化进程。这两方面都表明HDV重复感染影响HBV在人群中传播。当HDV感染性强时，HDV重复感染常发生在HBV急性感染早期，这将促进HBV慢性化，因此促进HBV在人群中传播；如果HDV感染性弱，HDV重复感染则大多数发生在HBV慢性感染阶段，这将降低HBV感染性和HBV的流行^[9]。

HDV的传染源与HBV相似^[4]，为急、慢性丁型肝炎病人和HDV携带者^[1]。

丁型肝炎病毒的传播途径与乙型肝炎病毒一样，通过破损的皮肤（通过注射、纹身等）或通过接触受到感染的血液或血液制品传播。可能出现母婴传播，但十分罕见^[3]。

丁型肝炎HDV的复制效率高，感染的肝细胞内含大量HDV。丁型肝炎的发病机制还未完全阐明，有学者认为HDV本身及其表达产物对肝细胞有直接作用，但尚缺乏确切证据。另外，HDAg的抗原性较强，有资料显示是特异性CD8+T细胞攻击的靶抗原，因此，宿主免疫反应参与了肝细胞的损伤^[4]。HDAg可刺激机体产生特异性IgM和IgG型抗体，但这些抗体不是中和抗体，不能清除病毒^[1]。

HDV感染主要通过两种途径：与HBV同时感染，约90%可恢复，少数演变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，少数发生急性重型肝炎；或在HBV携带者中再感染HDV，约80%转变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，发生急性重型肝炎的比例较高^[13]。

HDV感染后可表现为急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者。HDV感染有联合感染（coinfection）和重叠感染（superinfection）两种类型。联合感染是指从未感染过HBV的正常人同时发生HBV和HDV的感染；重叠感染是指已受HBV感染的乙型肝炎病人或无症状的HBsAg携带者又继发HDV感染。重叠感染常可导致原有的乙型肝炎病情加重与恶化，易于发展成重型肝炎，故在发现重症肝炎时，应注意是否存在HBV与HDV的重叠感染。在感染早期，HDAg主要存在于肝细胞核内，随后出现HDAg血症^[1]。

人类对HDV普遍易感^[4]。

慢性乙肝病毒携带者存在丁型肝炎病毒的感染危险。没有获得乙肝病毒免疫接种的人员（自然染病或得到乙肝疫苗接种）存在感染乙肝病毒的危险，进而存在丁型肝炎病毒感染危险^[3]。

容易合并感染乙肝病毒和丁肝病毒的人群包括：土著人民、注射吸毒者和丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染者。血液透析患者、男男性行为者和商业性工作者的合并感染风险也可能更高^[3]。

HDV潜伏期约为4~20周^[4]。

包括急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎，丁型急性肝炎约70%转为慢性^[4]。

黄疸前期：丁型肝炎起病相对较缓，仅少数有发热。此期主要症状有全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，肝功能改变主要为丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）升高，此期持续5~7天^[4]。

黄疸期：尿黄加深，巩膜和皮肤出现黄疸，1~3周内黄疸达高峰。部分患者可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。肝大，质软、边缘锐利，有压痛及叩痛。部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性，此期持续2~6周^[4]。

恢复期：症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常，此期持续1~2个月。总病程2~4个月^[4]。

除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似。无黄疸型发病率远高于黄疸型。无黄疸型通常起病较缓慢，症状较轻，主要表现为全身乏力，食欲下降，恶心，腹胀，肝区痛，肝大，有轻压痛及叩痛等。恢复较快，病程多在3个月内。有些病例无明显症状，易被忽视^[4]。

急性丁型肝炎可与HBV感染同时发生（同时感染，coinfection）或继发于HBV感染者中（重叠感染，superinfection)，其临床表现部分取决于HBV感染状态。同时感染者临床表现与急性乙型肝炎相似，大多数表现为黄疸型，有时可见双峰型ALT升高，分别表示HBV和HDV感染，预后良好，极少数可发展为重型肝炎。重叠感染者病情常较重，ALT升高可达数月之久，部分可进展为急性重型肝炎，此种类型大多会向慢性化发展^[4]。

轻度：病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠欠佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大。部分病例症状、体征缺如。肝功能指标仅1或2项轻度异常^[4]。

中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间^[4]。

重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、食欲缺乏、腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）AST反复或持续升高，白蛋白降低、免疫球蛋白明显升高。如发生ALT和AST大幅升高，血清总胆红素超出正常值，提示重症倾向，疾病可迅速向肝衰竭发展^[4]。

慢性丁型肝炎患者肝病进展的高风险因素：转氨酶（ALT/AST）和谷胺酰转肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平HBV和合并病毒感染均是慢性丁型肝炎患者肝病进展的高风险因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素^[10]。

重型肝炎（肝衰竭）的病因和诱因非常复杂，包括重叠感染（如HBV合并HDV）、机体免疫状态、妊娠、过度疲劳、精神刺激、饮酒、使用肝损药物、合并细菌感染以及存在其他并发症（如甲状腺功能亢进、糖尿病）等^[4]。

重型肝炎表现为一系列肝衰竭综合征：患者极度乏力，出现严重消化道症状，神经和精神症状（如嗜睡、性格改变、烦躁不安、昏迷等），明显出血现象，凝血酶原时间显著延长（常用国际标准化比值，INR>1.5）以及凝血酶原活动度（PTA）低于40%。黄疸进行性加深，胆红素水平升高超过正常值的10倍。患者可能出现中毒性鼓肠、肝臭、肝肾综合征等症状。医生在检查中可能会发现扑翼样震颤和病理反射，肝浊音界逐渐缩小。此外，胆酶分离、血氨升高等指标异常。根据病理组织学特征和病情发展速度，重型肝炎可分为四类。依据发病整个过程时期不同大致区分早期、中期、晚期三个时相^[4]。

急性重型肝炎（急性肝衰竭，acute liver failure，ALF）

又称暴发型肝炎，特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭综合征。发病多有诱因。此型病死率高，病程不超过3周^[4]。

亚急性重型肝炎（亚急性肝衰竭，subacute liver failure，SALF）

又称亚急性肝坏死。起病较急，发病时间一般在15天~26周之间出现肝衰竭综合征。首先出现Ⅱ度以上的肝性脑病，称脑病型；首先出现腹水及相关症状（例如胸腔积液）者，称为腹水型。晚期可有难治性并发症，如脑水肿、消化道大出血、严重感染、电解质紊乱和酸碱平衡失调等。亚急性肝衰竭患者白细胞计数升高，血红蛋白下降，低血糖，低胆固醇以及低胆碱酯酶。一旦发生肝肾综合征，预后非常差。这种类型的肝衰竭病程相对较长，通常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化，预后不良^[4]。

慢加急性重型肝炎〔慢加急性（亚急性）肝衰竭，acute-on-chronic liver failure，ACLF〕

在慢性肝病基础上出现的急性或亚急性肝功能失代偿^[4]。

慢性重型肝炎（慢性肝衰竭，chronic liver failure，CLF）

在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿^[4]。

早期：①极度乏力，伴有明显的厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②肝功能检查中，ALT和（或）AST显著升高，同时黄疸逐渐加深（血清总胆红素≥171μmol/L或者每天上升≥17.1μmol/L）；③出现出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）介于30%~40%之间或者国际标准化比值（INR）介于1.5~1.9之间；④未出现肝性脑病或明显腹水^[4]。

中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和（或）AST迅速下降。总胆红素持续上升（胆-酶分离现象），并出现以下两条之一者：①出现Ⅱ度以下的肝性脑病和（或）明显腹水；②出血倾向明显，可观察到出血点或瘀斑，并且PTA介于20%~30%之间或INR介于1.9~2.6之间^[4]。

晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：①有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；②出现Ⅲ度以上肝性脑病；③有严重出血倾向，PTA≤20%或INR≥2.6^[4]。

以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型，又称为毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎的起病类似于急性黄疸型肝炎，大多数患者可以恢复。而在慢性肝炎或肝硬化的基础上出现相关表现，则属于慢性淤胆型肝炎。梗阻性黄疸的临床表现，包括皮肤瘙痒、粪便颜色变浅以及肝脏增大等。在肝功能检查中，血清总胆红素明显升高，其中以直接胆红素为主要增加。其他指标如γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT或GGT）、碱性磷酸酶（ALP或AKP）、总胆汁酸（TBA）和胆固醇（CHO）等也会升高。患者的黄疸程度较深，消化道症状相对较轻，ALT和AST的升高程度不明显，凝血酶原时间（PT）没有明显延长，而凝血酶原活动度（PTA）则大于60%^[4]。

活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，乏力及消化道症状明显，ALT升高，黄疸，白蛋白下降。伴有腹壁、食管静脉曲张，腹水，肝缩小质地变硬，脾进行性增大，门静脉、脾静脉增宽等门脉高压征表现^[4]。

静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性，可有上述体征^[4]。

代偿性肝硬化：指早期肝硬化，属Child-PughA级。ALB≥35g/L，TBil<35μmol/L，PTA>60%。可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血^[4]。

失代偿性肝硬化：指中晚期肝硬化，属Child-PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如ALB<35g/L，A/G<1.0，TBil>35μmol/L，PTA<60%。可有腹水、肝性脑病或门静脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血^[4]。

血常规

急性肝炎初期白细胞总数正常或略高，黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。重型肝炎时白细胞可升高，红细胞及血红蛋白可下降。肝炎肝硬化伴脾功能亢进者可有血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象^[4]。

尿常规

尿胆红素和尿胆原的检测有助于黄疸的鉴别诊断。肝细胞性黄疸时两者均阳性，溶血性黄疸以尿胆原为主，梗阻性黄疸以尿胆红素为主^[4]。

肝功能检查

丙氨酸氨基转移酶（ALT）：ALT在肝细胞损伤时释放入血，是临床上反映肝细胞功能的最常用指标。ALT对肝病诊断的特异性比天冬氨酸氨基转移酶（AST）高。急性肝炎时ALT明显升高，AST/ALT常小于1，黄疸出现后ALT开始下降。慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度或（至）中度升高或反复异常，AST/ALT常大于1。重型肝炎患者可出现ALT快速下降，胆红素不断升高的“胆酶分离”现象，提示肝细胞大量坏死^[4]。

天冬氨酸氨基转移酶（AST）：此酶在心肌含量最高，依次为心、肝、骨骼肌、肾、胰。在肝脏，AST80%存在于肝细胞线粒体中，仅20%在胞质。肝病时血清AST升高，提示线粒体损伤，病情易持久且较严重，通常与肝病严重程度成正相关。急性肝炎时如果AST持续在高水平，有转为慢性肝炎的可能^[4]。

乳酸脱氢酶（LDH）：肝病时可显著升高，但肌病时亦可升高，须配合临床加以鉴别。LDH升高在重症肝炎（肝衰竭）时亦提示肝细胞缺血、缺氧^[4]。

γ-氨酰转肽酶（γ-GT）：肝炎和肝癌患者可显著升高，在胆管炎症、阻塞的情况下更明显^[4]。

胆碱酸酶：由肝细胞合成，其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤，其值愈低，提示病情愈重^[4]。

碱性磷酸酶（ALP或AKP）：正常人血清中ALP主要来源于肝和骨组织，ALP测定主要用于肝病和骨病的临床诊断。当肝内或肝外胆汁排泄受阻时，肝组织表达的ALP不能排出体外而回流入血，导致血清ALP活性升高。儿童生长发育期可明显增加^[4]。

血清蛋白：主要由白蛋白（A）及α₁，α₂，β及γ球蛋白（G）组成。前4种主要由肝细胞合成，γ球蛋白主要由浆细胞合成。白蛋白半衰期较长，约21天。急性肝炎时，血清蛋白质和量可在正常范围内。

吲哚菁绿（ICG）清除试验：以上肝功能测定为静态检测，ICG清除试验属动态检测，它是在一定时间内通过分析肝功能特定指示物（ICG）在受试者体内的动态变化检测。可评估受试者肝脏摄取、代谢、合成、生物转化和排泌等生理功能的有效状态（又称有效肝功能或肝储备功能），主要影响因素为功能性肝细胞量和肝血液的有效灌输量（effective hepatic blood flow，EHBF），对肝硬化肝衰竭、肝叶切除和肝移植前后预后评估有重要价值^[4]。

甲胎蛋白（AFP）

AFP含量的检测是筛选和早期诊断HCC的常规方法，但应注意有假阴性的情况。肝炎活动和肝细胞修复时AFP有不同程度的升高，应动态观察^[4]。

肝纤维化的无创检查

常用的方法包括血清学和瞬时弹性成像两大类^[4]。

抗原抗体检测

丁型肝炎病程早期，病人血清中存在HDAg，因此检测HDAg可作为HDV感染的早期诊断。但HDAg在血清中存在时间短，平均仅21天左右，因此标本采集时间是决定检出率的主要因素。部分病人可有较长时间的抗原血症，但HDAg滴度较低，故不易检出。用RIA或ELISA检测血清中HDV抗体是诊断HDV感染的常规方法，抗-HD IgM在感染后2周出现，4~5周达高峰，随之迅速下降，因此，检出抗-HDIgM有早期诊断价值。抗-HDIgG产生较迟，在恢复期才出现。如HDV抗体持续高效价，可作为慢性HDV感染的指标^[1]。

HDV RNA检测

血清或肝组织中HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据^[4]，并且是HDV感染活动的指标^[1]，但活检标本不易获得，故不常用。此外，斑点杂交或RT-PCR等技术检测病人血清中或肝组织内的HDV RNA也是诊断HDV感染可靠方法^[1]。

腹部超声（US)、电子计算机断层成像（CT)、磁共振（MRI或MR）有助于鉴别阻塞性黄疸、脂肪肝及肝内占位性病变。能反映肝脏表面变化，门静脉、脾静脉直径，脾脏大小，胆囊异常变化，腹水等。彩色超声尚可观察到血流变化，CT、MRI的对肝脏组织结构变化，如出血坏死、脂肪变性及鉴别肝内占位病变优于US^[4]。

慢性丁型肝炎（CHD）患者非侵入性检查（noninvasive test，NIT）完全公开发表的数据有限，且很大一部分缺少与肝组织学的相关性。当临床特征或影像学无肝硬化依据，且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时，建议进行肝活检。NIT可用于评估晚期肝病，但具体的临界值尚未确定^[10]。

有无输血、不洁注射史、家庭成员有无HBV感染者，特别是婴儿母亲是否HBsAg阳性等有助于乙型肝炎的诊断^[4]。

急性肝炎：起病较急，常有畏寒、发热等急性感染症状。伴有ALT显著升高，胆红素正常或升高，尿胆红素阳性，病程一般不超过6个月^[4]。

慢性肝炎：病程超过半年或发病日期不明确，常有乏力、厌油、肝区不适等症状，可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、胸前毛细血管扩张，肝大质偏硬，脾大等体征^[4]。

重型肝炎（肝衰竭）：主要有肝衰竭综合征表现。分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭^[4]。

淤胆型肝炎：起病类似急性黄疸型肝炎，黄疸持续时间长，症状轻，有肝内梗阻的表现^[4]。

肝炎肝硬化：多有慢性肝炎病史。有乏力，腹胀，白蛋白下降，A/G倒置等肝功能受损和门脉高压表现^[4]。

有现症HBV感染，同时血清HDAg或抗-HD IgM或高滴度抗-HD IgG或HDV RNA阳性，或肝内HDAg或HDV RNA阳性，可诊断为丁型肝炎。低滴度抗-HD IgG有可能为过去感染。不具备临床表现，仅血清HBsAg和HDV血清标记物阳性时，可诊断为无症状HDV携带者^[4]。

急性或慢性HDV感染者应检测

在急性肝炎患者中，应检测抗-HBc IgM来区别是HBV/HDV合并感染，还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染。由于HBV的活化可导致丁型肝炎恶化，因此应检测HBeAg/抗-HBe的状态及HBV DNA的水平^[10]。

活动性肝炎的检测

所有抗-HDV阳性者，应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应（reverse-transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）方法检测HDV RNA，以明确活动性HDV感染^[10]。

其他原因引起的黄疸

溶血性黄疸：常有药物或感染等诱因，表现为贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿、网织红细胞升高，黄疸大多较轻，主要为间接胆红素升高^[4]。

肝外梗阻性黄疸：常见病因有胆囊炎、胆石症，胰头癌，壶腹周围癌，肝癌，胆管癌，阿米巴脓肿等。有原发病症状、体征，肝功能损害轻，以直接胆红素为主。肝内外胆管扩张^[4]。

其他原因引起的肝炎

其他病毒所致的肝炎：巨细胞病毒感染（CMV），传染性单核细胞增多症（EBV）等。可根据原发病的临床特点和病原学、血清学检查结果进行鉴别^[4]。

感染中毒性肝炎：如肾综合征出血热、恙虫病、伤寒、钩端螺旋体病、阿米巴肝病、急性血吸虫病、华支睾吸虫病等。主要根据原发病的临床特点和实验室检查加以鉴别^[4]。

药物性肝损害：有使用肝损害药物的历史，停药后肝功能可逐渐恢复。肝炎病毒标志物阴性^[4]。

酒精性肝病：有长期大量饮酒的历史，肝炎病毒标志物阴性^[4]。

自身免疫性肝炎：主要有原发性胆汁性肝硬化（PBC）和自身免疫性肝病（AIH）。PBC主要累及肝内胆管，自身免疫性肝病主要破坏肝细胞。诊断主要依靠自身抗体的检测和病理组织检查^[4]。

脂肪肝及妊娠急性脂肪肝：脂肪肝大多继发于肝炎后或身体肥胖者。血中三酰甘油多增高，B超有较特异的表现。妊娠急性脂肪肝多以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎，黄疸深，肝缩小，严重低血糖及低蛋白血症，尿胆红素阴性^[4]。

肝豆状核变性：血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边沿可发现凯-弗环（Kayser-Fleischer ring）^[4]。

所有HBsAg阳性者，每人应至少进行一次抗-HDV的筛查。出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿）的HBsAg阳性者，应该重新检测抗-HDV；持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查^[10]。

急性肝炎一般为自限性，多可完全康复。以一般治疗及对症支持治疗为主，急性期应进行隔离，症状明显及有黄疸者应卧床休息，恢复期可逐渐增加活动量，但要避免过劳。饮食宜清淡易消化，适当补充维生素，热量不足者应静脉补充葡萄糖。避免饮酒和应用损害肝脏药物，辅以药物对症及恢复肝功能，药物不宜太多，以免加重肝脏负担。急性丁型肝炎一般不采用抗病毒治疗^[4]。

适当休息：症状明显或病情较重者应强调卧床休息。病情轻者以活动后不觉疲乏为度^[4]。

合理饮食：适当的高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利于肝脏修复，不必过分强调高营养，以防发生脂肪肝，避免饮酒^[4]。

心理平衡：使患者有正确的疾病观，对肝炎治疗应有耐心和信心^[4]。

改善和恢复肝功能

非特异性护肝药：维生素类，还原型谷胱甘肽，葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）等^[4]。

降酶药：五味子类（联苯双酯等），山豆根类（苦参碱等），甘草提取物，垂盆草，齐墩果酸，双环醇等有降转氨酶作用。双环醇通过NF-κB抑制TNF-α、IL-1β、TGF-β1等炎症因子的表达与活性，减少氧应激与脂质过氧化，同时抑制肝细胞凋亡，抑制肝星状细胞活化，从多个方面保护肝细胞免受损害，防治肝纤维化，安全性好。降酶药停用后，部分患者可能ALT反跳，故显效后逐渐减量至停药为宜^[4]。

退黄药物：丹参、茵栀黄、门冬氨酸钾镁、前列腺素E1、腺苷蛋氨酸，低分子右旋糖酐、苯巴比妥、山莨菪碱、皮质激素等。应用皮质激素须慎重，症状较轻，肝内淤胆严重，其他退黄药物无效，无禁忌证时可选用^[4]。

免疫调节

如胸腺肽或胸腺素，转移因子，特异性免疫核糖核酸等。某些中草药提取物如猪苓多糖、香菇多糖、云芝多糖等亦有免疫调节效果^[4]。

抗肝纤维化

主要有丹参、冬虫夏草、核仁提取物、γ干扰素等。丹参抗纤维化作用体现在其能提高肝胶原酶活性，抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成^[4]。

PEG-IFN-α治疗：主要药物是聚乙二醇干扰素α-2b注射液^[5]。自20世纪90年代起，干扰素IFN-α就被用于治疗CHD。已针对IFN-α进行了单中心和多中心的临床研究，虽然仅发表了两项随机Ⅱ期临床研究，但在临床收益和安全性方面获得了长期数据。所有CHD和代偿期肝病患者，无论是否存在肝硬化，均应考虑聚乙二醇干扰素PEG-IFN-α治疗。PEG-IFN-α治疗48周为首选治疗方案。可根据HDV RNA和HBsAg的动态变化及治疗的耐受性，确定个体化治疗疗程^[10]。

BLV治疗：主要药物是Hepcludex，该药的活性药物成分为布乐韦肽（bulevirtide，BLV）^[6]。尽管缺乏BLV长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据，但Ⅱ期试验（单用BLV或BLV+PEG-IFN-α联合用药）的初步结果、BLV单药治疗的Ⅲ期试验数据和真实世界研究均建议，只要可及，BLV可作为CHD的治疗选择。所有CHD和代偿期肝病患者，均应考虑给予BLV治疗。但最佳治疗剂量和疗程尚未确定；在获得进一步数据之前，建议长期使用BLV治疗的剂量为2mg，1次/d。PEG-IFN-α耐受或无禁忌的患者，可考虑PEG-IFN-α与BLV联合治疗^[10]。

核苷（酸）类似物（NAs）抗HBV治疗：主要药物有恩替卡韦(Entecavir，ETV)，富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)，富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide fumarate，TAF)，艾米替诺福韦(Tenofovir amibufenamide, TMF)等^[7]。失代偿期肝硬化患者，无论HBV DNA是否可测，都应给予NAs治疗。代偿期肝硬化患者，如果HBV DNA可测，应给予NAs治疗。非肝硬化患者，当HBV DNA>2000IU/mL时，应给予NAs治疗^[10]。

由于重症肝炎（肝衰竭）病情发展迅速且病死率较高（50%~70%），因此应该积极进行抢救措施。治疗重症肝炎的原则是根据病情发展的不同阶段，采取综合内科治疗，包括支持治疗、对症治疗和抗病毒治疗。在早期阶段，重点是进行免疫控制；而在中后期，则着重预防并发症和进行免疫调节。此外，人工肝支持系统疗法可以作为辅助治疗手段，同时争取适当时机进行肝移植治疗^[4]。

患者应卧床休息，实施重症监护，密切观察病情，防止医院感染。饮食方面要避免油腻，宜清淡易消化。由于重症肝炎患者食欲极差，肝脏合成能力低下，热量摄入不足，应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗，以减少脂肪和蛋白质的分解。补液量约1500~2000ml/d，注意出入量的平衡，尿量多时可适当多补。注意维持电解质及酸碱平衡。供给足量的白蛋白，尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源，维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压，减少脑水肿和腹水的发生。补充足量维生素B、C及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。禁用对肝、肾有损害的药物^[4]。

所有CHD患者均应抗病毒治疗，HCC患者可考虑个体化抗病毒治疗^[10]。

重症肝炎在发生和发展的过程中，机体的免疫状态会发生显著变化。早期阶段主要表现为免疫系统的亢进，而后期则以免疫功能抑制为主。因此，在早期适当地使用激素可以起到积极的作用，而在后期则需要使用免疫增强药物来帮助恢复免疫功能。然而，激素的使用必须非常谨慎，并且需要严格掌握适应证。激素治疗适用于发病时间较早、血清转氨酶（ALT）水平较高、无肝硬化和其他激素禁忌证的患者，并且激素的使用应该是短期的^[4]。

肝细胞生长因子：临床上应用的肝细胞生长因子（HGF）主要来自动物（(猪、牛等）的乳肝或胎肝，为小分子多肽类物质。静脉滴注120~200mg/d，疗程1个月或更长，可能有一定疗效^[4]。

前列腺素E1：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。采用其脂质微球载体（LipoPGE1）制剂，临床应用后部分患者肝功能有明显改善，阻止重型肝炎病情的发展。静脉滴注10~20μg/d^[4]。

肝细胞及肝干细胞或干细胞移植：重症肝炎能否存活，主要取决于肝细胞再生，外源性补充肝细胞或干细胞可以帮助机体补充或促进新生肝细胞产生。但有效性和安全性有待进一步证实^[4]。

非生物型人工肝支持系统，包括血浆置换、选择性血浆置换、血浆（血液）灌流、特异性胆红素吸附、血液滤过、血液透析及综合以上发展的李氏非生物型人工肝，主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，凝血酶原活动度升高^[4]。

肝移植是晚期肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达70%以上。由于肝移植价格昂贵，供肝来源困难，排斥反应，继发感染（如巨细胞病毒）淤胆型肝炎。肝移植适用于：各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳；各种类型的终末期肝硬化^[4]。

早期治疗同急性黄疸型肝炎，黄疸持续不退时，可加用泼尼松40~60mg/d口服或静脉滴注地塞米松10~20mg/d，2周后如血清胆红素显著下降，则逐步减量^[4]。

参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗，有脾功能亢进或门脉高压明显时可选用手术或介入治疗^[4]。

HDV人群流行率约1%^[4]，其感染和疾病的模式在不同的流行病学地区有所不同^[4]。在美国，HDV的流行率低，传播主要是通过静脉注射吸毒。在希腊和意大利的部分地区，流行率较高，主要是通过家庭传播。在发展中国家，20%或以上的HBsAg携带者感染HDV^[9]。中国各地HBsAg阳性患者中HDV感染率约为0~32%，北方偏低，南方较高^[1]。

虽然世卫组织没有针对丁型肝炎的具体建议，但通过乙肝计划免疫，包括及时接种出生剂次疫苗、对合格孕妇进一步采取抗病毒药物预防治疗、血液安全、卫生保健环境中的安全注射做法以及利用清洁针头和注射器减轻危害方法预防乙肝病毒传播，就可使丁型肝炎病毒的传播得到有效预防。乙肝免疫对于已经感染乙肝病毒的人而言无法带来丁型肝炎病毒感染保护^[3]。

因CHD而接受肝移植的患者应在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）联合高基因屏障的NAs治疗。移植6个月之后，应使用HBIG来维持血清抗-HBs处于>100mIU/mL的水平。HBIG联合NAs的无限期治疗被认为是金标准，但有逐渐增多的证据支持1～2年后停用HBIG^[10]。

随着对HDV生命周期更多的了解，在HDV感染宿主肝细胞的过程中，发现了一些抗-HDV治疗的新靶点，如病毒进入肝细胞的转运受体牛磺胆酸钠共转运多肽，作用于L-HDAg异戊烯化的法尼基转移酶。此外，由于HBsAg对HDV病毒颗粒的成熟，以及在HDV进入肝细胞的过程中起重要作用，干扰HBsAg产生的新药，可能对HDV抗病毒有治疗意义。一些针对上述靶点的抗病毒新药，已相继进入临床研究阶段。例如，作用于HBsAg的核酸聚合物、小干扰RNA（JNJ-3989，VIR-2218、VIR-3434和RG6346）和反义寡核苷酸（bepirovirsen和RO7062931），以及法尼基转移酶抑制剂洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治疗的HDV/HBV患者的治疗动态，可促进丁型肝炎治疗方案的优化，选择更适合的单药或联合治疗的个体化方案。目前，直接靶向HDV核酶活性仍然是一个重大的挑战^[10]。

马里奥·里泽托Mario Rizzetto于1969年获得帕多瓦大学的医学和外科资格。他于1972-1973年在伦敦米德尔塞克斯医院医学院完成了免疫学研究奖学金。1978年至1979年，Rizzetto教授是美国国立卫生研究院传染病实验室的客座研究员。他一直担任都灵大学胃肠病学教授，直到2015年退休。Rizzetto教授对肝炎研究的贡献最终于1977年发现了delta抗原（现在称为delta肝炎病毒或HDV），并阐明了其在暴发性和慢性肝炎中的作用^[14]。

流行病学数据的不确定性

尽管HDV的发现已有40余年，但全球范围内的流行病学数据仍然不完整，导致HDV真实感染人数未能准确确定，并且HDV早期估计与近年来的流行病学研究结果存在差异，表明HDV的流行情况可能被低估^[15]。

传播途径的认知

虽然HDV的传播途径与HBV相似，但关于其传播的具体机制和母婴传播的可能性仍存在一些争议^[3]。