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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。[2]
原发性MDS的确切病因不明确，继发性MDS见于烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放射线、有机毒物等密切接触者。[3]MDS特征的病理生理改变是克隆性造血干细胞/祖细胞的发育异常和无效造血。[5]
MDS全球发病率约为（2~12）/10万，MDS发病率随年龄增长而增加，80%发病年龄大于60岁，男性多于女性。[6]几乎所有的MDS病人都有贫血症状，如乏力、疲倦。约60%的MDS病人有中性粒细胞减少，40%~60%的MDS病人有血小板减少。[3]当存在持续（≥4个月）一系或多系血细胞减少，符合MDS发育异常或染色体检查异常，并排除其他疾病时，可诊断为MDS。检查方法包括血象骨髓象检查、细胞遗传学、病理检查等。[2]
MDS的治疗包括支持治疗、免疫调节治疗、去甲基化、化疗及造血干细胞移植等；常用的药物包括地西他滨等去甲基化药物及沙利度胺和来那度胺等免疫调节剂等。[2]
MDS患者的生存率变化很大，影响预后的因素包括年龄、疾病的自然病程、临床特征、骨髓及外周血原始细胞的水平、细胞遗传学异常等。[7]1982年，"骨髓发育不良"被法国-美国-英国（FAB）协作组用于描述白血病前期骨髓造血细胞系的形态异常，称为骨髓增生异常综合征。[8]
分型
可根据法英美（FAB）协作组或世界卫生组织（WHO）提出的两种分型方式进行MDS的FAB分型或WHO分型。[2]
FAB分型
1982年FAB协作组提出以形态学为基础的MDS分型，主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特别是原始细胞比例、环状铁粒幼红细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5个亚型：难治性贫血（RA）、难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞（RARS）、难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）、转化中RAEB（RAEB-t）、慢性粒单细胞白血病（CMML）。[2]
WHO分型
WHO的MDS分型标准，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为AML，并将CMML归为骨髓增生异常综合征。WHO对MDS的诊断分型：[3]
发病原因
发病机制
MDS的发病机制尚未完全明确。在MDS的发生发展过程中，包含了骨髓细胞的凋亡、增殖及克隆扩张等多重机制。[7]
在MDS的患者中，细胞遗传学异常较为常见，如5q-、+8、-7等，治疗相关性MDS多为复合染色体异常。[7]表观遗传学的改变在MDS的发病中起重要作用，涉及RNA剪接、DNA甲基化、组蛋白修饰、转录、DNA修复调控、黏结蛋白、RAS通路、DNA复制等多方面的基因突变，造成DNA的高度甲基化和组蛋白去乙酰化等现象。[7]免疫机制异常和骨髓微环境异常在MDS发病中亦发挥作用。[7]
病理生理学
MDS发生发展过程中，主要出现的病理生理改变包括：①造血干/祖细胞克隆性缺陷；②造血细胞凋亡增加及无效造血；③基因异常；④免疫功能失调；⑤骨髓微环境改变等。[5]
MDS的病理形态学改变与外周血和骨髓组织中母细胞的存在，细胞异型性的类型与程度，以及环铁幼粒细胞等有关。要确定骨髓组织中母细胞的百分比，推荐至少对骨髓穿刺或活检标本中的500个有核细胞或外周血样本中的200个有核细胞进行分类计数。[9]
细胞发育异常的特征有：[9]
细胞核的变化，如细胞核出芽、核间桥、核固缩、多核性，以及巨幼样变等；[9]细胞质的变化：有环铁粒幼细胞、胞质内空泡，以及弥漫性或颗粒状PAS阳性；[9]粒细胞形态异常：核分叶少或核分叶过多，胞质内颗粒少，假性Chediak-Higashi颗粒；[9]巨核细胞形态异常：微巨核细胞、大小不等的非分叶核巨核细胞，以及多分叶或极不规则分叶细胞核。[9]
MDS的组织病理学：MDS的骨髓常表现为高增生状态，也可为正常增生状态，而外周血细胞减少是无效造血所致。在侵袭性MDS，如RAEB，常见母细胞聚集（3～5个）或呈簇状（>5个）分布于骨髓间质中，CD34的免疫组织化学染色有助于这类母细胞的识别。在疾病的后期常有不同程度的纤维组织增生及纤维化改变。[9]
国际流行病学
任何年龄阶段的人群均可发病，但40岁以后发病率明显增高，约80％患者超过60岁，中位发病年龄为72岁。[10]MDS全球发病率约为（2~12）/10万，MDS发病率随年龄增长而增加，80%发病年龄大于60岁。男性多于女性，德国资料≥70岁人群中MDS发病率，男性33.9/10万，女性18/10万；瑞典资料中MDS男性与女性之比为1.8：1。[6]
中国流行病学
临床表现
几乎所有的MDS病人都有贫血症状，如乏力、疲倦。约60%的MDS病人有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS病人容易发生感染，约有20%的MDS死于感染。40%~60%的MDS病人有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。[3]可出现原因不明的发热，多数为低热，与感染无关；高热多数由于白细胞减少，并发感染引起。1/3病例可因血小板减少出血。[7]少数患者可出现关节疼痛或类似结缔组织病的症状，极少数病例可发生急性发热性嗜中性皮病或坏死性脓皮病。[7]肝脾大，多数为轻度，淋巴结一般不重大。[7]RA和RARS病人多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期3~6年，白血病转化率5%~15%。RAEB和RAEB-t多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴有脾大，病情进展快，中位生存时间分别为12个月和5个月，RAEB的白血病转化率高达40%以上。[3]CMML以贫血为主，可有感染和（或）出血，脾大常见，中位生存期约20个月，约30%转变为AML。[3]
诊断标准
MDS的最低诊断标准：[7]
| 条件 | |
| 必要条件(两条均需满足) | 1.一系到三系血细胞持续减少(≥4个月)：血红蛋白<110g/L，中性粒细胞<1.5x109/L，血小板<100x109/L(如检出原始细胞增多或MDS相关细胞遗传学异常，无须等待可诊断MDS)； 2.除外其他克隆性或非克隆性造血系统疾病，或非造血系统疾病导致的血细胞减少和病态造血. |
| 确定标准(至少满足一条) | 1.发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例>10%； 2.环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例>15%，或>5%且同时伴有SF3B1突变； 3.原始细胞：骨髓涂片原始细胞达5%~19%(或外周血涂片2%~19%)； 4.常规核型分析或FISH检出有MDS诊断意义的染色体异常. |
| 辅助标准 | 对于符合必要条件、未达主要标准、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现的患者，如符合≥2条辅助标准，诊断为疑似MDS： 1.骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS诊断； 2.骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个MDS相关的表型异常，并提示红系和/或髓系存在单克隆细胞群； 3.基因测序检出MDS相关基因突变，提示存在髓系细胞的克隆群体. |
MDS诊断的确立需排除可能发展为MDS的前驱疾病，包括意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）、潜质未定的克隆性造血（CHIP）以及意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）。[2]
检查项目
血象和骨髓象：表现为持续一系或多系血细胞减少：血红蛋白<100g/L、中性粒细胞<1.8x109/L、血小板<100x109/L。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增生减低。[3]细胞遗传学检查：40%~70%的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-最为常见。利用荧光原位杂交技术（FISH），可提高细胞遗传学异常的检出率。[3]病理检查：骨髓病理活检可提供病人骨髓内细胞增生程度、巨核细胞数量、原始细胞群体、骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息，有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病。[3]免疫学检查：流式细胞术可检测到MDS病人骨髓细胞表型存在异常，对于低危组MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别诊断有一定价值。[3]分子生物学检查：使用高通量测序技术，多数MDS病人骨髓细胞中可检出体细胞性基因突变，对MDS诊断及预后判断有潜在应用价值。[3]
预后分组
MDS患者常用危险度分层系统包括国际预后积分系统（IPSS）、WHO分型预后积分系统（WPSS）和修订的国际预后积分系统（IRSS-R）。[2]
IPSS
IPSS危险度的分级根据以下3个因素确定：骨髓原始细胞比例、血细胞减少的程度和骨髓细胞遗传学特征。[2]
WPSS
红细胞输注依赖及铁过载不仅导致器官损害，也可直接损害造血系统功能，从而可能影响MDS患者的自然病程，WPSS可在患者病程中的任何时点对预后进行评估。[2]WPSS把患者分为5组：极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）。[7]
IPSS-R
IPSS-R积分系统被认为是MDS预后评估的金标准，是MDS预后国际工作组在2012年对IPSS预后评分系统修订的最新版本，其对预后的评估效力明显优于IPSS、WPSS。[2]IPSS-R危险度分类：极低危：≤1.5分；低危：＞1.5-3分；中危：＞-4.5分；高危：＞4.5-6分；极高危：＞6分。[2]
鉴别诊断
慢性再生障碍性贫血（CAA）
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）
PNH也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现外周血细胞表面锚链蛋白缺失，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。[3]
巨幼细胞贫血
MDS病人细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血，而MDS的叶酸、维生素B12水平不低，用叶酸、维生素B12治疗无效。[3]
慢性髓系白血病（CML）
CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。[3]
脾功能亢进
脾功能亢进可出现三系减少，但患者多有肝功能异常、脾脏肿大，没有骨髓原始细胞增加、染色体异常等。[5]
治疗
根据IPSS-R来指导MDS治疗，对于低危MDS的治疗主要是改善造血、提高生活质量，采用支持治疗、促造血、去甲基化药物和生物反应调节剂等治疗，而中高危MDS主要是改善自然病程，采用去甲基化药物、化疗和造血干细胞移植。[3]
支持治疗
支持治疗最主要目标为提升患者生活质量，包括成分输血、造血生长因子和去铁治疗。[2]
成分输血：一般在血红蛋白（HGB）<60g/L或伴有明显贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时，建议HGB≤80g/L时给予红细胞输注。PLT<10×109/L或有活动性出血时，应给予血小板输注。[2]造血生长因子：推荐用于中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染的MDS患者。[2]去铁治疗：对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白（SF）水平、累计输血量和器官功能监测，评价铁过载程度。去铁治疗可有效降低SF水平及脏器中的铁含量。对于预期寿命≥1年、总量超过80U、SF≥1000μg/L至少2个月、输血依赖的患者，可实施去铁治疗，并以SF为主要监测及控制指标（目标是将SF控制在500~1000μg/L）。常用的去铁药物有去铁胺和地拉罗司等。[2]
免疫调节剂治疗
常用的免疫调节药物包括沙利度胺和来那度胺等。沙利度胺及来那度胺对伴单纯5q-的MDS有较好疗效。[3]部分患者接受沙利度胺治疗后可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖，然而患者常难以耐受长期应用后出现的神经毒性等不良反应。伴有5q-的MDS患者，如出现下列情况不建议应用来那度胺：①骨髓原始细胞比例>5%；②复杂染色体核型；③IPSS-中危-2或高危组；④TP53基因突变。[2]
免疫抑制剂治疗
免疫抑制治疗（IST）包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素A，可考虑用于具备下列条件的患者：预后分组为较低危、骨髓原始细胞比例<5%或骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、存在输血依赖、HLA-DR15阳性或存在PNH克隆。[2]
去甲基化药物
常用的去甲基化药物包括5-阿扎胞苷（AZA）和5-阿扎-2-脱氧胞苷（地西他滨）。[2]能逆转MDS抑癌基因启动子DNA过甲基化，改变基因表达，减少输血量，并提高生活质量，延迟向AML转化。[3]
AZA：接受AZA治疗的MDS患者，首次获得治疗反应的中位时间为3个疗程，约90%治疗有效的患者在6个疗程内获得治疗反应。[2]地西他滨：MDS患者接受地西他滨治疗4~6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。[2]
化疗
较高危组尤其是原始细胞比例增高的患者预后较差，化疗是选择非造血干细胞移植（HSCT）患者的治疗方式之一。可采取AML标准3+7诱导方案或预激方案。预激方案治疗较高危MDS患者的完全缓解率可达40%~60%，且老年或身体机能较差的患者对预激方案的耐受性优于常规AML化疗方案。预激方案也可与去甲基化药物联合。[2]
异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一能根治MDS的方法，造血干细胞来源包括同胞全相合供者、非血缘供者和单倍型相合血缘供者。allo-HSCT的适应证为：①年龄<65岁、较高危组MDS患者；②年龄<65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效或伴有不良预后遗传学异常（如-7、3q26重排、TP53基因突变、复杂核型、单体核型）的较低危组患者。[2]
其他
预后
由于MDS亚型的异质性及临床表现多样性，MDS患者的生存率变化很大，影响预后的因素包括年龄、疾病的自然病程、临床特征、骨髓及外周血原始细胞的水平、细胞遗传学异常一级血细胞减少的系列数，此外，病理特征如骨髓中Auer小体的存在，ALIP和假Pelger-Huet畸形等对预后也有影响。[7]
历史
参考资料 10
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- 用于死因与疾病统计的ICD-11
- 参考 5
- 骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS-EB）诊疗指南（2022年版） — 中华人民共和国国家卫生健康委员会
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10