卡马西平

卡马西平（Carbamazepine）是一种抗癫痫药物，^[1]适应证包括治疗癫痫、抗外周神经痛、^[3]预防或治疗躁狂-抑郁症、中枢性部分性尿崩症、某些精神疾病有关的失控综合征、不宁腿综合征（Ekbom综合征）、乙醇成瘾的戒断综合征、抗心律失常等。^[3]

卡马西平服用后，不良反应中最常见的是中枢神经系统反应，表现为视物模糊、复视、眼球震颤；常见的不良反应有恶心、呕吐、高血压、低血压、头晕、嗜睡、笨拙、精神错乱。美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D^[注1]；哺乳期妇女服用可能对乳儿有危害等。^[4]

卡马西平在中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯中有风险提示，如：美国警告含HLA-B*1502基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应等。^[6]卡马西平剂型有片剂、胶囊剂。卡马西平片、卡马西平胶囊为医保甲类；卡马西平缓释胶囊为医保乙类；卡马西平缓释片（Ⅱ）无医保。^[2]

治疗癫痫：^[3]单纯或复杂部分性发作、继发性全面强直阵挛性发作或其他部分性或全面性发作，亦有用于全面性发作中的强直阵挛性发作者；对典型或不典型失神发作、肌阵挛或失张力发作无效。^[4]抗外周神经痛：^[3]三叉神经痛和舌咽神经痛发作，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓结核和多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、幻肢痛和外伤后神经痛，以及疱疹后神经痛。^[4]预防或治疗躁狂-抑郁症，对锂、抗精神病药或抗抑郁药无效的或不能耐受的躁狂-抑郁症，可单用或与锂和其他抗抑郁药合用。^[4]中枢性部分性尿崩症，可以单用或与氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。^[4]对某些精神疾病包括精神分裂症性情感性疾病，顽固性精神分裂症及与边缘系统功能障碍有关的失控综合征。^[4]不宁腿综合征（Ekbom综合征），偏侧面肌痉挛。^[4]乙醇成瘾的戒断综合征。^[4]抗心律失常。^[3]

口服。^[4]

成人：

（1）抗惊厥：开始一次0.1g，一日2~3次；第2日后每日增加0.1g，直到出现疗效为止，要注意个体化，最大量一日不超过1.6g。^[4]

（2）镇痛：  开始一次0.1g，一日2~3次；第2日后每隔一日增加0.1g~0.2g，直至疼痛缓解；维持量一日0.4g~0.8g，分次服用；最高量一日不超过1.2g。^[4]

（3）抗躁狂或抗精神病：开始一日0.2g~0.4g，以后每周逐渐增加至最大量一日1.6g， 分3~4次服用。成人的限量为1.2g；12~15岁一日不超过1g。少数有用至1.6g者，作止痛用时一日不超过1.2g。^[4]

（4）尿崩症：单用时0.3g~0.6g/日， 如与其他抗利尿药合用，0.2g~0.4g/日，分3次服用。^[7]

（5）不宁腿综合征：第1周每晚睡前服100mg，以后2周依治疗反应与不良反应的情况，每周增加100mg，直至每晚服300mg，维持此量再服2周，总疗程5周。服药3周后临床症状可明显改善。效果满意后可逐渐减至维持量（100~200mg）长期服用。^[7]

（6）酒精戒断综合征：一次200mg，3~4次/日。对严重的病例，最初几天剂量可增加（如加至一次400mg，3 次/日）。对有严重戒断症状的患者，治疗初期，该药应与镇静催眠药合用（如氯美噻唑、氯氮䓬zhuó）。急性期过后，该药可继续作为单独治疗用药。^[7]

（7）心律失常：300~600mg/日，分2~3次服。^[8]

儿童：

抗癫痫：一日5~10mg/kg起量，每3~5日增加5~10mg/kg，至维持量10~30mg/kg，分2~3次。^[4]

卡马西平剂型有片剂、胶囊剂。^[2]

卡马西平的化学结构与三环类抗抑郁药类似，有抗胆碱作用、抗抑郁、抑制神经肌肉接头的传递。药理作用类似于苯妥英钠，对单纯或复杂部分性发作、全面强直阵挛性发作疗效好；对失神发作、肌阵挛或失张力发作无效。由于诱导自身代谢的差异，抗癫痫作用起效时间相差较大。成人的有效治疗血药浓度为4~12μg/ml（20~50μmol/L）。对外周神经痛的疗效优于苯妥英钠，用药8~72小时即可缓解三叉神经痛。^[4]

卡马西平作用机制为：^[4]

抗癫痫机制为阻滞电压依赖性钠通道，抑制突触后神经元高频动作电位的发放，以及阻断突触前Na+通道和动作电位发放，阻断神经递质的释放，从而调节神经兴奋性，达到抗惊厥作用。^[4]

2.抗神经痛作用机制不太清楚，可能是通过GABAB受体以及Ca²+通道调节有关。^[4]

用于精神疾病，则与抗惊厥机制有关。抗精神病和躁狂症的作用可能抑制了边缘系统和顶叶的点燃作用。^[4]

卡马西平口服吸收慢且不规则，因人而异，达峰时间（tmax）为4~8小时，口服400mg后峰浓度（Cmax）为8~12μg/ml，但个体差异很大，可在0.5~25μg/ml之间。生物利用度（F）为75%~85%。血浆蛋白结合率为75%~80%，而其活性代谢产物10,11-环氧化卡马西平的血浆蛋白结合率为48%~53%。体内分布广，表观分布容积（Vd）为0.8~2.2L/kg。在肝脏代谢，主要代谢产物为10，11-环氧化卡马西平，72%从尿排泄，28%随粪便排出。单次给药半衰期（t1/2）为25~65小时，长期服用由于对药酶的诱导，加快自身代谢，t1/2缩短为8~29小时，平均12~17小时，10，11-环氧化卡马西平的为5~24小时。恒量多次给药，达稳态血药浓度的时间为40小时（8~55小时）。^[4]

对该药或三环类化合物过敏者。^[4]有骨髓抑制史者。^[4]禁与单胺氧化酶抑制药合用，禁在单胺氧化酶停药不足2周内使用。^[4]

该药可刺激抗利尿激素分泌，引起水的潴zhū留和容量扩大以及稀释性低钠血症。患者出现失水、无力、恶心、呕吐和精神紊乱神经系统异常，昏睡以及痫性发作增多。虽然这些症状亦可能与其他不良反应有关，但低钠血症仍被认为是主要的可能性。值得注意的是，有1例合并无菌性脑膜炎的肌阵挛性癫痫患者，接受该药治疗后引起脑膜炎的复发。^[4]最常见的是中枢神经系统反应，表现为视物模糊、复视、眼球震颤。常见的不良反应有恶心、呕吐、高血压、低血压、头晕、嗜睡、笨拙、精神错乱。^[4]较少见不良反应：①变态反应；②Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死溶解症，皮疮，荨麻疹、瘙痒；③儿童行为障碍；④严重腹泻；⑤稀释性低钠血症或水中毒，表现为精神紊乱，激怒或敌对行为，特別是老年人中为多，持续性头痛，癫痫发作频率增加；严重恶心、呕吐和偶有失水、无力等；⑥红斑狼疮样综合征，表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、发热、骨关节痛及少见的疲劳或无力等。^[4]罕见不良反应：①腺体瘤或淋巴腺瘤；②血液恶变质包括再生不良性贫血；③急性间歇性卟啉病，粒细胞减少，白细胞增多或减少，全细胞减少和血小板减少，骨髓抑制；④心血管影响包括心律失常、房室传导阻滞、心动过缓、充血性心力衰竭、水肿、晕厥等；⑤中枢神经毒性反应，表现为说话困难、口齿不清，精神抑郁、心神不定、强直以及幻听，不能控制的躯体运动，视幻觉等；⑥肝炎，表现为黄尿，大便变白，皮肤眼晴发黄；⑦低钙血症；⑧肾中毒、急性肾功能衰竭或水中毒；⑨感觉异常或周围神经病；⑩血管性水肿；过敏性肺炎等。^[4]由于该药的化学结构与三环类抗抑郁药相似，可能会激发潜在精神病以及老年人的精神素乱或激动不安。中枢神经系统的不良反应发生率随着血药浓度增高（大于8.5~10μg/ml）而增多。^[4]

丙戊酸钠及新型抗癫痫药萘nài咪酮tóng（nafimidone）、登齐醇（denzimol）、司替戊醇（stiripentol）等可抑制该药的代谢；苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮可诱导该药的代谢；此外，该药有诱导丙戊酸的肝毒性代谢产物增加的趋势，可缩短乙琥胺和氯硝西泮的半衰期。该药对苯妥英钠的作用不恒定，两药合用时须监测血药浓度。^[4]雷诺嗪qín，主要由CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）代谢。该药与之合用，雷诺嗪的血药浓度大幅下降，两者合用为禁忌。^[4]与奈法唑酮、伏立康唑或奈非那韦合用，CYP3A4调节的这些药物或其活性代谢物的代谢被诱导，血药浓度降低，而CYP3A4调节的该药的代谢被抑制血药浓度上升，出现毒性的风险增加。与奈法唑酮或伏立康唑合用为禁忌。^[4]与腺苷合用，对心脏传导的作用相加，传导阻滞的风险加大。^[4]与曲马多、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼罗替尼、依曲韦林、洛匹那韦、地拉韦啶dìng、马拉节罗、依立替康、伊沙匹隆、托伐普坦、屈奈达隆、他克莫司、西罗莫司、坦罗莫司、多西环素等CYP3A4的底物合用，这些药物或其活性代谢物的代谢被该药诱导因而血药浓度降低，应避免。如必须合用，应增加这些药物的剂量并严密监测出现毒性反应的可能。^[4]与氯氮平合用，CYP3A4（细胞色素P450 3A4酶）调节的氯氮平的代谢被诱导，而两药骨髓抑制和神经毒性的作用叠加。^[4]与对乙酰氨基酚合用使肝脏毒性增加，并可加速后者的代谢，疗效降低。^[4]与香豆素类抗凝药合用，由于该药对肝药酶的诱导作用，抗凝药的血浓度降低，半衰期缩短，抗凝作用减弱，应监测凝血酶原时间，调整药量。^[4]与碳酸酐酶抑制药合用可引起骨质疏松的危险性增加，出现早期症状时碳酸酐酶抑制药即应停用，必要时给予相应的治疗。^[4]与氯磺丙脲、氯贝丁酯、去氨加压素、赖氨加压素（lypressin）、垂体后叶素、加压素等合用，可加强抗利尿作用，合用的各药都需减量。^[4]与含雌激素的避孕药、环孢素、洋地黄类（可能地高辛除外）、雌激素、左甲状腺素或奎尼丁合用时由于该药对肝药酶的诱导，可加快上述药物的代谢，降低疗效，用量应作调整。^[4]氨己烯酸、达芦那韦、右丙氧芬以及红霉素、醋竹桃霉素可抑制该药的代谢，使其血药浓度升高，引起不良反应。^[4]氟哌啶醇、洛沙平、噻吨类、马普替林或三环类抗抑郁药可使该药及其活性代谢产物的血浓度升髙gāo，可引起不良反应。此外上述药物可降低惊厥阈，从而降低该药的抗癫痫疗效，需调整上述药物的用量以控制癫痫发作。^[4]与锂盐合用可引起严重的神经毒性。锂盐还可以降低该药的抗利尿作用。^[4]可以降低诺米芬辛（nomifensine）的吸收并加快其清除。^[4]

妊娠期妇女：美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D^[注1]，该药能通过胎盘，妊娠期妇女用药的胎儿致畸作用低于苯妥英钠及扑米酮，脊柱裂的发生率为0.5%。^[4]哺乳期妇女：该药能随乳汁分泌约为血药浓度的60%，哺乳期妇女服用可能对乳儿有危害。^[4]老年人：老年患者对该药敏感者多，可引起精神错乱或激动不安、焦虑、房室传导阻滞或心动过缓。^[4]儿童：对该药的清除较快，故使用剂量 （mg/kg） 可高于成人。^[8]

症状：无尿、少尿或尿潴留；心血管影响（包括传导阻滞、心律失常）；高血压、低血压；休克；恶心、呕吐；共济失调，手足徐动或偏侧投掷运动；抽搐，以儿童多见；反射亢进；运动减少、瞳孔散大；震颤、呼吸抑制。上述过量症状可在过量服药后1~3小时内岀chū现。^[4]治疗：过量时需催吐或洗胃，给予药用炭或轻泻药阻止吸收，采取加速排泄的措施，如利尿。仅在严重中毒并有肾功能衰竭时才有指征做血液透析。小儿严重中毒时可能需换血，须持续观察呼吸、心功能、血压、体温、瞳孔反应、肾和膀胱功能数日。如有呼吸抑制，须作气管插管，给氧进行人工呼吸。血压降低和休克时，抬高双下肢、应用血容量扩张剂及升压药。惊厥时需要用地西泮或巴比妥类药，但这两类药可能增加呼吸抑制、低血压和昏迷，患者如在过去1周内用过单胺氧化酶抑制剂时不宜用该药。血液异常，如有骨髓抑制的证据则应停用该药。每天做全血、血小板与网织红细胞汁数，做骨髓穿刺以观察恢复情况，如有再生不良性贫血发生则应采取相应的措施。^[4]

HLA-B*1502等位基因阳性者，使用该药出现Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死等致死性的皮肤反应的风险大。亚洲人包括南亚印度人该基因阳性者极为普遍。使用该药前如条件许可，应测试该基因，阳性者不能使用该药。^[4]有引起再生障碍性贫血和粒细胞减少的报道，用药前应做血液学检查供对照。用药过程中如出现白细胞和血小板计数降低或减少，应严密监测。如出现明显的骨髓抑制的证据，应考虑停药。^[4]不典型失神发作史的患者，全身痉挛发作的频率可能增加。^[4]心电图异常或心脏传导障碍史的患者，出现房室传导阻滞的风险增加。^[4]有药物过敏反应史的患者，有出现交叉过敏的风险。^[4]眼内压升高患者，由于该药的抗胆碱作用病情可加重。^[4]精神病史患者，有激活潜在精神病的风险。^[4]有报道，使用该药，自杀的风险增加。^[4]对临床试验的干扰：可使血尿素氮、ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）、碱性磷酸酶、血清胆红素、尿糖、尿蛋白含量测试值升高；甲状腺功能试验值降低；血钙浓度降低。^[4]下列情况应慎用：①乙醇中毒；②心脏损害，包括器质性心脏病和充血性心脏病；③冠状动脉病；④糖尿病；⑤青光眼；⑥对其他药物有血液方面不良反应史的患者（易产生卡马西平诱发骨髓抑制的危险）；⑦肝损害，抗利尿激素分泌异常，其他内分泌异常及紊乱，可能使垂体功能低下、甲状腺功能低下或肾上腺皮质功能减退所引起的低钠血症加剧；⑧有该药治疗中断史；⑨肾损害；⑩肝卟啉病，有报道可引起急性发作，应避免使用该药。^[4]用药期间注意随访检查：①全血细胞计数，包括血小板和网织红细胞以及血清铁检查。在给药前检查一次，治疗开始后经常复查达2~3年；②尿常规；③血尿素氮；④肝功能试验；⑤卡马西平血浓度测定。^[4]

卡马西平作为抗癫痫药应用于临床。截止2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关卡马西平片的不良反应病例报告中有严重皮肤损害52例，血液系统反应9例及肝功能异常3例^[9]。2007年12月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于卡马西平的安全性信息，信息称，卡马西平会引起危险的甚至致命的皮肤反应，尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生^[6]。英国药品与健康产品管理局（MHRA）于2017年11月24日发布消息，报道了鲁米那或卡马西平与奎宁联合使用时，这些抗惊厥药物的血清水平会升高^[10]。

1953年，亚胺芪类化合物酰xiān胺咪嗪（卡巴咪嗪，卡马西平）被瑞士盖格（Geigy）公司的欣得勒（Schindler）所合成，当时正值这家公司对三环类同类物进行研究。^[11]1962年布洛姆（Blom）报道应用卡马西平治疗神经痛，并已证实其缓解症状的作用明显优于苯妥英或其他任何药物，80％以上的病人对卡马西平治疗在早期均十分有效。^[12]1963年，广谱抗癫痫新药卡马西平在瑞典上市，用于治疗癫痫部分发作和全面发作。^[13]

在20世纪70年代，日本调查人员发现患者在服用锂无效时，服用卡马西平会很有帮助。尽管FDA并没有特别批准卡马西平用于治疗狂躁症和抑郁症，但它对服用锂没有反应的双相躁郁症患者似乎很有帮助，有效率甚至高达50%。在治疗狂躁症时，可以混合服用卡马西平和锂或强效镇静剂，这样可以强加治疗效果。^[14]

1974年，卡马西平在美国上市，1979年被批准可用于6岁以上儿童。^[15]2004年12月，^[16]美国FDA批准希雷制药公司的卡马西平控释胶囊（Equetro，先前称为SPIMl7）上市，用于治疗兼有躁狂和抑郁发作的双相情感障碍。世界卫生组织报道，双相情感障碍是全世界六大精神疾病之一。据2007年数据资料估计，美国每年患此病达200万例，约占18岁及以上人口的1％，美国的双相情感障碍治疗药的市场规模为19亿美元。^[17]1985年9月3日，中国厦门第二制药厂林勇肝等开始试制卡马西平。1987年4月，中国厦门第二制药厂卡马西平正式投产，年生产能力为20吨。1989年，中国厦门第二制药厂生产的卡马西平被评为省优质产品。1990年，中国厦门第二制药厂生产的卡马西平产量21吨，出口8.1吨。至1990年止，中国厦门第二制药厂共生产卡马西平47.9吨，出口30.1吨。^[18]卡马西平作为抗癫病治疗药物已被列入中国基本药物目录^[19]和医保用药目录。^[2]在2015年中国抗癫痫协会发布的《临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）》及2012年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的《初级和二级医疗机构对成人和儿童癫痫的诊断与管理（CGl37）》均推荐卡马西平等药物作为治疗儿童良性癫痫伴中央颞niè区棘波（BECT）的一线抗癫痫药物（AEDs）。^[20]

5H-二苯并[b，f ]氮杂䓬-5-甲酰胺^[1]

分子式：C15H12N2O^[1]

分子量：236.27^[1]

性状：白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭。^[1]

水溶性：在三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中几乎不溶。^[1]

密度：1.3±0.1g/cm3^[21]

熔点：189~193°C^[1]

沸点：399.6°C^[22]

1976年12月7日，美国Syva公司申请专利：卡马西平的新衍生物及其衍生抗体（NEW DERIVATIVES OF CARBAMAZEPINE AND ANTIBODIES OBTAINED FROM THESE DERIVATIVES），申请号为FR7636868A，该专利已于1986年10月24日过期。^[23]1992年7月1日，美国佛罗里达大学申请专利：提高卡马西平口服生物利用度的方法（METHOD OF IMPROVING ORAL BIOAVAILABILITY OF CARBAMAZEPINE）。^[24]2007年9月6日，中国河南天方药业股份有限公司、上海普康药业有限公司申请专利：一种制备卡马西平缓释胶囊的方法，该专利已于2011年7月20日授权。^[25]