胆固醇

胆固醇（Cholesterol），最早由动物胆石中分离出的具有羟基的固体醇类化合物。它是脊椎动物细胞膜的重要成分，也是脂蛋白的成分，还可以转变为具有重要生理功能的生物活性物质。^[1]

胆固醇的衍生物胆酸盐、维生素D和类固醇激素在脂类消化和动物的生长、发育过程中都具有重要的作用。对于大多数组织来说，保证胆固醇的供给，维持其代谢平衡十分重要。胆固醇广泛存在于全身各组织中，其中约1/4分布在脑及神经组织中，占脑组织总质量的2%左右。肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪组织亦含较多的胆固醇，每100g组织中含200~500mg，以肝为最多，而肌肉较少，肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达1%~5%，但总量很少。^[1]

胆固醇是一种略带微黄色的无色结晶，熔点148℃，微溶于水，易溶于热乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中。胆固醇的化学性质相当稳定，基本不受酸、碱、热等加工因素的影响。^[2]

胆固醇（CHO）是人体的主要固醇，是天然甾族化合物中的一大类，以环戊烷多氢菲为基本结构。^[3][4]

胆固醇是不溶于水的物质，血液中无单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白和磷脂结合生成各种脂蛋白后才能在血液中自由流动。肝脏是合成和贮存胆固醇的主要器官。^[5]

胆固醇广泛存在动物体内，胆固醇以游离形式或是脂肪酸酯zhǐ化的形式存在，游离胆固醇是细胞膜的重要组成部分，占质膜脂类的20%以上。胆固醇能阻止细胞膜双分子层的无序化，影响细胞膜对脂溶性物质的通透性，同时保证细胞膜的流动性。^[6]

胆固醇是合成类固醇激素的原料，还可被性腺转化为性激素包括黄体酮、睾丸酮tóng、雌激素以及胆酸等类固醇激素。激素是机体代谢的信使，可作为辅助因子传导分子信号协调多细胞机体中不同细胞代谢作用。胆固醇形成的肾上腺皮质激素影响人体糖和蛋白质的代谢，参与机体内各种物质的代谢，包括糖、蛋白质和脂肪的代谢等。^[6]

胆固醇参与了神经元膜系统及突触和髓鞘的形成，是维持神经元可塑性和传导性的重要成分。它通过与磷脂中不饱和脂肪酸的运动来减少突触膜的流动性，同时具有稳定突触后膜的功能，并且，膜上胆固醇富集的区域形成的脂筏为多种受体提供附着位点，例如在脑组织中的海马区神经元膜上的脂筏对于神经元5-羟色胺受体的活化具有重要作用。^[7]

胆固醇通过脂筏为激素及生长因子受体提供相互作用平台，从而介导细胞生存信号通路。胆固醇是组成细胞膜上脂筏结构的重要成分。脂筏是位于细胞质膜上的特殊结构，一些神经元细胞膜上具有特化的内陷型脂筏结构称为细胞窖。脂筏/细胞窖结构是多种细胞信号转导通路中生长因子、激素受体的富集区域，因此，其完整性的维持对于生存信号通路的活化十分重要。^[7]

人体内胆固醇主要有两个来源，一个是来自食物胆固醇的吸收，一个是体内合成。^[8]

人体及动物小肠可以吸收胆固醇，胆固醇的吸收伴随脂肪的吸收进行，是不饱和脂酸的载体。部分胆固醇在吸收时与脂酸结合成胆固醇酯。自由胆固醇同胆固醇酯同样可被吸收。胆汁酸盐和脂肪可促进胆固醇的吸收，被吸收的胆固醇与脂肪同一途径进入乳糜管，再到血循环。^[9]

成人除脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天可合成1~1.5g。肝脏是合成胆固醇最主要的场所，肝脏合成的胆固醇占总合成量的70%~80%；其次是小肠，占总合成量的10%。胆固醇的合成主要在细胞质及内质网中进行。^[10]

乙酰CoA是胆固醇合成的主要原料，还需ATP供能和NADPH供氢。乙酷CoA和ATP主要来自糖的有氧氧化，NADPH主要来自磷酸戊糖途径。每合成1分子胆固醇需要18分子乙酰xiānCoA、36分子ATP及16分子NADPH。^[10]

胆固醇过程比较复杂，有近30步酶促反应，大致可分为3个阶段：^[10]

第一阶段：甲羟戊酸(Mevalonic acid，MVA的生成。在胞质中，首先2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下缩合成乙酰乙酰CoA，然后与1分子乙酰CoA缩合生成HMG-CoA，反应由HMG-CoA合酶催化。HMG-CoA是合成酮体和胆固醇的重要中间产物，在线粒体中，HMG-CoA裂解生成酮体，在细胞质中，HMG-CoA还原生成MVA，反应由HMG-CoA还原酶催化，由NADPH供氢。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶。^[10]

第二阶段：鲨烯的合成。MVA在一系列酶的催化下，由ATP提供能量，经磷酸化、脱羧、脱羟基后生成活泼的5碳焦磷酸化合物。3分子5碳焦磷酸化合物缩合生成15碳的焦磷酸法尼酯。2分子15碳的焦磷酸法尼酯再缩合还原成为30碳的多烯烃化合物——鲨烯。^[10]第三阶段：胆固醇的生成。鲨烯由载体蛋白携带从细胞质进入内质网，经单加氧酶、环化酶等的催化，先环化生成羊毛固醇，再经氧化、脱羧和还原等反应，脱去3分子CO2生成27碳的胆固醇。^[10]

胆固醇环戊烷多氢菲的结构特点使其不能彻底氧化成CO2和H2O，但其侧链在体内可氧化断裂，转变成某些重要的生理活性物质。胆固醇在体内除构成膜的组分外，主要有4条代谢去路：^[11]

转变为胆汁酸是胆固醇在体内主要的代谢去路，也是肝脏清除体内胆固醇的主要方式。正常人每天合成的胆固醇约有40%在肝脏中转变为胆汁酸，随胆汁排入肠道。胆汁酸是两性化合物，有利于脂质的乳化、消化和吸收。^[11]

胆固醇可被氧化为7-脱胆固醇而储存在皮下，后者经紫外线照射转变成维生素D。维生素D经肝脏和肾脏的连续化反应活化为1，25-（OH）2-D3活性维生素D3。活性维生素D3具有调节磷代谢的作用。^[11]

胆固醇是肾上腺皮质、睾丸及卵巢等内分泌腺合成类固醇激素的原料。^[11]

体内大部分胆固醇经代谢转变成生理活性物质，少部分胆固醇可经胆道随胆汁排入肠道，其中一部分经肠道细菌作用还原生成粪固醇随粪便排出体外。因此，肠道阻塞患者血中胆固醇的量会升高。^[11]

妊娠：女性妊娠中、后期可见生理性升高，产后恢复原有水平。^[12]体重：血浆胆固醇增高可因体重增加所致，并且证明肥胖是血浆胆固醇升高的一个重要因素一般认为体重增加，可使人体血浆胆固醇升高0.65mmol/L（25mg/dL）。^[12]饮食：临界胆固醇升高的一个主要原因是较高的饱和脂肪酸的饮食摄入，一般认为，饱和脂肪酸摄入量占总热卡的14%，可使血浆胆固醇增高大约0.52mmol/L（20mg/dL），其中多数为低密度胆固醇-胆固醇（LDL-C）。但是胆固醇含量不像TG易受短期食物中脂肪含量的影响而上升，一般讲，短期食用高胆固醇食物对血中胆固醇水平影响不大，但长期高胆固醇，高饱和脂肪酸和高热量饮食习惯可使血浆胆固醇上升。素食者低于非素食者。^[12]种族：白种人较黄种人高。正常水平较高的人群往往有家族倾向。^[12]

血液的采集：静脉压迫3min可以使胆固醇值升高10%。在受试者站立体位测得的值相对于卧位也出现了相似的增加。在进行血浆检测时推荐使用肝素或EDTA作为抗凝剂。^[12]药物：应用某些药物可使血清胆固醇水平升高，如环孢霉素，糖皮质激素、苯妥英钠、阿司匹林、某些口服避孕药、β-肾上腺素能阻滞剂等。^[12]

原发性增高：家族性高脂蛋白血症、混合性高脂蛋白血症、家族性亚型高脂蛋白血症。^[13]内分疾病：糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征^[13]肝脏疾病：阻塞性黄疸、肝癌等。^[13]肾脏疾病：肾病综合征、糖尿病肾病、类脂性肾病、慢性肾炎肾病期等。^[13]动脉粥样硬化、部分高血压^[13]肥胖症。^[13]大量酗酒。^[13]摄人维生素A、维生素D，口服避孕药等药物。^[13]

性别和年龄：血浆胆固醇水平，男性较女性高，两性的胆固醇水平都随年龄增加而上升，但70岁后下降，中青年女性低于男性。女性在绝经后胆固醇可升高，这与妇女绝经后雌激素减少有关。^[12]

运动：体力劳动较脑力劳动为低。血浆胆固醇高的人可通过体力劳动使其下降。^[12]

干扰因素：血红素>2g/L和胆红素70%mol/L（42mg/dL）时，会干扰全酶终点法测定。抗坏血酸和α-甲基多巴或Metamizol等类还原剂会引起胆固醇值假性降低，因为它们能和过氧化氢反应，阻断显色反应（即阻断Trinder反应过程）。^[12]

原发性低脂蛋白血症。^[13]肝脏疾病：严重肝脏疾病、肝坏死、肝硬化等。^[13]内分泌疾病：肾上腺皮质功能减退症、甲状腺功能亢进症。^[13]严重贫血。^[13]急性感染、败血症。^[13]消耗性疾病：营养不良、肺结核和晚期癌症^[13]摄入对氨基水杨酸钠、卡那霉素、肝素、维生素C等药物。^[13]

胆固醇可调节磷脂双分子层膜的流动性，使膜通透性降低，减少药物渗漏，同时可使脂膜维持一定柔韧性增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力，并对磷脂的氧化有一定保护作用。制备普通载药脂质体，胆固醇是必需的添加物。^[14]

胆固醇作为乳化剂可用于化妆品和局部用药制剂中，常用浓度为0.3%~5.0%（w/w），用以增加软的吸水能力。胆固醇还具有润肤功能。^[14]

胆固醇可作软膏基质。^[14]

18世纪，意大利学者Antonio Valisnieri发现胆石能够被松节油或酒精所溶解。^[15]1769年，法国医生Francois Poulletierdela Salle鉴定了该化合物的化学成分。由于这种物质属于不可皂化的脂类物质，曾被认为是一种蜡。^[15]1815年，法国化学家Michel Eugène Chevreul给这种脂类化合物起了cholesterine（胆固醇）这名字。不久，科学家从血液、脑、肿瘤和蛋黄中都分离出了胆固醇。^[15]1868年8月26日的法国科学院会议上，Michel Eugène Chevreul把cholesterine这个名称正式提交给大会。cholesterine这个名称来自希腊词的组合。其中"chole”，意为胆汁的意思，"steros"意为固体的意思，以后又发现阳固醇带有羟基，就有了cholesterol这个后来的名称。^[15]

1903年，德国化学家温道斯（Adolf Windaus）发表了标志性的学术论文“胆固醇”，并在以后发现了许多类似胆固醇基本碳骨架的化合物，温道斯因发现麦角固醇能在阳光下转变成维生素D以及对甾体化合物开创性的工作获得了1928年诺贝尔化学奖，并因其在胆固醇研究方面开拓性的工作被尊为甾体化学之父。^[16]1912年，德国化学家维兰德（Heinrich Otto Wieland）成功地从胆中提取了一种饱和酸——胆汁酸，并在之后揭示了胆酸、胆汁酸与胆固醇之间存在的特殊关系，初步确定了胆汁酸的化学结构，他因此获得了1927年的诺贝尔化学奖。^[16]1927年，德国化学家第尔斯（Otto Paul Hermann Diels）在300℃下用硒xī使胆固醇脱氢，得到一种被称为第尔斯烃（C18H16）的芳香族化合物，这对胆固醇、胆酸皂苷、强心苷gān等结构的确定起了重要的作用。^[16]1934年，英国著名的女化学家霍奇金（Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin）等运用X射线衍射的方法研究了数以百计的甾体物质，并在20世纪30年代确立了维生素D2（钙化甾醇）和碘化胆固醇等的化学结构和空间结构。霍奇金因在运用X射线衍射技术测定生命物质方面的杰出贡献获得了1964年的诺贝尔化学奖。^[16]1951年，英国牛津大学的罗宾逊（SirRobertRobinson，1947年诺贝尔化学奖获得者）与John Warcup Cornforth（1975年诺贝尔化学奖获得者）小组和美国哈佛大学的伍得瓦（Robert Burns Woodward，1965年诺贝尔化学奖获得者）与Frang Sondheimer小组分别用不同的方式合成了低密度胆固醇。以后，外消旋和对映异构体的胆固醇分别在1966、1996和2002年分别由W.S.Johnson、Rychnovsky和Mickus、Jiang及Covey合成。合成的结果进一步证实了胆固醇的分子结构。^[16]

从1950年起，布洛赫等经过数年的认真实验和分析，他们揭示了胆固醇的生成途径和步骤。从乙酸到胆固醇的全部生物合成过程，至少包括36步化学反应。为此，布洛赫等获得了1964年的诺贝尔生理学或医学奖。^[17]

性状：略带微黄色的无色结晶。^[2]溶解性：微溶于水，易溶于热乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中。^[2]熔点：148℃^[2]

温道司（Adolf Otto Reinhold Windaus），哥廷根大学教授，生于1876年；因“研究酯醇（Sterol）以及酯醇对于维他命的关系”于1928年获得诺贝尔生理或医学奖。^[19]并因其在胆固醇研究方面开拓性的工作被尊为甾体化学之父。^[16]

康拉德·布洛赫（Konrad Emil Bloch，1912年1月21日-2000年10月15日）德国生物化学家，1936年加入美国国籍，1964年诺贝尔生理学或医学奖得主。布洛赫于1936年转往美国，进入哥伦比亚大学医学院生物化学系。1938年获得哥伦比亚大学哲学博士学位，并于隔年开始在该校担任教师至1946年。之后布洛赫又在芝加哥大学和哈佛大学任教，继续研究脂类，尤其是不饱和脂肪酸。1942年与D·里顿伯格一起发现胆固醇的生物合成可分30余步，而乙酸是基本原料。他与F·吕南因有关胆固醇及脂肪酸生物合成的发现而获1964年诺贝尔生理学或医学奖。^[20]