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间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILDs）亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD），是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。[1]1935年，Hamman（哈曼）和Rich（里克）首次描述弥漫性肺间质纤维化。[7]
间质性肺疾病包括200多种急性和慢性肺部疾病，根据病因、临床和病理特点分为：已知原因的ILD、特发性间质性肺炎、肉芽肿性ILD及其他罕见ILD。[1]具体包括特发性肺纤维化（IPF）、结节病、过敏性肺炎（HP）、嗜酸性粒细胞性肺炎等。其中IPF是临床最常见的一种特发性间质性肺炎，好发于老年人，其发病率呈现上升趋势。美国IPF的患病率和年发病率分别是(14~42.7)/10万人口和(6.8~16.3)/10万人口。结节病多发于中青年（<40岁），女性发病稍高于男性，患病率从不足1/10万到高于40/10万都有报道。[1]
间质性肺疾病中大多数疾病的病因还不明确，其中部分与职业或家居环境、药物或治疗、结缔组织疾病（CTD）或血管炎等因素相关。该类疾病临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症以及影像学上的双肺弥漫性病变，可最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸衰竭而死亡。临床诊断某一种间质性肺疾病是一个动态的过程，需要临床、放射和病理科医生的密切合作，根据所获得的完整资料对先前的诊断进行验证或修订。诊断间质性肺疾病的重要检查项目是胸部HRCT（高分辨率CT），外科肺活检可明确病理改变和确诊。[1]
治疗方面，其中IPF不可能治愈，治疗目的是延缓疾病进展，改善生活质量，延长生存期，包括抗纤维化药物治疗、非药物治疗、合并症治疗、姑息治疗、疾病的监测、病人教育和自我管理，诊断后中位生存期为2~3年。结节病无症状或病情较轻的患者无需治疗，出现明显的肺内或肺外症状，尤其累及心脏、神经系统等，需要使用全身糖皮质激素治疗。预后与结节病的临床类型有关。急性起病者预后较好；而慢性进行性等则预后较差，总病死率1%~5%。[1]
分类
间质性肺疾病包括200多种急性和慢性肺部疾病，既有临床常见病，也有临床少见病。根据病因、临床和病理特点，2002年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）将间质性肺疾病按以下分类：①已知原因的ILD；②特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）；③肉芽肿性ILD；④其他罕见ILD。[1]
| 1.已知原因的ILD | |||
| 职业或家居环境因素相关： 吸入有机粉尘——过敏性肺炎 吸人无机粉尘——石棉沉着病、硅沉着病、尘埃沉着病等 药物或治疗相关： 药物如胺碘酮、博来霉素、甲氨蝶呤等，放射线治疗，高浓度氧疗 结缔组织疾病（CTD）或血管炎相关： 系统性硬皮病、类风湿关节炎、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮 ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）相关性血管炎：坏死性肉芽肿血管炎、变应性肉芽肿血管炎、显微镜下多血管炎 | |||
| 2.特发性间质性肺炎 | |||
| 分类 | 临床-影像-病理诊断 | 相应影像和（或）组织病理形态学类型 | |
| 主要的IIPs | 慢性纤维化性IP | 特发性肺纤维化（IPF） 特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP） | 普通型间质性肺炎（UIP） 非特异性间质性肺炎（NSIP） |
| 吸烟相关性IP | 呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD） 脱屑性间质性肺炎（DIP） | 呼吸性细支气管炎（RB） DIP | |
| 急性/亚急性IP | 隐源性机化性肺炎（COP） 急性间质性肺炎（AIP） | 机化性肺炎（OP） 弥漫性肺泡损伤（DAD） | |
| 罕见的IIPs | 特发性淋巴细胞性间质性肺炎（iLIP） | LIP | |
| 特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症（iPPFE） | PPFE | ||
| 未分类的IIPs | - | - | |
| 3.肉芽肿性ILD | |||
| 结节病（sarcoidosis） | |||
| 4.其他罕见ILD | |||
| 肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM） 肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(（PLCH） 慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（CEP） 肺泡蛋白沉积症（PAP） 特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary haemosiderosis） 肺泡微石症（alveolar microlithiasis） 肺淀粉样变（pulmonary amyloidosis） | |||
| 参考信息：[1] | |||
特发性肺纤维化
结节病
结节病（sarcoidosis）是一种原因不明的多系统累及的肉芽肿性疾病，主要侵犯肺和淋巴系统，其次是眼部和皮肤。根据临床表现可分为急性结节病及亚急性/慢性结节病。[1]
过敏性肺炎
过敏性肺炎（HP）是指易感个体反复吸入有机粉尘抗原后诱发的一种主要通过细胞免疫和体液免疫反应介导的肺部炎症反应性疾病。以淋巴细胞渗出为主的慢性间质性肺炎，细胞性细支气管炎（气道中心炎症）和散在分布的非干酪样坏死性肉芽肿为特征性病理改变。[1]
嗜酸性粒细胞性肺炎
嗜酸性粒细胞性肺炎是一种以肺部嗜酸性粒细胞浸润伴有或不伴有外周血嗜酸性粒细胞增多为特征的临床综合征，既可以是已知原因所致，如Loeffler（吕弗琉氏）综合征、热带肺嗜酸性粒细胞增多、变应性支气管肺曲霉菌病、药物或毒素诱发，又可以是原因不明的疾病，如急性嗜酸性粒细胞性肺炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、变应性肉芽肿血管炎。[1]
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）是一种吸烟相关的ILD，多发生于成年人，临床罕见病变以呈细支气管中心分布的朗格汉斯细胞渗出形成的肉芽肿性改变，并机化形成“星形”纤维化病灶，伴腔形成为病理改变特征。起病隐匿，表现为咳嗽和呼吸困难，1/4为胸部影像偶然发现，也有部分病人因气胸就诊发现。[1]
肺泡蛋白沉着症
肺泡蛋白沉着症（PAP）以肺泡腔内积聚大量的表面活性物质为特征，主要是由于体内存在的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（CM-CSF）自身抗体导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除障碍所致。隐匿起病，10%~30%诊断时无症状。[1]
特发性肺含铁血黄素沉着症
病因
间质性肺疾病中大多数疾病的病因还不明确。[1]
特发性肺纤维化
特发性肺纤维化病因不清。危险因素包括吸烟和环境暴露（如金属粉尘、木尘等），吸烟指数超过20包年，患IPF的危险性明显增加。还有研究提示了IPF与病毒感染（如EB病毒）的关系，但是病毒感染在IPF的确切作用不明确。IPF常合并胃食管反流（GER），提示胃食管反流致微小吸入可能与IPF发病有关，但是二者之间的因果关系还不十分清楚。家族性IPF病例的报道提示IPF存在一定的遗传易感性，但是还没有特定的遗传异常被证实。[1]
结节病
遗传因素
结节病的临床表型以及患病的种族差异提示遗传因素的作用，家族和病例对照研究证实与结节病易感和表型关系最为密切的基因位于6号染色体的MHC区域。其他候选基因如细胞因子、化学趋化因子受体等均不具备可重复性，功能的有效性未能得到证实。[1]
环境因素
伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）、痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acne）、结核和其他分枝杆菌等作为结节病的可能病因没有被证实。没有感染性病因或其他因素被一致证明与结节病的发病相关。[1]
免疫机制
结节病以受累脏器，尤其是肺脏的非干酪样坏死性肉芽肿为病理特点，病变组织聚集大量激活的Th1型CD4+T细胞和巨噬细胞是其特征性免疫异常表现。[1]
特发性肺纤维化
特发性肺纤维化是临床最常见的一种特发性间质性肺炎，好发于老年人，其发病率呈现上升趋势。美国特发性肺纤维化的患病率和年发病率分别是(14~42.7)/10万人口和(6.8~16.3)/10万人口。中国缺乏相应的流行病学资料，但是临床实践中发现特发性肺纤维化病例呈明显增多的趋势。[1]
结节病
由于部分病例无症状和可以自然痊愈，所以没有确切的流行病学数据。结节病多发于中青年（<40岁），女性发病稍高于男性，患病率从不足1/105到高于40/105都有报道，以斯堪的纳维亚和美籍非洲人群的患病率最高，寒冷地区多于热带地区，黑种人多于白种人，呈现出明显的地区和种族差异。[1]
病理生理学
间质性肺疾病是以间质增生、炎细胞浸润为主要病理改变的一组异质性疾病。间质性肺疾病的主要病理为：①纤维组织增生：如肺间质纤维组织增生、间质胶原化和蜂窝肺形成；②炎细胞浸润：肺泡隔和小气道周围大量炎症细胞浸润，多为淋巴细胞和浆细胞等；③肺泡腔和小气道充填各种物质，如细胞和组织成分等；④肺血管病变：小动/静脉血管壁弹力纤维的破坏，纤维素性坏死、慢性炎症细胞浸润；⑤肉芽肿性病变：病理为类上皮样组织细胞、纤维母细胞，伴/不伴多核巨细胞形成的结节。[8]
症状
不同间质性肺疾病的临床表现不完全一样，多数隐匿起病。呼吸困难是最常见的症状，疾病早期仅在活动时出现，随着疾病进展呈进行性加重。其次是咳嗽，多为持续性干咳，少有咯血、胸痛和喘鸣。如果病人还有全身症状如发热、盗汗、乏力、消瘦，皮疹、肌肉关节疼痛、肿胀、口干、眼干等，通常提示可能存在结缔组织疾病等。[1]
体征
爆裂音或Velcro啰音（湿性啰音）：两肺底闻及的吸气末细小的干性爆裂音或Velcro啰音是间质性肺疾病的常见体征，尤其是特发性肺纤维化，可能是常见，也是早期体征。[1]杵状指：是间质性肺疾病病人一个比较常见的晚期征象，通常提示严重的肺结构破坏和肺功能受损，多见于特发性肺纤维化。[1]肺动脉高压和肺心病的体征：间质性肺疾病进展到晚期，可以出现肺动脉高压和肺心病，进而表现发绀，呼吸急促，P2（肺动脉瓣区的第二心音）亢进，下肢水肿等征象。[1]系统疾病体征：皮疹、关节肿胀、变形等可能提示结缔组织疾病等。[1]
检查
相关病史
重要的既往史包括心脏病、结缔组织疾病、肿瘤、脏器移植等；药物应用史，尤其一些可以诱发肺纤维化的药物，如胺碘酮、甲氨蝶呤等；家族史；吸烟史包括每天吸烟支数、烟龄及戒烟时间；职业或家居环境暴露史，宠物嗜好或接触史。这些病史的详细了解对于明确间质性肺疾病的病因具有重要作用。[1]
影像学评价
绝大多数间质性肺疾病的病人X线胸片显示弥漫性浸润性阴影，但胸片正常也不能除外间质性肺疾病。胸部HRCT更能细致地显示肺实质异常的程度和性质，能发现X线胸片不能显示的病变，是诊断间质性肺疾病的重要工具。该病的HRCT表现包括弥漫性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、网格影伴囊腔形成或蜂窝状改变，常伴牵拉性支气管扩张或肺结构改变。[1]
肺功能
间质性肺疾病的病人以限制性通气功能障碍和气体交换障碍为特征，限制性通气功能障碍表现为肺容量包括肺总量（TLC）、肺活量（VC）和残气量（RV）均减少，肺顺应性降低。第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加。气体交换障碍表现为一氧化碳弥散量（DLCO）减少，（静息时或运动时）肺泡-动脉氧分压差[P（A-a）O2]增加和低氧血症。[1]
实验室检查
常规进行全血细胞学、尿液分析、生物化学及肝肾功能、红细胞沉降率（ESR）检查，结缔组织疾病相关的自身抗体如抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）等及抗中性粒细胞胞质抗体检查。酌情进行巨细胞病毒（CMV）或肺孢子菌（机会性感染），肿瘤细胞（怀疑肿瘤）等检查，这些检查对间质性肺疾病的病因或伴随疾病具有提示作用。[1]
支气管镜检查
纤维支气管镜检查并进行支气管肺泡灌洗（BAL）或（和）经支气管肺活检（TBLB）对于了解弥漫性肺部渗出性病变的性质，鉴别间质性肺疾病具有一定的帮助。正常支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学分类为巨噬细胞>85%，淋巴细胞≤10%~15%，中性粒细胞≤3%，嗜酸性粒细胞≤1%。如果BALF细胞学分析显示淋巴细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞增加，各自具有特定的临床意义，能够帮助临床医生缩小鉴别诊断的范围。TBLB取材太小，不足以诊断间质性肺疾病的特殊类型。经支气管冷冻肺活检可以取得较大块的肺组织，观察肺脏的结构变化，对间质性肺疾病进行诊断分型，显示出较好的临床应用前景。[1]
外科肺活检
外科肺活检包括开胸肺活检（OLB）和电视辅助胸腔镜肺活检（VATS）。对于基于临床、胸部HRCT特征，甚至BAL和TBLB等不能明确诊断的间质性肺疾病，通常需要外科肺活检明确病理改变和确诊。[1]
诊断
临床诊断某一种间质性肺疾病是一个动态的过程，需要临床、放射和病理科医生的密切合作，根据所获得的完整资料对先前的诊断进行验证或修订。[1]
特发性肺纤维化
特发性肺纤维化的诊断需要排除其他病因的ILD。UIP是诊断IPF的金标准，但UIP也可见于慢性过敏性肺炎、石棉沉着病、结缔组织病（CTD）等。过敏性肺炎多有环境抗原暴露史（如饲养鸽子、鹦鹉等），BAL细胞分析显示淋巴细胞比例增加。石棉沉着病、硅沉着病或其他职业尘肺多有石棉、二氧化硅或其他粉尘接触史。CTD多有皮疹、关节炎、全身多系统累及和自身抗体阳性。[1]
结节病
肺结节病应与肺门淋巴结结核、淋巴瘤、肺门转移性肿瘤及其他肉芽肿病等疾病鉴别。[1]
肺门淋巴结结核
病人较年轻，结核菌素试验多阳性。肺门淋巴结肿大一般为单侧性，有时伴有钙化，可见肺部原发病灶。CT可见淋巴结中心区有坏死。[1]
淋巴瘤
多有发热、消瘦、贫血、胸腔积液等。常累及上纵隔、隆突下等处的纵隔淋巴结，大多为单侧或双侧不对称肿大，淋巴结可呈现融合。结合其他检查及活组织检查可作鉴别。[1]
肺门转移性肿瘤
肺癌和肺外肿瘤转移至肺门淋巴结，均有相应的症状和体征。对可疑原发灶进行进一步的检查可助鉴别。[1]
其他肉芽肿病
过敏性肺炎、铍肺、硅沉着病以及感染性、化学性因素所致的肉芽肿，结合临床资料及相关检查的综合分析有助于与结节病进行鉴别。[1]
特发性肺纤维化
IPF不可能治愈，治疗目的是延缓疾病进展，改善生活质量，延长生存期。包括抗纤维化药物治疗、非药物治疗、合并症治疗、姑息治疗、疾病的监测、病人教育和自我管理。[1]
抗纤维化药物治疗：循证医学证据证明吡非尼酮和尼达尼布治疗可以减慢IPF肺功能下降，为IPF病人带来希望。[1]非药物治疗：IPF病人尽可能进行肺康复训练，静息状态下存在明显的低氧血症（PaO2<55mmHg）病人还应该实行长程氧疗，但是一般不推荐使用机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭。[1]肺移植：是IPF最有效的治疗方法，合适的病人应该积极推荐肺移植。[1]合并症治疗：积极治疗合并存在的胃-食管反流及其他合并症，但是对IPF合并的肺动脉高压多不推荐给予波生坦等进行针对性治疗。[1]IPF急性加重的治疗：由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然推荐高剂量激素治疗。氧疗、防控感染、对症支持治疗是IPF急性加重病人的主要治疗手段。一般不推荐使用机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭，但酌情可以使用无创机械通气。[1]对症治疗：减轻病人因咳嗽、呼吸困难、焦虑带来的痛苦，提高生活质量。[1]加强病人教育与自我管理，建议吸烟者戒烟，预防流感和肺炎。[1]
结节病
结节病无症状或病情较轻的患者无需治疗，出现明显的肺内或肺外症状，尤其累及心脏、神经系统等，需要使用全身糖皮质激素治疗。常用泼尼松0.5mg/(kg·d)，连续4周，随病情好转逐渐减量至维持量，通常为5~10mg，疗程6~24个月。长期服用糖皮质激素者，应严密观察激素的不良反应。当糖皮质激素不能耐受或治疗无效，可考虑使用其他免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤，甚至英夫利昔单抗（infiximab）。结节病的复发率较高，因此，结节病治疗结束后也需要每3~6个月随访一次，至少3年或直至病情稳定。[1]
特发性肺纤维化
特发性肺纤维化诊断后中位生存期为2~3年，但IPF自然病程及结局个体差异较大。大多数病人表现为缓慢逐步可预见的肺功能下降；少数病人在病程中反复出现急性加重；极少数病人呈快速进行性发展。影响IPF病人预后的因素包括：呼吸困难、肺功能下降和HRCT纤维化及蜂窝样改变的程度，6分钟步行试验（6MWT）的结果，尤其是这些参数的动态变化。基线状态下DLCO<40%预计值和6MWT时SpO2<88%，6~12个月内FVC绝对值降低10%以上或DLCO绝对值降低15%以上都是预测死亡风险的可靠指标。[1]
结节病
预后与结节病的临床类型有关。急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好；而慢性进行性、多脏器功能损害、肺广泛纤维化等则预后较差，总病死率1%~5%。死亡原因常为呼吸功能不全或心脏中枢神经系统受累所致。[1]
历史
1935年，Hamman（哈曼）和Rich（里克）首次描述弥漫性肺间质纤维化。1985年的《希氏内科学》和1987年《哈氏内科学》都使用“间质性肺病”术语，将ILD按已知病因与未知病因进行分类。[7]
1999年，英国胸科学会发表的《弥漫性实质性肺疾病的诊断和治疗指南》根据临床起病方式、药物使用及肺外器官系统累及情况，将间质性肺病分为：①急性间质性肺病（排除感染)；②发作性间质性肺病（与急性有交叉)；③慢性间质性肺病（与职业性、环境因素和药物等有关）；④慢性间质性肺病（伴有系统性疾病)；⑤特发性慢性间质性肺病（局限于肺或无明显识别的暴露）。[7]
研究进展
2023年，颜菲、范观止、刘一平等人的《血清肿瘤标志物检测在结缔组织病相关间质性肺疾病患者中的临床意义》研究结果显示：不同病因CTD-ILD患者血清CEA、NSE、CA153、CA125、CYFRA21-1和SCC水平存在统计学差异。不同病因的ILD患者与不合并ILD患者的差异性肿瘤标志物也不完全相同。结果提示不同CTD的发病机制不同导致肺间质纤维化形成过程不同，肿瘤标志物的表达水平不完全相同，因此肿瘤标志物能否作为预测指标有待于进一步的研究。该研究对表达有差异的肿瘤标志物进行ROC曲线分析，结果显示，在pSS、DM、MCTD及RA中CA153的预测价值最高。此外，pSS、DM及RA均有2个及以上的肿瘤标志物有预测价值，该本研究通过联合预测诊断分析发现，多个肿瘤标志物联合预测CTD-ILD的价值大于单一肿瘤标志物。总之，血清肿瘤标志物CEA、NSE、CA153、CYFRA21-1的血清水平升高提示CTD可能合并ILD，必要时可联合多个肿瘤标志物进行预测。[9]
参考资料 9
- 参考 1
- interstitial lung disease — ICD-10
- ICD-10 Version:2019 — icd
- hypersensitivity pneumonitis — ICD-10 Version:2019
- 肺结节病 — 用于死因与疾病统计的 ICD-11
- 过敏性肺炎 — ICD-11编码工具
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9