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抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体谱（aPLs）持续中、高滴度阳性的自身免疫病。APS好发于中青年，通常女性多见，男女发病比率为1:9。[1]
APS可能与遗传、感染等因素有关，部分病人继发于其他弥漫性结缔组织疾病，自身抗体的产生和存在是该病发生发展的主要基础。[3]APS临床表现复杂多样，全身各个系统均可受累，最突出的表现为血管性血栓形成，[1]可发生于所有大、中、小动脉和静脉，可反复发生，[3]常为下肢静脉血栓、颅内血管栓塞等。该病还可出现病态妊娠，出现自发性流产和死胎等，除此外还可出现网状青斑、浅表性静脉炎、血小板减少症、aPLs相关肾脏病变、心脏瓣膜病变、溶血性贫血、舞蹈症、认知功能障碍和横贯性脊髓炎等病变。少数严重的APS患者短期内出现脑、肾、肝或心脏等重要器官功能衰竭和死亡，称为灾难性APS。诊断APS需要符合临床指标和实验室指标两个方面，包括存在血栓形成或病理妊娠的临床表现，和血浆中狼疮抗凝物、血清或血浆中抗心磷脂抗体、抗β糖蛋白Ⅰ抗体阳性。[1]充分抗凝是治疗APS的关键，主要治疗方法包括抗凝、糖皮质激素、免疫抑制剂及对症支持治疗。[3]对于APS患者，整体预后相对良好，10年生存率约为90.7%，主要死亡原因为血栓事件、出血事件及合并感染。[1]
1983年，Hughes等报道了一组特殊类型的系统性红斑狼疮患者，临床主要表现为血栓事件、流产、脑血管事件，实验室检查提示LAC阳性，首次提出“APS”概念，故APS又称为Hughes综合征。[2]
按发病原因
按临床特征
根据2008年北美《血液/肿瘤临床杂志》的抗磷脂综合征的临床特征，APS临床分为以下几种亚型：[6]
可能的APS或前APS：抗磷脂抗体谱（aPLs）阳性，临床表现提示APS，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少和心脏瓣膜病变等，但缺乏血栓形成或反复流产等确诊标准。[6]血清阴性APS：具有典型的APS临床表现，但实验室指标等可以检测的抗磷脂抗体均阴性。[6]灾难性APS：也称恶性APS，表现为短期内进行性的广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。[6]微血管性APS：指无大血管血栓形成，表现为微血管血栓和aPLs阳性。这类病变包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）。[6]其他临床亚型还包括：aPLs阳性但无临床症状者、药物诱发的APS、感染相关的APS、恶性肿瘤相关的APS等。[6]
病因
血栓形成及凝血的机制
抗磷脂抗体诱发血栓形成及凝血的机制可能为：[3]
抗磷脂抗体影响血管内皮细胞和血小板功能：抗磷脂抗体可抑制血管内皮细胞合成和释放前列环素，介导内皮细胞上的黏附分子受体与组织因子表达，与血小板磷脂结合后激活血小板，使其释放血栓素A2促使血小板聚集，同时致使血管收缩，血流缓慢，导致血栓形成。[3]促进磷脂依赖性凝血过程的发生：抗磷脂抗体与血小板和血管内皮细胞膜上的磷脂形成免疫复合物，使血小板和血管内皮细胞膜受损，激活凝血酶原，启动凝血过程。[3]对抗凝物质的影响：抗磷脂抗体干扰β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）与磷脂结合，抑制其抗凝作用；还可使蛋白C活化受阻，抑制蛋白C的抗凝功能和纤维蛋白溶解功能，使血液处于高凝状态；抗磷脂抗体可引起继发性抗凝血酶III活性缺失；还可诱发血管性假性血友病因子抗原的释放，促进血栓形成。[3]
病态妊娠机制
APS导致病态妊娠的机制可能为：[3]
抗磷脂抗体与胎盘抗凝蛋白结合，抑制Ⅹ因子和凝血酶原活化，抑制凝血因子Ⅶ、Ⅳ和Ⅹ活化，使胎盘的局部抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产。[3]抗磷脂抗体通过减少合体细胞的融合，影响绒毛滋养层的生长成熟。[3]抗磷脂抗体可能与植人前胚胎直接作用，阻碍胚胎植入导致流产。[3]
血小板减少机制
APS患者血小板减少可能的发病机制包括aPLs直接结合血小板，使血小板活化和聚集、血栓性微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾内滞留增加、以肝素为代表的抗凝药物相关不良反应等。[1]恶性APS（CAPS）可能的发病机制为短期内形成血栓风暴及炎症风暴。[1]抗磷脂抗体与红细胞膜结合可引起溶血性贫血。[3]
流行病学
APS好发于中青年，主要发病年龄在15～50岁，女性多见，男女发病比率为1:9。[7]抗磷脂综合征的种族分布不清楚。早期研究调查显示抗磷脂抗体阳性在原发性或系统性红斑狼疮（SLE）相关抗磷脂综合征中的发生率在欧洲为44%～88%，在非洲裔美国人为11%～33%，在西班牙裔美国人为7%～53%，在亚洲人为17%～46%。[7]抗磷脂综合征在原发性系统性血管炎中的发生率是0.7%～6%，但抗心磷脂抗体的阳性率要高得多，其中3.8%的ANCA相关血管炎患者抗心磷脂抗体阳性，大动脉炎的患者中接近53%。[7]
病理学
病理妊娠时胎盘活检提示：胎盘滋养层变薄，绒毛血管明显减少，胎盘血管血栓形成和胎盘梗死，主要病理改变包括血栓形成、急性粥样硬化、合胞体血管膜数目增加和微动脉闭塞。母体胎盘螺旋动脉常有显著病变：血管内膜增生、管壁纤维蛋白样物质沉积、泡沫细胞浸润。[3]APS肾脏损伤典型的病理表现为：血栓性微血管病，即肾小球内皮细胞损伤，如内皮细胞增生、肿胀，毛细血管腔内出现破碎红细胞、纤维性或血小板性血栓，基底膜增厚，出现双轨征，毛细血管腔狭窄或闭塞，肾血管管腔内血栓或纤维素样坏死，管腔狭窄或闭塞，甚至形成“葱皮样”结构等。同时可能伴有肾小球基底膜重复增生，局灶节段性肾小球硬化，动脉内膜增生或急性肾小管坏死。[1]
病态妊娠
病态妊娠以自发性流产和死胎最常见。习惯性流产和宫内死胎是APS的主要特征之一。可发生于妊娠的任何阶段，以妊娠4~9月最多。病态妊娠的危险性随着抗磷脂抗体滴度增高而增加，高滴度IgG型抗磷脂抗体对妊娠危险性最大。[3]
血栓形成
APS血管内血栓形成可发生于所有大、中、小动脉和静脉；血栓可反复发生，既可单一发生也可泛发；静脉血栓形成以深静脉血栓形成为主，以下肢深静脉血栓和肺栓塞最常见，还可见于上腔静脉、下腔静脉、肝静脉、视网膜和颅内静脉窦血栓形成。[3]
分类标准外临床表现
分类标准外临床表现：2006年悉尼修订APS分类标准会议上提出，APS可能存在血栓事件、病理妊娠外的aPLs相关临床表现，包括网状青斑、浅表性静脉炎、血小板减少症、aPLs相关肾脏病变、心脏瓣膜病变、溶血性贫血、舞蹈症、认知功能障碍和横贯性脊髓炎等。这些均非血管性血栓事件所致，但可能与aPLs的促凝或促炎状态相关，通常称之为“分类标准外临床表现”，可以独立于血栓事件、病理妊娠之外单独存在。[1]
血小板减少是APS患者常见的临床表现之一，发生率为20%~53%，通常SLE继发APS较原发性APS更易发生血小板减少。APS患者血小板减少程度往往为轻度或中度，合并血小板减少的APS患者血栓事件再发风险显著增高。[1]瓣膜病变是APS最常见的心脏损害表现，合并aPLs阳性的SLE患者瓣膜病变发生率增高3倍。aPLs相关瓣膜损害临床表现包括瓣膜整体增厚、瓣叶近中部局限性增厚、瓣缘不规则的结节或赘生物（Libman-Sacks心内膜炎）及瓣膜中重度功能异常（反流、狭窄），二尖瓣最为常见，其次为主动脉瓣，病变早期临床可无明显相关症状和体征。[1]急性APS肾脏损害可表现为难以控制的高血压、肾功能急速下降和不同程度的血尿、蛋白尿。亦可表现缓慢进展性血管病，主要表现肾小球滤过率缓慢下降以及高血压，大量蛋白尿通常不常见，多数患者只有<1.5g/d的尿蛋白。[1]
灾难性APS
1992年，Asherson等首次报道，少数APS患者可在1周内出现进行性多个（3个或3个以上）器官的血栓形成，累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器造成器官功能衰竭和死亡，称为灾难性APS（CAPS）。其发生率约为1.0%，但病死率高达50%~70%，往往死于卒中、脑病、出血、感染等。[1]
诊断标准
根据悉尼修订分类标准，须同时符合至少一项临床指标和一项实验室指标方能诊断APS。[1]
| 临床标准[1] | |
| 血栓形成[1] | 任何器官/组织发生1次或1次以上动、静脉或小血管血栓形成（浅表静脉血栓不做诊断指标），必须有客观证据（如影像学、组织病理学等），组织病理学如有血栓形成，必须是血栓部位的血管壁无血管炎表现[1] |
| 病理妊娠[1] | （1）1次或多次无法解释的形态学正常的胎龄>10周胎儿死亡，必须经超声检查或对胎儿直接大体检查表明胎儿形态学正常[1] （2）在妊娠34周前，因重度子痫或重度先兆子痫或严重胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的新生儿早产[1] （3）连续3次或3次以上无法解释的胎龄<10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常、或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致[1] |
| 实验室标准[1] | |
| 1.血浆中狼疮抗凝物阳性：依照国际血栓与止血学会狼疮抗凝物/磷脂依赖型抗体学术委员会制定的指南进行检测[1] | |
| 2.采用标准化ELISA法检测血清或血浆中抗心磷脂抗体：IgG型/IgM型中高效价阳性抗体（IgG型和IgM型分别大于40GPL或MPL，或大于第99百分点）[1] | |
| 3.采用标准化ELISA法检测血清或血浆抗β2糖蛋白Ⅰ抗体：IgG型/IgM型阳性（效价大于健康人效价分布的第99百分点）[1] | |
| 注：ELISA为酶联免疫吸附试验；上述检测均要求间隔12周以上，至少2次或2次以上阳性，如果抗磷脂抗体阳性结果与临床表现之间间隔<12周，或者间隔超过5年，则不能诊断抗磷脂综合征[1] | |
应注意，如果患者不符合该分类标准，仅意味着不适合纳入临床研究，但不能排除APS诊断。临床工作中，APS亦应包括存在网状青斑、血小板减少、心脏瓣膜病变等aPLs相关临床表现的患者，以及符合临床标准同时伴持续低滴度aPLs阳性者，该类患者同样存在血栓事件和病理妊娠风险，应在管理与治疗上等同于APS患者。[1]临床中有很少部分患者存在典型的血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等临床表现，高度疑诊APS，但常规检测aPLs抗体均为阴性，因此有学者提出“血清阴性APS”的概念，类似于“血清阴性类风湿关节炎”。辩证看待风湿免疫病的发生发展过程，“血清阴性APS”的提出亦在情理之中，但做出该诊断应慎之又慎，通常出现aPLs阴性的可能。[1]CAPS临床符合下述4条标准：①有3个或3个以上器官、系统或组织受累的证据；②临床症状在1周之内出现；③至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；④实验室检查存在aPLs。[6]
检查项目
抗磷脂抗体谱（aPLS）：是最常检测的指标，免疫荧光法检测的抗心磷脂抗体对诊断APS的敏感性较高，特异度较低，常作为筛选试验。鉴于血栓和流产复发的高风险以及抗心磷脂抗体对临床治疗的指导意义，英国血液学会建议将筛查范围扩大至下列情况：系统性红斑狼疮、低龄（<50岁）卒中或外周动脉栓塞病人、连续≥3次习惯性流产者、无明显原因静脉血栓病人或者存在其他危险因素但静脉血栓反复发作者、只有过2次流产史或≥3次不连续流产史病人、孕中/晚期内正常胎儿不明原因死亡者、怀疑APS的早期、严重子痫前期或严重胎盘功能不全者。[3]狼疮抗凝物（LAC）：对诊断该病有较高的特异性。[3]是一种功能性试验，检测方法包括筛查试验、混合试验和确证试验。[1]抗β2糖蛋白Ⅰ抗体：与血栓相关性强，假阳性低，是临床更可靠的实验室诊断依据。[3]部分病人可见抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取核抗原（ENA）抗体阳性。[3]血浆同型半胱氨酸升高与血栓形成有关；此外，对于有血栓形成者应检测蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ和因子Ⅴ Leiden突变等。[3]
另外组织病理学检查对确认非炎症性血管闭塞有帮助。[3]
鉴别诊断
APS要与感染、肿瘤、系统性血管炎、药物相关影响及其他血栓性疾病鉴别：[7]
感染：感染引起的抗心磷脂抗体通常是一过性，一过性抗磷脂抗体和低滴度抗心磷脂抗体不能作为诊断依据。[7]肿瘤：有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白Ⅰ抗体阳性。[7]系统性血管炎：血管炎患者中可出现血管闭塞性表现，伴有抗磷脂抗体阳性。[7]药物：丙硫氧嘧啶、肿瘤坏死因子拮抗剂等药物可导致抗磷脂抗体阳性。[7]其他血栓性疾病：随着年龄增长，ELISA方法检测抗磷脂抗体阳性率有所增加，对于60岁以上老年患者血管闭塞需要谨慎鉴别。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症相鉴别，动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。[7]
治疗目的
APS的治疗目的主要包括预防血栓形成和避免妊娠失败。[3]
治疗原则
APS治疗应做到个体化，即根据病人的不同临床表现、病情严重程度和对治疗药物的反应等制订恰当的治疗方案。[3]除了药物治疗外，亦应包括加强患者教育改善依从性及生活方式调整。[1]
治疗方案
APS治疗方法包括：抗凝、糖皮质激素、免疫抑制剂及对症支持治疗，充分抗凝是治疗APS的关键。[3]预防血栓形成：主要应用抗凝和抗血小板药物。[3]
肝素：通过增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力，加速凝血酶失活，增强蛋白C的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，抑制血小板黏附聚集等途径发挥抗凝作用。[3]华法林：是长期抗凝治疗时最广泛应用的药物，是治疗aPLs导致血栓形成的基础用药。[3]阿司匹林：通过抑制血小板聚集阻止血栓形成，但小剂量阿司匹林不能有效预防血栓再发。[3]对于血清aPLs持续阳性但未发生血栓事件的APS病人，应避免导致高凝的因素，如口服避孕药等。可考虑口服小剂量阿司匹林。[3]对于无症状的aPLs阳性SLE病人，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血栓形成。对于已经发生血栓的病人应给予正规抗凝治疗，并预防再次血栓形成。由于APS血栓复发率高，因此需要终身抗凝。[3]
妊娠处理
根据临床情况的轻重以及既往有无血栓和病态妊娠史，选用小剂量阿司匹林、普通肝素或者低分子量肝素、或者阿司匹林联合肝素治疗。所有病人在产后6周内均需继续使用阿司匹林和低分子量肝素，有血栓病史者产后需重新恢复华法林抗凝治疗。[3]
既往无血栓病史的早期反复流产或晚期妊娠丢失的APS患者：通常在尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗，并在证实宫内孕后开始应用预防剂量的低分子肝素治疗。[1]既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的APS患者：低剂量阿司匹林治疗，孕早期开始，并持续整个孕期，同时联用预防剂量低分子肝素抗凝治疗。[1]既往有血栓病史的APS患者：对血栓性APS的非妊娠女性，应长期接受华法林治疗，并在妊娠期接受治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。如患者既合并病理妊娠史，建议在妊娠期采用治疗剂量低分子肝素联合低剂量阿司匹林治疗。[1]临床无相关表现的aPLs阳性携带者：可考虑单用低剂量阿司匹林治疗。[1]难治性产科APS患者：在妊娠前使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，于妊娠期前3个月考虑加用小剂量泼尼松或同等剂量的糖皮质激素。不应大剂量糖皮质激素和其他细胞毒性药物（如环孢素A等）等治疗该类患者。[1]产科APS患者围产期和产褥期管理：APS患者孕36周后可以随时停用阿司匹林，理想情况下需要在分娩前7~10天停用。分娩前12~24h需停用低分子肝素，分娩时尽可能减少分娩相关出血。如无其他产科并发症，通常推荐在孕38~39周进行计划分娩，从而便于控制抗栓药物的终止时间。既往合并血栓事件的APS患者终生接受华法林抗凝，停用抗凝时间不超过48h。在产褥期应尽早恢复抗凝。对无血栓事件的产科APS患者，产后继续预防性抗凝治疗至少6周。[1]
CAPS的治疗
CAPS是APS的急性严重类型，病情危重，因此早期诊断和积极治疗是处理CAPS的关键。积极早期控制感染、尽量避免抗凝治疗中断或强度减低有助于预防CAPS发生。[1]CAPS的一线治疗方案为肝素抗凝，联合糖皮质激素及血浆置换和/或静脉应用丙种球蛋白治疗，同时积极寻找并控制诱因，明确有无感染源及筛查恶性肿瘤。难治性CAPS可考虑应用利妥昔单抗清除B细胞、依库珠单抗阻断补体活化通路治疗。[1]
预后
APS患者整体预后相对良好，10年生存率约为90.7%，主要死亡原因为血栓事件、出血事件及合并感染。血栓性APS如未规范治疗，5年血栓事件再发风险超过50%，长期规范抗凝治疗能显著降低血栓再发风险。未经治疗的产科APS妊娠成功率仅为10%~30%，经规范治疗后活产率可显著升高至70%~85%，但早产率仍近40%，且母亲妊高症、子痫、子痫前期及围产期血栓事件发生率显著高于健康人，容易出现羊水过少、胎儿出生低体重等，产科APS患者长期血栓事件风险尚不明确。[1]
历史
1906年，Wassennan发明补体血清结合试验用于测定梅毒螺旋体感染后的血清反应素，即非特异性类脂质反应素，被称为抗心磷脂抗体。[2]1952年，美国临床研究学会第44届年会上，Conley和Hartmann报告了2例存在明显凝血功能异常的SLE患者，其凝血时间检测显著延长，且输注血浆不能纠正；该2例患者还有一个共同的特征，即梅毒血清学检测假阳性。尽管作者并未能成功地将此抗凝物质从血浆中分离出来，但推测患者外周血中存在抗凝物质，因此命名为狼疮抗凝物。随后发现，尽管LAC阳性患者的部分凝血活酶时间延长，但临床出血事件并不常见，反而与血栓事件、血小板减少症及复发性流产更相关。[2]1965年，美国梅奥医学中心报告11例合并外周血管病变的SLE患者，临床主要表现包括雷诺现象、外周动脉闭塞、下肢溃疡、网状青斑和血栓性静脉炎等，其中4例LAC阳性。直至1983年，Hughes等分析60例SLE及部分其他结缔组织病患者的临床表现及自身抗体特征，其中31例LAC阳性，与LAC阴性者比，LAC阳性者更易出现血小板减少症和血栓事件。1983年，Hughes等报道了一组特殊类型的SLE患者，临床主要表现为血栓事件、流产、脑血管事件，实验室检查提示LAC阳性，首次提出“APS”概念，为纪念此重要发现，APS又称为Hughes综合征。[2]1992年，Alarcon Segovia等汇总分析了667例SLE患者中69例临床明确APS患者的临床特征，首次提出APS分类标准。[2]
研究进展
研究认为，APS与系统性红斑狼疮（SLE）两者关联密切，约40%的系统性红斑狼疮患者APLs阳性，原发性抗磷脂综合征进展为系统性红斑狼疮的发生率为1%~30%；从出现首发症状至进展为SLE的时间为1~10年以上 。研究发现，原发性抗磷脂综合征进展为SLE的比例是5.0%，病程10年以上的原发性抗磷脂综合征患者SLE累计发生率约为15%。[8]
参考资料 8
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- Antiphospholipid syndrome — ICD-10 Version:2019
- 用于死因与疾病统计的ICD-11
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8