过敏性肺炎

过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP），又称为外源性变应性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA），是易感人群反复吸入具有抗原性的有机粉尘、低分子量化学物质引起的一组弥漫性间质性肉芽肿性肺病。过敏性肺炎占间质性肺疾病的1.5%~13%；^[2]在新墨西哥，每年有30/10万患间质性肺疾病，其中过敏性肺炎占1.5%；英国过敏性肺炎的发生率为1/10万；该病在儿童不常见。^[5]

过敏性肺炎在临床上分为急性、亚急性和慢性，临床表现为干咳、发热、寒战、乏力等症状。该病可通过抗原暴露史、临床表现、HRCT（高分辨CT）改变、BALF（支气管肺泡灌洗液）细胞分类计数以淋巴细胞为主等进行诊断。在治疗上，可使用糖皮质激素等药物。^[2]过敏性肺炎只要早诊断、脱离过敏原或早期治疗，预后都比较好。^[6]预防措施为避免吸入有机抗原等。^[7]

1700年，Bernadino、Ramazzini和DaCarpi对过敏性肺炎进行了临床特征的描述。1958年，Dickie和Rankin提出过敏性肺炎的病理过程是一种急性肉芽肿性肺炎。^[8]

过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP），又称为外源性变应性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA），是易感人群反复吸入具有抗原性的有机粉尘、低分子量化学物质引起的一组弥漫性间质性肉芽肿性肺病，占间质性肺疾病的1.5%~13%，临床上将HP分为急性、亚急性和慢性。^[2]

过敏性肺炎因反复接触抗原而致敏发病，已知抗原超过300多种，主要包括：^[2]

细菌以嗜热放线菌最为常见，真菌以曲霉和青霉多见。^[2]

动植物蛋白以鸟类蛋白最为常见，其排泄物和皮毛均可致病。^[2]

最常见的是异氰qíng酸盐。^[2]

根据2016年《实用儿童间质性肺疾医学》记载，欧洲3个国家的登记资料显示，过敏性肺炎占所有间质性肺疾病的4%~15%。在新墨西哥的人群研究发现，每年有30/10万患间质性肺疾病，其中过敏性肺炎占1.5%，但此研究为干燥环境中得到的结果。在英国，一项大基数的人群研究显示，过敏性肺炎的发生率为1/10万。^[5]

研究估计，农民中有0.5%~3%发生过敏性肺炎。在土耳其的饲鸽者人群的调查研究中，有1.6%发生过敏性肺炎。过敏性肺炎在儿童不常见，多为病例报道或病例不多的总结，患者平均年龄为10岁，最小的1例为8个月。25%有家族病史。通常有同样环境暴露的同胞或父母受累患病。中国有1例患儿为9岁。^[5]

不同病因的HP病理表现相似，典型三联征：以呼吸道为中心的细支气管炎、间质单核细胞浸润和非坏死性肉芽肿。急性期以淋巴细胞为主的肺泡及间质浸润；亚急性期为细支气管周围淋巴细胞/浆细胞为主的间质浸润和非干酪样坏死性肉芽肿形成；慢性期为肺组织弥漫性间质纤维化，包括小叶及小叶间隔增厚、牵拉性支气管扩张和蜂窝肺。^[2]

临床上HP分为三种亚型——急性、亚急性和慢性，但临床表现、病理生理及影像学三型之间常有重叠。^[2]

急性型常在吸入抗原后4~6小时发病，突发干咳、胸闷、呼吸困难、发热、寒战、乏力等，双肺出现湿啰音，10%-20%可有哮鸣样喘鸣。一般脱离抗原接触后12小时内症状缓解，但也可持续数日。^[2]

亚急性多为反复暴露同一种抗原后引起急性症状，可持续数周至数月。^[2]

慢性型多为长期暴露低水平抗原后发病，起病较为隐匿，常表现为逐渐加重的咳嗽和呼吸困难，发热等急性症状较为少见，可伴有乏力、体重减轻等。肺部可闻及细湿啰音。病情进展至肺纤维化时，可表现为发绀gàn、杵状指和肺源性心脏病。^[2]

过敏性肺炎的诊断标准很多，但其敏感性和特异性均未获得一致的肯定。诊断主要包括以下方面：^[2]

抗原暴露史，这对疾病诊断非常重要。^[2]临床症状和体征，通常出现在接触抗原后的4-12小时出现发热、呼吸困难等症状，肺部听诊闻及湿啰音和哮鸣音，以上表现可反复发生和缓解。^[2]影像学检查，HRCT（高分辨CT）改变对诊断有帮助。^[2]支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞分类计数以淋巴细胞为主。^[2]组织病理学典型三联征表现，但不作为常规检查。^[2]

急性和亚急性HP诊断一般问题不大，但慢性HP（cHP）的影像学表现与其他间质性肺纤维化类似，因此抗原暴露史对诊断尤为重要。^[2]

急性期X线主要表现为以双侧中、下肺野为主的弥漫性斑片状磨玻璃影或实变。亚急性期病灶边界逐渐清晰，可见线条状浸润和网状小结节影。慢性期主要表现为以上中肺野为主的网织结节影，肺容积缩小、肺大疱，常有多发性小囊性透明区，呈蜂窝肺。^[2]

急性期表现为两肺弥漫的磨玻璃影或广泛的肺实变影，主要分布在中下肺。亚急性期的特征表现为两肺散在的边缘模糊的小叶中心性结节（直径为2~4mm）、地图样补丁状磨玻璃密度影，以及马赛克样衰减或空气潴zhū留。慢性期表现为两肺不规则的线样、网状或蜂窝状阴影，可伴有局部磨玻璃样改变。^[2]

急性期外周血白细胞升高，红细胞沉降率（ESR）和C-反应蛋白（CRP）明显升高；免疫球蛋白E（IgE）和血嗜酸性粒细胞一般正常。绝大部分患者血清特异性沉淀抗体增高，但只能说明有过敏原接触史，而无诊断特异性，抗体阴性也不能排除HP诊断。^[2]

支气管肺泡灌洗（BAL）是确定过敏性肺炎患者是否存在肺泡炎的重要手段。通常支气管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴细胞高达30%~70%，尤其以CD8+淋巴细胞增加明显，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞不增多。但是不能据此判断分期、病情严重程度，因其在临床表现改善后仍可增高达数年之久。^[2]

肺活检的病理诊断不足以诊断过敏性肺炎，但为了排除其他需要不同处理的疾病，可以考虑行肺活检术。^[2]

急性期肺功能检查表现为限制性通气功能障碍，用力肺活量（FVC）和肺总量（TLC）减低。FEV1（第1秒用力呼气容积）增高，肺弥散功能和动脉血氧分压下降。广泛肺纤维化的慢性阶段表现为以限制为主的混合性肺通气功能障碍。^[2]

闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎（BOOP）的支气管肺泡灌洗液也以淋巴细胞炎为主，病理主要以气道内有纤维组织阻塞，缺乏肉芽肿病变，可以是过敏性肺炎的亚急性期病理表现，但无过敏原暴露史可鉴别。^[5]

无原因不明的特发性间质性肺炎，但在过敏性肺炎慢性期病理上可以为非特异性间质性肺炎，临床主要寻找过敏原暴露史、发作性、脱离过敏原可改善及支气管肺泡灌洗液也以淋巴细胞炎为主来鉴别。^[5]

粟粒性肺结核起病急，病情重，有高热、咳嗽等症状，影像学可表现类似过敏性肺炎的急性期，但后者脱离抗原的刺激，症状和影像学表现可在数天内自行缓解。粟粒性肺结核则需抗结核治疗。另一方面，PPD（结核菌素纯蛋白衍生物）、T-SPOT（结核杆菌T细胞斑点试验）检查及结核病接触史可协助结核病的诊断，而有抗原吸入史和特异性抗体的阳性有助于外源性变应性肺泡炎的诊断。^[5]

结节病为原因不明的全身性疾病，可累及淋巴结、皮肤、肺、肾等。肺内多为弥漫的小结节影，故应与过敏性肺炎相鉴别。但结节病多有双侧肺门淋巴结肿大、多系统受累及尿钙的增加等可鉴别。^[5]

支气管哮喘常为特应质患者或有过敏性疾病的家族史。多于幼年发病。哮喘多突然发作，且有季节性，血和痰中嗜酸性粒细胞增多，治疗后可迅速缓解。发作时双肺满布哮鸣音，呼气延长，缓解后消失，且无症状，但气道反应性仍高。^[7]

弥漫性泛细支气管炎多有脓痰、有鼻窦炎病史，肺CT有弥漫性的小叶中心型的小结节，需与过敏性肺炎鉴别。^[5]

最根本的治疗措施是避免抗原暴露。轻度急性发作常呈自限性，在脱离接触抗原后可自行缓解，不需特殊治疗。长期前瞻性研究证实，激素对远期预后并无益处。^[2]

糖皮质激素治疗主要用于急性重症患者，泼尼松30~60mg/d应用1~2周，直到临床表现、影像学和肺功能明显改善后减量，疗程为4~6周。^[2]对于亚急性患者，泼尼松30~60mg/d，2周后逐步减量，疗程为3~6个月。对于慢性患者，如出现肺纤维化，任何治疗方案可能都无效。^[2]

过敏性肺炎只要早期诊断、脱离过敏原或早期治疗，预后都比较好。过敏性肺炎的预后主要与其间质性肺炎类型或是否纤维化明显相关，一般呈现机化性肺炎或细胞性非特异性间质性肺炎（cNSIP）表现者，预后比较好，而呈现为纤维化非特异性间质性肺炎（fNSIP）、普通型间质性肺炎（UIP）或纤维化表型者预后差。^[6]

过敏性肺炎需要预防吸入有机抗原。农民收割谷物等，要晒干后入仓，防止霉变；饲养禽如鸽、鸟等时，应保持场地清洁，及时处理粪便及脱落的羽毛；工作时可用防护口罩，使用呼吸防护设备或调换工作环境。清洁空气温度调节器和空气湿度调节器的水要保持洁净，防止污染等。^[7]

1700年，Bernadino、Ramazzini和DaCarpi对过敏性肺炎进行了临床特征的描述。^[8]

1874年，由Dr Finsen在冰岛处理枯草的农民中发现，随后在英国报道了“农民肺”。^[5]

1932年，Camphell对农民肺作了较为确切的描述。^[8]

1958年，Dickie和Rankin提出过敏性肺炎的病理过程是一种急性肉芽肿性肺炎。^[8]

为提高对过敏性肺炎（HP）的诊断水平，对外科肺活检病理诊断过敏性肺炎病例的临床病理特征及免疫组织化学特点进行了分析，收集了中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院2000年1月至2020年6月近20年外科肺活检病理诊断HP病例47例的临床病理资料，选取的病例，年龄15~68岁，男女比例22∶25，症状主要为气短和咳嗽，32例有过敏原接触史。通过光镜及免疫组织化学染色分析其临床病理及免疫组织化学CD3、CD4、CD8、CD20等表达情况。结果显示，外科肺活检病理诊断HP的病例主要为慢性HP病例，临床特点以病程较长、出现限制性通气障碍和弥散功能障碍伴肺泡灌洗液中淋巴细胞比例增高为主，近1/3患者无明确过敏原接触史。镜下纤维化程度较重，纤维化类型多样，以UIP样和/或NSIP样纤维化为主，免疫组织化学半数以上病例肺组织中CD4+/CD8+T淋巴细胞<1。部分慢性HP患者治疗后纤维化仍持续加重。^[9]