多西环素

多西环素（英文名：doxycycline），主要用于立克次体病、支原体属或衣原体属感染、回归热、布氏菌病、霍乱、兔热病、莱姆病、鼠疫；^[3]敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等所致呼吸道、胆道、尿路和皮肤、软组织感染，也可用于痤疮的治疗；^[3]对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌感染；中、重度痤疮；前列腺炎；^[4]牙周炎；预防旅游者腹泻等。^[3]

其不良反应包括：胃肠道，如恶心、呕吐、上腹不适等；血液，偶见血小板减少症，少见溶血性贫血等；菌群减少，导致维生素缺乏、真菌繁殖等；长期可致耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症；肝脏，通常为肝脂肪变性；肾脏，可致肾功能损害者的氮质血症加重等；过敏反应，可致药物热或皮疹等；范科尼综合征，表现为多尿、恶心、烦渴等；其他，如良性颅内压增高、牙齿黄染变色、静脉注射局部疼痛等症状。^[3]

多西环素的剂型较多，包括片剂、分散片、胶囊剂、肠溶胶囊、注射剂，其中注射用盐酸多西环素被列入医保乙类，其他剂型均被列入医保甲类。^[2]

作为首选或选用药物可应用于下列疾病：立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山斑疹热、恙虫病和Q热；支原体属感染；衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；回归热；布氏菌病；霍乱；兔热病(土拉菌病)；莱姆病；鼠疫。^[3]由于常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌对此类药物呈现敏感时，方有指征选用该类药物。例如：可选用于敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞增多性李斯特菌、放线菌属等所致呼吸道、胆道、尿路和皮肤、软组织感染，也可用于痤疮的治疗。多西环素可以用于应用四环素类抗感染治疗指征而合并肾功能不全的患者。^[3]用于对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌感染。^[4]用于中、重度痤疮的辅助治疗。^[4]用于前列腺炎。^[4]用于牙周炎的辅助治疗。^[3]

短期服用可以作为旅游者腹泻的预防用药。^[3]

用于细菌性感染：第一日100mg，每12小时1次。继以一次100~200mg，一日1次；或一次50~100mg，每12小时1次。^[3]用于由沙眼衣原体或解脲脲原体引起的尿道炎，以及沙眼衣原体所致单纯性尿道炎、宫颈炎或直肠感染：均为每次100mg，一日2次，疗程7~10日。^[3]用于梅毒：一次100mg，每12小时1次，早期梅毒疗程15日，晚期梅毒疗程30日。^[3]用于性病淋巴肉芽肿：一次100mg，一日2次，疗程21日。^[3]用于牙周炎的辅助治疗：口服首日200mg，继以一次100mg，一日1次，连服10~14日。^[3]用于前列腺炎等一般感染：首剂200mg，口服；以后100mg/次，一天一次或两次，口服，疗程3~7d。^[4]用于预防旅行者腹泻：100mg/次，一天一次，连续3周，口服。^[4]

用于恶性疟：在氯喹kuí耐受地区与奎宁联用于恶性疟，200mg/次，一天一次，口服，疗程≥7d。预防疟疾：其它药治疗无效的疟疾高危地区短期应用，100mg/次，一天一次，口服。^[4]

用于体重小于45kg的儿童患者：第1日剂量按体重一次2.2mg/kg，每12小时1次。继以按体重一次2.2~4.4mg/kg，一日1次；或按体重一次2.2mg/kg，每12小时1次。体重超过45kg的儿童患者用量同成人患者。^[3]

用于成人：静脉滴注通常第一天给予200mg，分1~2次给药，随后根据感染严重程度，给予100~200mg/d的维持剂量，剂量为200mg/d时分2次给药。每次剂量溶于5%葡萄糖注射液250ml中缓慢滴注（至少1~2h）。^[6]用于≥8岁小儿：静脉滴注2~4mg/（kg·d），分1~2次给药，每日剂量不超过200mg。^[6]

片剂：（1）50mg/片；（2）0.1g/片。^[2]分散片：（1）0.1g/片。^[2]胶囊剂：（1）0.1g/粒。^[2]肠溶胶囊：（1）0.1g/粒。^[2]注射剂：（1）0.1g/瓶；（2）0.2g/瓶。^[2]

多西环素属于四环素类抗生素，具有广谱抗病原微生物作用，为抑菌药，高浓度时具有杀菌作用。其作用机制在于能特异性地与病原微生物的核糖体30S亚基A位置结合，阻止氨基酰xiān-tRNA在该位置上的连接，从而抑制肽链的延长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。^[3]

治疗牙周炎的药理机制：多西环素与其他四环素族抗生素均有抑制胶原酶（尤其是中性粒细胞产生的胶原酶）的作用。在低于抑菌浓度的剂量下（如20mg）即可抑制胶原酶，尤其对合并糖尿病的患者效果明显。该低剂量并无抗菌作用，故长期服用不会改变牙周袋内的菌群，也不导致耐药菌的产生。^[3]

口服吸收完全，可吸收给药量的93%，进食对多西环素的吸收影响小。口服100mg后，Cmax为1.8~2.9mg/L。吸收后广泛分布于全身组织和体液中，多西环素有较高的脂溶性，对组织穿透力较强，在胸导管淋巴液、腹水、肠组织，眼和前列腺组织中均有较高浓度，为血药浓度的60%~75%，在胆汁中浓度可达同期血药浓度的10~20倍，分布容积为0.71.kg，血浆蛋白结合率为80%~93%，半衰期为12~22小时，肾功能减退者延长不明显。^[3]

多西环素部分在肝内代谢灭活，主要自肾小球滤过排泄，给药24小时内可排出给药量的35%~40%。肾功能损害患者应用多西环素时，药物自胃肠道的排泄量增加，成为主要排出途径，因此肾功能损害者应用本品后在体内积聚不明显，是四环素类中可安全用于肾功能损害患者的药物，且多西环素不能被透析清除。^[3]

胃肠道系统：如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等。口服量每次不宜大于0.5g，以减少上述反应。^[3]血液系统：偶可引起血小板减少症，在高剂量静脉用药时可损伤凝血功能，少数病人可致溶血性贫血。与血卟淋症急性发作相关，血卟淋症患者使用不安全。^[3]还可能出现中性粒细胞和嗜酸性粒细胞减少等症状。^[1]菌群失调：多西环素的应用可致人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽痛、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等。肠道菌群失调较四环素少见。^[3]二重感染：长期应用四环素类可诱发耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。^[3]肝脏损害：通常为肝脂肪变性。妊娠期妇女、高剂量给药者、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。四环素类可致胰腺炎，也可与肝毒性同时发生，患者可并不伴有原发性肝病。^[3]肾脏损害：可引起已有肾功能损害者的氮质血症加重，多西环素引起肾功能损伤者少见。^[3]过敏反应：四环素类药物的过敏反应较青霉素类少见。可引起药物热或皮疹，后者可表现为荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等，也可诱发光感性皮炎；偶见过敏性休克、哮喘、紫癜等症状。四环素类所致过敏性休克、哮喘、紫癜等亦偶有发生。^[3]

范科尼综合征：使用失效或降解的四环素类可引起范科尼综合征，即肾小管性酸中毒，表现为多尿、恶心、烦渴、糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、低钾血症、高尿酸血症、酸中毒、蛋白尿。^[3]良性颅内压增高：偶见良性颅内压增高（假性脑瘤），表现为头痛、呕吐、视物模糊、视神经乳头水肿等。^[3]牙部：四环素类药物可沉积在牙齿、骨骼和指甲中，致牙齿产生不同程度的黄染变色，牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨发育不良。多西环素在牙齿、骨骼的沉积较四环素轻。^[3]局部反应：静脉应用时可致局部疼痛等刺激症状，严重者发生血栓性静脉炎。^[3]

多西环素药物过量无特异性拮抗药，过量时应给予催吐、洗胃、大量饮水及补液等对症及支持治疗。^[4]

含金属离子药物或食物：多西环素与碳酸氢钠、铁剂、氢氧化铝、镁盐制剂等含金属离子药物或食物应避免同服，同服会使多西环素吸收降低。^[1]口服避孕药：多西环素与口服避孕药应避免合用，合用会使避孕药效果降低，并增加经期外出血。^[1]地高辛：多西环素与地高辛应避免合用，因多西环素可使地高辛吸收增加，导致地高辛中毒。^[1]肝药酶诱导药：巴比妥类、苯妥英钠或卡马西平等肝药酶诱导药与多西环素合用时，可使多西环素血药浓度降低，因此需调整多西环素的剂量。^[3]抗酸药：多西环素与抗酸药（如碳酸氢钠等）合用时，由于胃内pH值增高，可使四环素类的吸收减少、活性降低，故在服用四环素类药物后1~3小时内不应服用抗酸药。^[3]全麻药甲氧氟烷：多西环素与全麻药甲氧氟fú烷wán应避免合用，因合用时可增强其肾毒性。^[3]强效利尿药：多西环素与强效利尿药（如呋fū塞米等）应避免合用，因合用时可加重肾功能损害。^[3]肝毒性的药物：多西环素与其他具有肝毒性的药物（如抗肿瘤化疗药物）应避免合用，因合用可加重肝损害。^[3]血脂调节药：考来烯胺或考来替泊与四环素类合用时，可影响四环素类的吸收，有指征合用时，两者应分别服用，并间烯胺隔数小时。^[3]抗凝血药：多西环素会降低凝血因子Ⅱ活性，合用需调整抗凝药剂量。^[4]

儿童：8岁以下儿童应用四环素类药物可致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，因此在婴儿和儿童中应避免使用该类药物。^[3]妊娠期妇女：四环素类药物可透过血-胎盘屏障而进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区中，引起胎儿牙齿变色、牙釉质再生不良，并可抑制胎儿骨骼生长。该类药物在动物实验中有致畸胎作用，并且妊娠期间患者对四环素类的肝毒性反应尤为敏感，因此妊娠期妇女不宜使用。^[3]哺乳期妇女：四环素类药物可自乳汁分泌，乳汁中药物浓度较高，虽然四环素类可与乳汁中的钙形成不溶性的络合物，吸收甚少，但由于该类药物可引起牙齿永久性变色、牙釉质发育不良和抑制婴儿骨骼的发育生长，因此哺乳期妇女须避免应用或在用药期间停止授乳。^[3]老人：尚无老人用药的临床试验或参考资料，建议老人咨询医生后遵医嘱用药。

有四环素类药物有过敏史者禁用。^[4]8岁以下小儿禁用。^[1]肝、肾功能重度不足的患者慎用。^[1]

肾功能减退者可应用多西环素，不需调整剂量，多西环素应用时也不会引起血尿素氮的升高。^[1]多西环素可与食品、牛奶或含碳酸盐饮料同服。^[1]

多西环素可使尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度测定结果偏高。^[4]有多西环素影响梅毒检测结果的报道。怀疑同时合并梅毒螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者1次/月，至少4次。^[4]长期用药者应监测血药浓度，并定期检查血常规及肝功能。^[4]交叉过敏：对一种四环素类药过敏可能对其它四环素类药过敏。^[4]

多西环素的美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药D。^[3]D级是指对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用（如对生命垂危或疾病 严重而无法应用较安全的药物或药物无效）。^[7]

1944年，真菌学家达格尔（B. M. Duggar）在研究放线菌样本时注意到一种培养物（A377）形成了一个金黄色的菌落，并产生了一种相似颜色的物质，这种物质具有异常广泛的抗菌活性，并将其产物命名为金霉素（盐酸氯四环素）。随后对氯四环素基本结构的化学修饰产生了几种临床有用的化合物，包括土霉素（1950）、四环素（1953）、去甲基氯四环素或去环素（1957）和甲氧环素（1965），并且进一步化学修饰产生了半合成四环素化合物，包括多西环素（1967）和米诺环素（1972）。^[8]

盐酸多西环素的原研商为AQUA，于1967年在美国率先上市，FDA已批准AQUA、LANNETT、HIKMA的盐酸多西环素各一个规格作为参比制剂；日本参比药物为Pfizer Japan的50mg、100mg两种规格；欧洲的英、德两国有其他剂型上市。1981年地奥集团的0.1g片剂在中国率先上市，盐酸多西环素在中国的批文规格为50mg、100mg。^[9]

兽医临床上常用多西环素。^[10]虽然没有FDA批准的兽用多西环素产品，但其药动学参数（更长的半衰期、更高的CNS渗透性）与盐酸四环素或土霉素相比，更适于在小动物中使用，特别是对于氮血症患畜的治疗。常用于治疗小动物由一些不同微生物，包括包柔氏螺旋体、钩端螺旋体、立克次氏体、衣原体、支原体、巴尔通氏体及博德特氏菌引起的感染。^[11]

多西环素是由土霉素衍生的一种半合成四环素类抗生素，分子式为C22H24N2O8·H2O，分子量为462.4。^[12]临床常用其盐酸盐，为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。1%水溶液的pH为2~3，多西环素的pKa=3.5、7.7和9.5。^[1]

1965年，四环素类多西环素获得美国专利（专利号：3200149），专利持有者为辉瑞（美）。^[13]

2016年01月20日，盐酸多西环素获得专利（专利号：CN201510707392.X），专利持有者为成都中牧生物药业有限公司，于2035年10月28日到期。^[14]