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甲状腺功能减退症（hypothyroidism）简称甲减，是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是黏多糖在组织和皮肤堆积，表现为黏液性水肿。主要症状以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡等。[2]
成人甲减的主要病因是自身免疫损伤、甲状腺破坏、碘过量和抗甲状腺药物的使用。实验室检查血清促甲状腺激素（TSH）增高，总甲状腺素（TT4）、游离甲状腺素（FT4）减低，原发性甲减即可以成立。[2]治疗甲减的药物主要是甲状腺激素类，首选左甲状腺素（L-T4）单药替代治疗。[6]
甲减的高危人群包括有自身免疫性疾病个人史和家族史者、甲状腺手术史或颈部放射治疗史、甲状腺功能及检查异常史等。进行甲减高危人群的定期筛查，开展三级预防的分级预防是降低甲减发病率的有效措施。[4]成人甲减的预后取决于起病的缓急和病情轻重。病情轻者经治疗，症状和体征可有不同程度的改善和缓解，但常需终身服药；病情重者可死于甲减危象。[7]
国际临床甲减患病率为0.8%-1.0%，发病率为3.5/1000。中国的临床甲减患病率是1.0%，发病率为2.9/1000。[2]
1873年，英国医生Gull发表了对症状类似克汀病的成人患者的观察结果。1877年，英国医生Ord创造术语“黏液性水肿”描述皮肤粗糙干燥、体温过低和水肿的症状。1890年，葡萄牙医生Bettencourt和Serrano使用绵羊甲状腺提取物经皮下注射，首次成功治疗了甲状腺功能减退症患者。[8]
根据病变发生的部位分类
根据病变发生部位分为原发性甲减/中枢性甲减和甲状腺激素抵抗综合征：[2]
原发性甲减：由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减，占全部甲减的95%以上。[2]中枢性甲减：由下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素（TRH）或促甲状腺激素（TSH）产生和分泌减少所致的甲减，其中由于下丘脑病变引起的甲减称为三发性甲减。[2]甲状腺激素抵抗综合征：由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的综合征。[2]
根据病变的原因分类
根据病变原因可将甲减分为：药物性甲减、手术后甲减、131I治疗后甲减、特发性甲减、垂体或下丘脑肿瘤手术后甲减等。[2]
根据甲状腺功能减低的程度分类
根据甲状腺功能减低的程度可分为临床甲减和亚临床甲减。[2]
根据甲减发生的年龄分类
根据甲减发生的年龄可分为成年型甲减、幼年型甲减和新生儿甲减。[4]
发病因素
成人甲减的主要病因包括自身免疫损伤、甲状腺破坏、碘过量、抗甲状腺药物等。[2]
自身免疫损伤：最常见的原因是自身免疫性甲状腺炎，包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎等。[2]甲状腺破坏：包括手术、131I治疗。甲状腺次全切除、131I治疗Graves病时10年的甲减累积发生率分别为40%、40%~70%。[2]碘过量：碘过量可引起具有潜在性甲状腺疾病者发生甲减，也可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎。含碘药物胺碘酮诱发甲减的发生率是5%~22%。[2]抗甲状腺药物：如锂盐、硫脲类、咪唑类等。[2]
发病机制
碘过量可引起甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性的患者发生甲减。抗甲状腺药物阻断甲状腺激素的合成、锂盐阻断激素的合成和释放也可导致甲减。[4]中枢性甲减或继发性甲减少见，是由于下丘脑和/或垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素（TRH）或者TSH合成和分泌减少所致。[4]先天性甲减是由于甲状腺缺如或异位、甲状腺激素合成的相关基因异常（钠碘同向转运体、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、碘化酶、脱碘酶基因突变等）所导致的甲减。[4]消耗性甲减是由于3型脱碘酶表达过多而致甲状腺素（T4）转化为反式三碘甲状腺原氨酸（rT3）或三碘甲状腺原氨酸钠（T3）转化为二碘甲状腺原氨酸（T2）增多引起的甲减。[4]甲状腺激素抵抗综合征（RTH）是由于甲状腺激素受体基因突变导致甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的甲减。[4]
国际流行病学
国际临床甲减患病率为0.8%~1.0%，发病率为3.5/1000。[2]甲减的患病率与TSH诊断切点值、年龄、性别、种族等因素有关。国际甲减的患病率约5%～10%，亚临床甲减患病率高于临床甲减。[3]美国国家健康与营养状况调查以年龄>12岁的普通人群为调查对象，TSH正常上限为4.5mIU/L，亚临床甲减的患病率为4.3%，临床甲减患病率为0.3%。[3]科罗拉多甲状腺疾病患病率调查以TSH5.0mIU/L为正常上限，亚临床甲减及临床甲减的患病率分别为8.5%和0.4%。在弗拉明翰研究中，年龄大于60岁的人群，TSH>10mIU/L的男性为5.9%，女性为2.3%。[3]英国Whickham研究中，女性甲减年发病率为3.5‰，男性为0.6‰。抗体阳性且TSH升高的女性甲减的年发生风险为4%，而仅有抗体阳性或TSH升高者，年发病风险为2%～3%。[3]
中国流行病学
中国的临床甲减患病率是1.0%，发病率为2.9/1000。[2]根据2010年中国十城市甲状腺疾病患病率调查，以TSH>4.2mIU/L为诊断切点，甲减的患病率为17.8%，其中亚临床甲减患病率为16.7%，临床甲减患病率为1.1%。女性患病率高于男性，随年龄增长患病率升高。[3]
临床表现
甲减发病隐匿，病程较长，不少病人缺乏特异症状和体征。症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，病情轻的早期病人可以没有特异症状。[2]
典型症状
甲减典型症状经常在几个月甚至几年后才显现出来，主要为代谢率减低和交感神经兴奋性下降，在各系统中表现如下：[4]
低代谢症候群：畏寒、少汗、乏力、体重增加、行动迟缓、言语缓慢，音调低哑。因血循环差和产热减少，体温可低于正常。[4]精神神经系统：轻者有记忆力、注意力、理解力和计算力减退，嗜睡，反应迟钝。重者可表现为痴呆、幻想、木僵、可出现黏液性水肿昏迷。[4]心血管系统：心率减慢，每搏量减少，静息时心输出量降低，外周血管阻力增加，脉压减小。患者可伴有血压增高，久病者易并发动脉粥样硬化症及冠心病，但很少发生心绞痛和心力衰竭。原发性甲减出现心脏扩大，心包积液，称之为甲减性心脏病。[4]消化系统：食欲减退，腹胀、便秘，偶尔会导致黏液水肿性巨结肠或麻痹性肠梗阻。[4]内分泌系统：长期甲减可引起腺垂体增大、高催乳素血症，女性溢乳、男性乳房发育。儿童甲减可致生长发育迟缓。[4]血液系统：需氧量减少、促红细胞生成素生成不足、吸收不良、摄入不足、月经量多而致失血及胃酸缺乏导致铁吸收减少，上述原因都可以导致贫血。血浆凝血因子Ⅷ和Ⅸ浓度下降、毛细血管脆性增加以及血小板黏附功能下降，均易导致出血倾向。[4]呼吸系统：可有胸腔积液，只在极少情况下才引起呼吸困难。阻塞性睡眠呼吸暂停比较常见，在甲状腺功能恢复正常后可逆转。[4]生殖系统：婴儿期甲减如果不及时治疗会导致性腺发育不全。幼年期甲减会造成青春期延迟。成年女性重度甲减可伴性欲减退和排卵障碍、月经周期紊乱和月经量增多、不孕。男性甲减可致性欲减退、阳痿和精子减少。[4]肌肉与骨关节系统：肌肉无力，可有肌萎缩。部分患者伴关节疼痛和关节腔积液。[4]
体征
甲减体征包括：[4]
甲减面容：称为"面具脸"，颜面虚肿、表情呆板、淡漠。面色苍白、眼睑水肿、唇厚舌大、舌体边缘可见齿痕。眉毛外1/3稀疏脱落，男性胡须稀疏。[4]皮肤：干燥粗糙，皮温降低，手脚掌皮肤可呈姜黄色。毛发干燥稀疏，双下肢胫骨前方黏液性水肿，压之无凹陷。[4]神经系统：跟腱反射时间延长，膝反射多正常。[4]心血管系统：心动过缓、心音减弱、心界扩大。心包积液表现为心界向双侧增大，随体位而变化，坐位心浊音界呈烧瓶样，卧位心底部浊音界增大。[4]消化系统：肠鸣音减弱，部分患者可出现麻痹性肠梗阻。[4]
甲减体征还可有反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍等。[2]
并发症
黏液性水肿昏迷是甲减最严重的并发症。临床表现为嗜睡、低体温（<35℃）、呼吸减慢、心动过缓、血压下降、四肢肌肉松驰、反射减弱或消失，甚至昏迷、休克，危及生命。多见于老年人或长期未获治疗者，多在寒冷时发病。诱发因素为严重全身性疾病、中断甲状腺激素治疗、感染、手术和使用麻醉、镇静药物等。[4]
诊断原则
诊断标准
甲减的症状和体征。[4]血清TSH增高，TT4、FT4降低，即可诊断原发性甲减。[4]血清TSH增高，TT4、FT4和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）正常，为亚临床甲减。[4]血清TSH减低或正常，TT4、FT4降低，考虑中枢性甲减，需进一步寻找垂体和下丘脑的病变。[4]如TPOAb和/或TgAb阳性，可考虑甲减的病因为自身免疫性甲状腺炎。[4]
甲状腺功能测定
甲状腺功能评估指标：包括血清TSH、TT4、TT3、FT4、FT3、rT3。血清TSH及FT4是诊断原发性甲减的首选指标。[4]
血清TSH测定：TSH正常参考值0.3～4.8mIU/L。[3]原发性甲减血清TSH升高先于T4的降低，故是评估原发性甲状腺功能异常最敏感和最早期的指标；亚临床甲减、临床甲减的TSH均增高，垂体性和下丘脑性甲减TSH通常正常或降低。[4]TT4、FT4：循环中T4约99.97%与特异的血浆蛋白相结合，包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）以及白蛋白（Alb），循环中T4仅有约0.03%为FT4。正常成人血清TT4水平为64～154nmol/L，FT4为9～25pmol/L。[3]临床甲减、垂体性和下丘脑性甲减TT4、FT4降低，亚临床甲减TT4、FT4正常。[4]TT3、FT3：循环中T3约99.7%特异性与TBG结合，约0.3%为FT3。结合型与游离型之和为TT3。正常成人血清TT3为1.2～2.9nmol/L、FT3为2.1～5.4pmol/L。[3]临床甲减血清TT3、FT3在轻症患者可在正常范围，在严重患者降低；亚临床甲减TT3、FT3正常。由于TT3、TT4受甲状腺素结合球蛋白、白蛋白、糖皮质激素、性激素等的影响，故测定FT3、FT4比TT3、TT4更敏感、准确。[4]反T3（rT3）：是T4降解产生的无生物活性产物，正常成人血清总rT3正常参考值为0.2～0.8nmol/L，甲减时rT3降低。[3]
甲状腺自身抗体测定
甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgA）是确定原发性甲减病因的重要指标和诊断自身免疫甲状腺炎（包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎等）的主要指标。[3]
TPOAb：如果TPOAb阳性伴血清TSH水平增高，说明甲状腺细胞已经发生损伤。TPOAb阳性与甲减有明显相关，在亚临床甲减人群中，高滴度TPOAb水平有助于预测向临床甲减的进展。亚临床甲减伴TPOAb阳性者每年进展为临床甲减的几率为4.3%，而伴抗体阴性者为2.6%。[3]TgAb：在自身免疫甲状腺炎患者的阳性率较低，敏感性不如TPOAb；并且TgAb不能固定补体，被认为在甲状腺的损伤中没有明显作用；此外甲状腺癌的患者也可以有高滴度的TgAb。因此，TgAb的意义不如TPOAb。[3]
其他实验室检查
外周血常规：轻、中度贫血，多为正细胞正色素性贫血，大细胞性贫血也可发生。[4]血脂：常见血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。[4]其他生化检查：血清磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶升高。血胡萝卜素升高。[4]催乳素：严重的原发性甲减患者可伴血催乳素升高。[4]
其他辅助检查
心功能检查：心电图示低电压、窦性心动过缓、T波低平或倒置，偶见P-R间期延长。心脏多普勒检查可有心肌收缩力下降，射血分数减低，心包积液。[4]X线检查：骨龄延迟、骨化中心骨化不均匀、呈斑点状，有助于呆小病的早期诊断。X线胸片可见心脏向两侧增大，可伴心包或胸腔积液。[4]甲状腺核素扫描：可发现异位甲状腺（舌骨后、胸骨后、纵隔内和卵巢甲状腺等）。如果先天性一侧甲状腺缺如，对侧甲状腺因代偿而出现显像增强。[4]其他检查：当甲状腺肿大或甲状腺结节的性质不明时，可行甲状腺细针穿刺细胞学检查。当高度疑为遗传性甲减时，可检测TSH受体、甲状腺激素受体、钠碘同向转运体等基因是否突变，以明确病因。[4]
甲状腺功能正常的病态综合征（ESS）
ESS也称低T3综合征，非甲状腺疾病引起，而是在严重的慢性消耗性、全身性疾病的情况下，机体对疾病的适应性反应。慢性消耗性疾病包括营养不良、饥饿、精神性厌食症、糖尿病、肝脏疾病等全身疾病。主要表现在血清TT3、FT3水平减低，rT3水平增高，血清TSH水平正常或轻度升高。疾病的严重程度一般与T3降低的程度相关，严重病例也可出现T4水平降低。ESS的发生是由于：①5′-脱碘酶的活性受到抑制，外周组织中T4向T3转换减少；②T4的内环脱碘酶被激活，T4转换为rT3增加，故血清T3减低，血清rT3增高。ESS患者不需甲状腺激素替代治疗。[4]
垂体催乳素瘤
原发性甲减时由于T3、T4分泌减少，对下丘脑TRH和垂体TSH反馈抑制作用减弱，导致TRH分泌增加，刺激垂体，导致垂体反应性增生、高催乳素血症、溢乳，酷似垂体催乳素瘤。可行垂体MRI检查，必要时予试验性甲状腺激素替代治疗相鉴别。[4]
水肿
慢性肾炎和肾病综合征患者可有水肿、血TT3、TT4下降和血胆固醇增高等表现，肾功能有明显异常、测定TSH和FT4、FT3水平可帮助鉴别。[4]
心包积液
治疗目标
一般治疗
药物治疗
甲减患者主要采用左甲状腺素（L-T4）单药替代治疗，一般需要终生用药。甲状腺功能完全缺失，如甲状腺全切术后和/或放射碘治疗后、中枢性甲减患者，替代剂量较高；自身免疫性甲减和亚临床甲减剂量较少。[4]起始剂量和达到完全替代剂量所需时间要根据患者年龄、心脏状态、特定状况确定。年轻体健的成年人可以完全替代剂量起始；老年人、有心脏病者应小剂量起始，妊娠妇女则应完全替代剂量起始或尽快增至治疗剂量。[4]L-T4替代治疗后4~8周监测血清TSH，治疗达标后，每6~12个月复查1次，或根据临床需要决定监测频率。原发性甲减根据TSH水平调整L-T4剂量，治疗目标个体化。中枢性甲减依据FT4水平，而非TSH调整治疗剂量。替代治疗过程中要注意避免用药过量导致临床甲亢或亚临床甲亢。[4]
分型治疗
亚临床甲减的治疗：重度亚临床甲减（TSH≥10mIU/L）患者，建议给予L-T4替代治疗；治疗的目标和方法与临床甲减一致，替代治疗中要定期监测血清TSH。轻度亚临床甲减（TSH<10mIU/L）患者，如果伴有甲减症状、TPOAb阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予L-T4治疗，不伴有上述情况的患者，定期监测TSH的变化。[3]中枢性甲减的治疗：不能把TSH作为监测指标，而是把血清TT4、FT4达到正常范围作为治疗的目标。[3]妊娠期甲减的治疗：L-T4是治疗妊娠期甲减和亚临床甲减的首选药物。妊娠期初诊的甲减患者，应立即予以L-T4治疗。妊娠期初诊的亚临床甲减患者要根据TSH升高的程度决定治疗剂量。在妊娠前半期每2~4周监测血清TSH、FT4和TT4，TSH平稳后延长至每4~6周1次，L-T4剂量根据TSH水平变化调整。临床甲减患者产后L-T4剂量恢复到妊娠前水平，妊娠期诊断的亚临床甲减患者产后可停用L-T4，均需在产后6周复查甲状腺功能及抗体各项指标，以调整L-T4剂量。[4]产后及哺乳期的甲减患者，可继续服用L-T4治疗，根据普通人群的TSH及FT4正常参考范围调整药物剂量。[4]
并发症治疗
粘液性水肿昏迷的治疗包括：
补充甲状腺激素：碘塞罗宁是人工合成的T3，作用快，持续时间短，故首选碘塞罗宁静脉注射进行抢救，首次40~120μg，以后每6小时5~15μg，至患者清醒改为口服。[4]吸氧、保温、保持呼吸道通畅、必要时行气管切开、机械通气。[4]氢化可的松静脉滴注，待患者清醒及血压稳定后减量。[4]根据需要补液，但是入水量不宜过多，并监测心肺功能、水电解质、酸碱平衡及尿量等。[4]控制感染，治疗原发疾病。[4]其他支持疗法并加强护理。[4]
筛查
有甲减倾向的高危人群建议定期随访血清TSH。计划妊娠及妊娠早期（<8周）的妇女还应检测FT4和甲状腺自身抗体。甲减的高危人群包括：[4]
有自身免疫病者或一级亲属有自身免疫性甲状腺疾病者。[4]有颈部及甲状腺的放射治疗史，包括甲亢的放射性碘治疗及头颈部恶性肿瘤的外放射治疗者。[4]既往有甲状腺手术或功能异常史者。[4]甲状腺检查异常者。[4]患有精神性疾病者。[4]服用胺碘酮、锂制剂、酪氨酸激酶抑制剂等药物者。[4]有恶性贫血或高催乳素血症者。[4]有心包积液或血脂异常、肥胖症者（BMI>40kg/m2）。[4]计划妊娠及妊娠早期（<8周）的妇女、不孕妇女。[4]
一级预防
宣传甲减的防治知识，发放甲状腺疾病健康教育科普手册或健康教育处方等，提高全社会对甲减的认识。[4]在地方性甲状腺肿流行区推广加碘食盐。食盐加碘是消除碘缺乏病导致的甲减和克汀病最有效的方法。[4]避免碘过量，碘过量能够导致TSH升高，进而导致亚临床甲减。[4]应避免长期大量食用致甲状腺肿作用的食物，例如卷心菜、芜菁、甘蓝、木薯等。[4]碳酸锂、硫脲类、磺胺类、对氨基水杨酸钠、过氯酸钾、保泰松、硫氢酸盐、酪氨酸激酶抑制剂等、白介素-2、γ-干扰素等可能导致甲减，应用时应该监测甲状腺功能。[4]甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阳性的患者是甲减的高危人群，建议保持碘营养适量。[4]新生儿TSH检测，可以早期发现先天性甲减患儿。[4]
二级预防
甲减患者的早发现、早诊断、早治疗。在高危人群中一旦筛查出甲减患者，即给予规范化管理，控制病情，使甲状腺激素水平和TSH达标，减缓并发症的发生。[4]
三级预防
加强甲减患者康复及护理，减少诱发甲减急性并发症的因素，防止甲减病情加重，避免发生黏液性水肿昏迷。对于老年人，要尽量减少发生药物性甲亢，减少因为甲减或甲亢导致的心血管死亡和全因死亡风险。[4]
预后
新生儿或幼年甲减由于先天性甲状腺发育不全或甲状腺素合成障碍，影响患儿的脑、骨骼发育及机体的生长发育，预后不佳；成人甲减的预后取决于起病的缓急和病情轻重。病情轻者经中西药治疗，症状和体征可有不同程度的改善和缓解，但常需终身服药；病情重者可死于甲减危象。[7]
历史
1873年，英国医生Gull发表了他对一种症状类似克汀病的成人患者的观察结果。1877年，英国医生Ord创造了术语“黏液性水肿”，用于描述这类患者具有的皮肤粗糙干燥、体温过低和水肿的症状。1883年，喉科医生Semon在伦敦临床学会上提出了甲状腺切除术和术后黏液性水肿的关联，伦敦临床学会成立了一个委员会调查黏液性水肿的病因，并在1888年发表了一份报告，这份报告被公认为是甲状腺功能减退症的经典报告；报告中认为克汀病、黏液性水肿和甲状腺术后的特殊表现都是甲状腺功能丧失的结果，但报告没有提出对甲状腺功能减退症的治疗措施。[8]
1890年，葡萄牙医生Bettencourt和Serrano使用绵羊甲状腺提取物经皮下注射，首次成功治疗了甲状腺功能减退症患者。1891年，Murray发表了相似成功经验的英文报道，即“Murray Injection”，这也是内分泌激素替代疗法的雏形，开创了现代内分泌学的新纪元。[8]
参考资料 8
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- 参考 4
- 甲状腺功能减退 — 死因与疾病统计
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8