肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonary  hypertension，PH）^[2]是指由多种已知或未知原因引起的^[1]肺血管阻力和肺动脉压升高的临床和病理生理综合征^[3]。临床上分为动脉性肺动脉高压、左心疾病所致肺动脉高压、肺部疾病和（或）或低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压、未明和（或）多因素所致肺动脉高压^[3]。最常见的首发症状是活动后气促，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等^[2]。其发病率、致残率及病死率高，可致难治性右心衰竭^[2]，甚至死亡^[3]。

本病一般通过临床症状，结合超声心动图、胸部X线片等检查可确诊本病。治疗需要针对病因进行治疗，包括一般治疗、支持治疗、药物治疗、手术治疗等^[2]。

肺动脉高压根据临床分类^[3]。

包括特发性肺动脉高压、遗传性动脉性肺动脉高压、药物和毒物相关动脉性肺动脉高压^[3]、疾病相关肺动脉高压（如结缔组织疾病、HIV感染、门静脉脉高压、先天性心脏病、血吸虫病）^[1]。

包括左心室舒张性功能不全、左心室收缩性功能不全、心脏瓣膜病、先天性和（或）获得性肺静脉狭窄、先天性和（或）获得性左心流出入道和（或）流出道梗阻和先天性心肌病^[1]。

包括慢性阻塞性肺病、间质性肺疾病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气、长期居住高原环境、肺发育异常、其他限制性与阻塞性通气功能障碍并存的肺部疾病^[1]。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压

包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压、其他肺动脉阻塞性疾病（如动脉炎、先天性肺动脉狭窄、血管肉瘤、其他血管内肿瘤、寄生虫病）^[1]。

包括血液系统疾病、系统性疾病、代谢性疾病及其他疾病如肺肿瘤血栓性微血管病、纤维素性纵隔炎、慢性肾功能不全（接受或未接受透析治疗）、节段性肺动脉高压^[1]。

肺平均动脉压（mPAP）≥25mmHg且肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg^[3]。

动脉性肺动脉高压、肺部疾病和（或）或低氧所致肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和（或）其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压、未明和（或）多因素所致肺动脉高压属于毛细血管前肺动脉压^[1]。

左心疾病所致肺动脉高压、未明和（或）多因素所致肺动脉高压属于毛细血管后肺动脉高压^[1]。

单纯性：肺平均动脉压（mPAP）≥25mmHg且肺动脉楔压（PAWP）＞15mmHg且肺血管阻力（PVR）≤3WU^[3]。混合性：肺平均动脉压（mPAP）≥25mmHg且肺动脉楔压（PAWP）＞15mmHg且肺血管阻力（PVR）＞3WU^[3]。

肺动脉高压病因复杂，是多因素、多环节共同作用的结果。可能与疾病因素、环境因素、遗传因素、某些药物等有关^[1]。

肺部疾病：包括慢性阻塞性肺病、间质性肺疾病、肺发育异常、先天性肺动脉狭窄等^[1]。心脏疾病：包括心脏辨膜病、先天性心肌病等^[1]。血液系统疾病：包括骨髓增生异常综合征、慢性溶血性贫血、脾切除等^[1]。系统性疾病：包括肺组织细胞增多症、淋巴管平滑肌瘤病、结节病等^[1]。代谢性疾病：包括甲状腺疾病、糖原贮积症、戈谢病等^[1]。感染性疾病：包括HIV感染、寄生虫病（如包虫病、棘球蚴病）等^[1]。

长期居住在高原环境^[1]。

基因突变与部分动脉性肺动脉高压患者发病相关，遗传性肺动脉高压均为单基因染色体显性遗传^[3]。

骨形成蛋白受体2（BMPR2）^[1]是动脉性肺动脉高压最常见的致病基因，可解释75%的家族遗传性肺动脉高压及25%的特发性肺动脉高压散发病例^[3]。

特发性肺动脉高压病因不明，目前认为可能与遗传因素、自身免疫及肺血管内皮、平滑肌功能障碍等因素有关^[1]。

某些药物可诱发本病^[1]。

肯定药物：阿米雷司、芬氟拉明、右芬氟fú拉明、毒油菜籽油、苯氟雷司、5-HT再摄取抑制剂[1]。很可能药物：苯丙胺、达沙替尼、L-色氨酸、甲苯基丙胺^[1]。有可能药物：可卡因、苯丙氨醇、干扰素、某些烷基化疗药物^[1]。

结缔组织病患者、先天性心脏病患者、特发性肺动脉高压患者及家族性肺动脉高压患者的直系亲属、肝硬化患者、溶血性贫血患者、服用减肥药人群、HIV感染患者、遗传性出血性毛细血管扩张症患者及亲属、既往有静脉血栓栓塞史患者、血吸虫感染过的患者^[2]。

全球范围内有关肺动脉高压流行病学相关文献报道很少。在英国，肺动脉高压患病率为97/100万人，其中女性/男性比例为1.8：1。不同类型肺动脉高压流行病学资料不同^[3]。

多项国际注册登记研究中关于动脉性肺动脉高压的流行病学数据显示，成人动脉性肺动脉高压人群发病率约2.4/（100万人•年），患病率约15/100万人。在欧洲，动脉性肺动脉高压人群发病率和患病率分别为5/（100万人•年）～10/（100万人•年）、15/100万人～60/100万人^[3]。

注册登记研究报道特发性肺动脉高压最低患病率约为5.9/100万人。从1981年美国国立卫生院第一次注册研究数据来看，特发性肺动脉高压的平均发病年龄为36岁，以女性为主^[3]。近年来老年人更多地被诊断为动脉性肺动脉高压，最近的研究统计其平均年龄为50～65岁^[1]，对这部分患者应注意除外左心疾病或慢性肺病所致肺动脉高压的可能^[3]。

目前中国尚无发病率的确切统计资料，一些研究资料表明，特发性肺动脉高压与家族性肺动脉高压患者1年、3年、5年的生存率分别为68%、38.9%、20.8%^[1]。

儿童肺动脉高压的流行病学数据主要来源于欧美注册登记研究。欧洲儿童肺动脉高压的年发病率为4/100万人～10/100万人，患病率24/100万人～40/100万人，而美国儿童肺动脉高压年发病率5/100万人～8/100万人，患病率26/100万人～33/100万人^[3]。

动脉性肺动脉高压的病理改变主要累及远端肺小动脉，其特征性表现为：肺动脉内膜增殖伴炎症反应、内皮间质化，甚至形成向心性或偏心性改变，中膜肥厚及持续的收缩、外膜纤维化、基质重塑以及肺小血管周围炎症浸润而导致其增厚、滋养血管屈曲增生形成丛状病变；还可见病变远端扩张和原位血栓形成，从而导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞。近年来研究还发现肺静脉也会出现血管重塑，出现“动脉化”表现，参与动脉性肺动脉高压的发生；支气管动脉因为“血管分流”会出现管壁增厚和管腔扩大等表现^[3]。

所有类型的肺动脉高压的症状都十分相似。最常见的首发症状是活动后气促，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等^[2]。

是最常见的首发症状，表现为活动后气促，甚至进餐时或进餐后出现气促。严重的肺动脉高压患者出现高枕卧位，甚至端坐呼吸^[2]。

约 1/3肺动脉高压患者出现胸痛症状^[2]，是由于右心后负荷增加、耗氧量增多及冠状动脉供血减少等引起心肌缺血所致^[1]。

由于心排出量减少，脑组织供血突然减少所致。常在活动时发生，有时休息时也可以发生^[1]。

为非特异性症状，但常见^[2]。

水肿常见于踝huái部和腿部。严重者可有颈部和腹部饱满感，食欲减退，肝淤血，可能出现胸腔积液和腹水^[2]。

疲乏可能导致抑郁，有些药物，或者肺动脉高压疾病本身也可引起抑郁^[2]。

比较常见，可能痰中带血（咯血）^[2]。

遇冷时手指变紫，常见于结缔组织疾病相关的肺动脉高压患者中，但许多特发性肺动脉高压的患者也有该症状^[2]。

口唇和指甲发绀gàn、体重减轻、脱发、月经不规则甚至停经^[2]。

有活动后气短，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等症状^[2]。

肺动脉高压血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，经右心导管测量的肺平均动脉压（mPAP）>25mmHg（1mmHg=0.133kPa）^[1]。

正常成年人静息状态下肺平均动脉压（mPAP）为（14.0+3.3）mmHg，其上限不超过20mmHg^[3]。

血液学检查主要用于筛查肺动脉高压的病因和评价器官损害情况^[3]。

血常规检查异常见于各类血液系统疾病、结缔组织疾病以及慢性缺氧性疾病等^[3]。

风湿免疫病相关自身抗体、肝炎标志物、HIV抗体等是特定肺动脉高压类型的重要标志。

肝功能异常（主要是转氨酶和胆红素）需要考虑门脉高压、药物损伤、血液系统疾病及心衰等原因^[3]。

对于原因不明的儿童肺动脉高压患者，需检测同型半胱氨酸及血、尿有机酸代谢以明确是否存在代谢性疾病（如甲基丙二酸尿症等）^[3]。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者需要行易栓症筛查（包括遗传性和获得性），特别是抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白1抗体^[3]。

所有肺动脉高压患者在初诊及随访过程中需要测定血液脑利钠肽或N末端脑利钠肽前体，用于评估病情及指导治疗^[3]。

对动脉性肺动脉高压患者进行基因检测具有重要意义。遗传学诊断有助于动脉性肺动脉高压家族成员明确自身是否携带致病突变基因及其临床意义^[3]。

是筛选肺动脉高压最重要的无创检查^[2]，可用于肺动脉高压诊断筛查、病因鉴别和心功能评价^[3]。

可见肺总动脉及肺门动脉影扩张，伴外周肺血管稀疏（“截断现象”），右心房右心室影扩大^[2]。

胸部X线胸片有助于筛查肺动脉高压的病因^[3]，可发现原发性肺部疾病，胸膜疾病，心包钙化，或者心内分流性畸形可能^[2]。

可考虑对所有肺动脉高压患者行胸部高分辨率CT检查^[2]，有助于肺动脉高压病因筛查^[3]。CT可显示右心室和右心房扩大、主肺动脉扩张，并可通过测量主肺动脉与升主动脉直径比来评估肺动脉高压可能性^[3]。

对于可疑慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压患者，建议行CT 肺动脉造影检查，这样大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者可以获得明确诊断而避免肺动脉造影^[2]。

肺动脉造影主要用于了解肺血管形态和血流灌注情况^[3]。

肺动脉造影指征：临床怀疑有血栓栓塞性肺动脉高压而无创检查不能提供充分证据；临床考虑为中心型慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）而有手术指征，术前需完成肺动脉造影以指导手术；临床诊断患者为肺血管炎，需要了解患者肺血管受累程度^[2]。

对不明原因肺动脉高压的患者[2]，核素肺通气/灌注显像是判断肺动脉高压患者是否存在肺动脉狭窄或闭塞性病变（包括栓塞性疾病等）的重要检查手段^[3]。

心血管磁共振（CMR）作为无创性检查能够很好地评价右心室大小，形态和功能，并且对可疑的先天性心脏病也能协助进一步检查^[2]。

腹部超声可以了解腹部脏器的结构和功能，为肺动脉高压的病因筛查提供依据^[3]。

肺动脉高压的心电图可表现为肺性P波、QRS电轴右偏^[3]、Ⅰ导联出现s波、右心室肥厚高电压，右胸导联可出现ST-T波低平或倒置等。心电图反映心肌缺血的敏感性越高^[2]，对肺动脉高压诊断的敏感性低，正常心电图并不能排除肺动脉高压，异常心电图多见于严重的肺动脉高压^[3]。

右心导管检查，是诊断和评价肺动脉高压的金标准。可提供右心室和肺动脉的血流动力学情况，排除左-右心内分流和其他严重的左心疾病，以帮助查找动脉性肺动脉高压的原因，并且可行急性血管扩张试验^[2]。

肺功能检查在肺动脉高压的病因诊断中具有较高价值^[3]，所有肺动脉高压患者初始检查应包括一氧化碳弥散量检查的肺功能检查，了解有无换气功能障碍^[2]。

约有15%阻塞性睡眠障碍的患者会合并肺动脉高压，必要时可对肺动脉高压患者进行睡眠监测^[2]。

是评价慢性心力衰竭患者心功能的重要指标。6分钟步行的距离越长提示患者的运动耐量越大，心功能越好^[2]。

相似点：二者都有活动后气促。不同点：左心衰竭最早出现的症状是劳力性呼吸困难，咳痰为白色浆液性泡沫状，急性左心衰发作时可出现粉红色泡沫样痰^[1]；而肺动脉高压最常见的首发症状是活动后气促，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等^[2]。

相似点：二者都有下肢水肿。不同点：缩窄性心包炎患者常有心包炎、心包积液、恶性肿瘤、胸部放射性治疗和胸心外科手术等病史。主要症状为心悸、劳力性呼吸困难、活动耐量下降、疲乏以及肝大。腹腔积液、胸腔积液等^[1]；而肺动脉高压最常见的首发症状是活动后气促，晕厥或眩晕，胸痛，咯血等^[2]。

专业指导下的康复锻炼：身体恢复期的肺动脉高压患者应该在专业指导下进行运动康复治疗^[2]。

妊娠，避孕：肺动脉高压患者应避免怀孕^[3]。

社会心理支持：研究显示肺动脉高压对患者产生重大影响，患者可发生焦虑、抑郁，家属应给与心理支持^[3]。

择期外科手术的注意事项：对于择期手术的患者，硬膜外麻醉可能比全身麻醉耐受性好^[3]。

旅行注意事项：WHO功能分级为Ⅲ、Ⅳ级以及动脉血氧持续低于8kPa（60mmHg）的肺动脉高压患者，在乘坐飞机时应该注意吸氧^[2]，避免前往高海拔地区^[3]。

氧疗：对于动脉血氧分压持续低于8kPa（60mmHg）的肺动脉高压患者，应该给与长期持续性氧疗^[2]。

利尿药：对于有右心衰竭和水肿征象的肺动脉高压患者，应该给予利尿药[2]。常用利尿剂包括呋fū塞米、托拉塞米和安体舒通^[3]。地高辛：可以增加心脏收缩力，改善心输出量^[3]。华法林：适用于特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者治疗^[2]。多巴胺：是正性肌力药物，为重度右心衰竭（心功能Ⅳ级）和急性右心衰竭患者首选^[2]。

血管扩张剂是治疗肺动脉高压的一类重要药物，能降低肺动脉压力，改善患者血流动力学及肺的通气/灌流比的匹配，提高肺动脉高压患者的生活质量，运动耐力以及存活率^[2]。

当前主要的肺血管扩张剂主要有：钙通道阻断药、前列环素类药物、内皮素受体阻断药、5型磷酸二酯zhǐ酶抑制剂等^[2]。

是治疗轻度功能性肺动脉高压患者的一线用药。常用药物有硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平等，维拉帕米可能增加特发性肺动脉高压猝死率，禁用。副作用有下肢水肿、低血压，可小剂量使用利尿剂^[2]。

依前列醇：长期静脉用药又称依前列环素，目前被认为是重度肺动脉高压治疗的金标准方法。常见的不良反应包括头痛、面部潮红、恶心、腹泻、皮疹、肌肉骨骼疼痛等。依前列醇输注的突然中断可导致肺动脉高压的反弹和急性右心衰竭。剂量过大的依前列醇有增加发生高心输出量心力衰竭的风险^[2]。曲前列环素：是一种长效稳定的前列环素PGI2类似物，皮下或静脉注射给药。常见的不良反应是注射部位的疼痛或出血，妊娠期间应慎用，尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性^[2]。伊洛前列素：化学性质稳定，可通过口服、静脉、吸入给药。不良反应主要有咳嗽、颜面潮红、头痛和腭部疼痛等，一般容易耐受。不推荐18岁以下患者使用吸入用伊洛前列素溶液^[2]。贝前列素：口服贝前列素能选择性地扩张肺动脉高压患者的肺血管，有研究提示其可改善患者活动能力与症状^[2]。

波生坦：是口服双重内皮素受体阻断药，研究表明波生坦能改善WHO分级为Ⅱ～Ⅳ级有症状的特发性或结缔组织病相关肺动脉高压患者的症状、活动耐力、血流动力学指标和临床恶化的风险。最常见的不良反应有头痛、水肿或体液潴zhū留、肝功能检查异常和贫血或血红蛋白减少。服用该药的患者用药期间应定期每月监测肝功能^[2]。安立生坦：是一种非磺胺类、丙酸类高选择性内皮素受体拮抗药，可提高6分钟步行距离，延缓临床恶化时间。常见的不良反应是外周水肿、头痛和鼻出血^[2]。马西腾坦：是双重内皮素拮抗剂，用于治疗肺动脉高压。该药没有肝毒性，最常见的不良反应是头疼、鼻塞、咽痛、支气管炎、流感、尿路感染等，严重的不良反应有导致胚胎或胎儿严重的先天缺陷，贫血，精子数量减少等。妊娠妇女妊娠期间禁服此药，服用此药的育龄女性需停药1个月以上才可受孕；贫血通常在服药第一周出现^[2]。

西地那非：研究表明其治疗肺动脉高压患者的临床效果显著，副作用发生率很低（如头痛、鼻腔充血和视力异常）。目前在我国，该药禁用于婴幼儿及儿童^[2]。伐地那非：其作用是西地那非的10倍，长期口服该药能降低肺动脉高压患者的，肺血管阻力，改善活动耐量^[2]。他达拉非：可有效提高肺动脉高压患者的运动耐量，延长临床恶化时间，提高生命质量。不良反应主要有头痛、恶心、背痛、消化不良、面部潮红、肌痛、鼻咽炎和四肢疼痛，月经失调^[2]。

利奥西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂^[3]，通过一氧化氮途径发挥血管扩张，改善血管重塑的药物，是目前全球唯一的被批准为用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物，推荐用于肺静脉闭塞性疾病。妊娠妇女禁用。不良反应有低血压、出血、头痛、头晕、消化不良、腹泻、恶心、呕吐、贫血^[2]。

充分内科治疗之后，患者仍无明显好转，即可进行房间隔造口术。房间隔造口术目前仍然是作为肺移植前的过渡治疗方法^[2]。

药物治疗失败后，对于重度肺动脉高压的确定治疗就是肺移植^[2]。单侧肺移植、双肺移植、活体肺叶移植及心肺移植已在国外成熟应用于肺动脉高压患者的治疗，肺移植技术明显延长了这些患者的寿命和生活质量，患者可以停止使用治疗肺动脉高压的药物^[2]。

基因治疗国外有成功报道，但是距离临床推广使用尚远^[2]。

肺动脉高压患者应该避免导致患者不适的过度体力活动^[2]。

肺动脉高压患者应治疗基础疾病，如先天性心脏病、肝硬化、溶血性贫血等^[2]。

肺动脉高压患者避免血吸虫感染^[2]。

肺动脉高压患者易合并肺部感染，应预防性接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗^[3]。

在缺乏靶向药物的传统治疗时代，特发性肺动脉高压自然预后差，,随着靶向药物治疗进展，特发性肺动脉高压预后明显改善^[3]。

近年来肺动脉高压领域取得了许多进展^[3]。随着靶向药物治疗进展，特发性肺动脉高压预后明显改善。美国REVEAL注册研究显示，自靶向药物广泛应用于临床以后（自2001年11月之后），特发性肺动脉高压患者1年、3年、5年和7年的Kaplan-Meier生存率分别为85%、68%、57%和49%。日本的研究显示经过靶向药治疗，特发性肺动脉高压患者长期生存显著提高，5年生存率达96%，10年生存率达78%^[3]。

中国一些研究资料表明，接受肺动脉高压靶向药物治疗的患者1年、3年、5年的生存率分别为84.1%、73.7%、70.6%^[1]。

靶向药物之前儿童肺动脉高压的中位生存时间仅有约10个月，靶向药物出现后生存状况改善，2年和5年生存率分别达到90%和75%^[3]。