土霉素

土霉素（Oxytetracycline）是一种四环素类药物，具有广谱抗病原微生物作用，为抑菌药，高浓度时具有杀菌作用。该药作为首选或选用药物可应用于下列疾病：立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山斑疹热、恙虫病和Q热；支原体属感染；衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；回归热；布氏菌病；霍乱；兔热病（土拉菌病）；莱姆病；鼠疫。亦可应用于对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病和钩端螺旋体病患者等。^[1]

该药可致牙齿产生不同程度的黄染变色，牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨发育不良。以及引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等胃肠道症状。还可引起人体内正常菌群减少、二重感染、肝脏损害、肾脏损害等。对该药有过敏史者，或对四环素类中任何品种有过敏史者禁用。美国FDA（食品药品监督管理局）妊娠期用药安全性分级为服给药D。^[1]

该药为黄色结晶性粉末；无臭。需遮光，密封，在干燥处保持^[5]。该药主要为片剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂等^[2]，该药未被纳入医保^[3]。

该药作为首选或选用药物可应用于下列疾病：立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山斑疹热、恙虫病和Q热；支原体属感染；衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；回归热；布氏菌病；霍乱；兔热病（土拉菌病）；莱姆病；鼠疫。治疗布氏菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。^[1]对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病和钩端螺旋体病患者。^[1]由于常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌对此类药物呈现敏感时，方有指征选用该类药物。例如可选用于敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞增多性李斯特菌、放线菌属等所致呼吸道、胆道、尿路和皮肤、软组织感染，也可用于痤疮的治疗。然而由于四环素类抗生素的不良反应较多，遇有上述敏感菌所致感染时，必须权衡利弊后方可决定是否应用。^[1]

成人：一次0.25~0.5g，每6小时1次。^[1]儿童：①8岁以上儿童，一次6.25~12.5mg/kg，每6小时1次；②8岁以下儿童，不宜使用该药。^[1]

涂布于眼皮内，一日2~3次。^[2]

涂于患处，一日2~3次。^[2]

口服四环素类时，应饮用足量水（约240ml）以避免食管溃疡和减少胃肠道刺激症状。^[1]由于较长时间静脉给药有发生血栓性静脉炎的可能，故应在病情许可时尽早改为口服给药。^[1]四环素类的大多数品种宜空腹服药，即餐前1小时或餐后2小时服药，以避免食物对药物吸收的影响，但多西环素和米诺环素例外。^[1]

土霉素常用制剂主要包括土霉素片、土霉素胶囊、土霉素软膏、土霉素眼膏、盐酸土霉素片、盐酸土霉素胶囊等，具体如下：

四环素类具有广谱抗病原微生物作用，为抑菌药，高浓度时具有杀菌作用。其作用机制在于能特异性地与病原微生物的核糖体30S亚基A位置结合，阻止氨基酰xiān-tRNA在该位置上的连接，从而抑制肽链的延长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。^[1]

该药口服后吸收不完全，吸收量为口服量的30%~58%，口服1g后Cmax为3.9mg/L，服后6小时血药浓度为2.1mg/L，进食后土霉素的吸收比空腹服用时约降低一半。吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液中，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑屏障。分布容积为0.9%~1.9L/kg，血浆蛋白结合率为20%~35%。t1/2β在肾功能正常者为6~10小时，无尿者可达47~66小时。该药主要由肾小球滤过排出，给药24小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形随粪便排泄。血液透析可清除给药量的10%~15%。^[1]

四环素类药物可沉积在牙齿、骨骼和指甲中，致牙齿产生不同程度的黄染变色，牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨发育不良。^[1]口服四环素类药物可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等胃肠道症状。口服量每次不宜大于0.5g，以减少上述反应。^[1]四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽痛、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等。^[1]二重感染：长期应用四环素类可诱发耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。^[1]肝脏损害：通常为肝脂肪变性。妊娠期妇女、高剂量给药者、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。四环素类可致胰腺炎，也可与肝毒性同时发生，患者可并不伴有原发性肝病。^[1]肾脏损害：可引起已有肾功能损害者的氮质血症加重。多西环素和米诺环素引起肾功能损害者少见。有米诺环素致间质性肾炎的个例报道。^[1]四环素类药物过敏反应较青霉素类少见。可引起药物热或皮疹，后者可表现为荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等，也可诱发光感性皮炎。四环素类所致过敏性休克、哮喘、紫癜等亦偶有发生。^[1]偶可致良性颅内压增高（假性脑瘤），可表现为头痛、呕吐、视物模糊、视神经乳头水肿等。^[1]四环素静脉应用时，局部可产生疼痛等刺激症状，严重者发生血栓性静脉炎。^[1]偶可引起血小板减少症。在高剂量静脉用药时有损伤凝血功能的报道。也有致溶血性贫血的少数病例报道。^[1]使用失效或降解的四环素类可引起范科尼综合征，即肾小管性酸中毒，表现为多尿、恶心、烦渴、糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、低钾血症、高尿酸血症、酸中毒、蛋白尿。^[1]

该药无特异性拮抗药，药物过量时主要采用对症疗法和支持疗法，如催吐、洗胃、补液；治疗过程中出现毒副作用者应立即停药，并保护肝、肾功能；静脉滴注高渗葡萄糖液可促进药物排泄。^[6]

与抗酸药如碳酸氢钠等合用时，由于胃内pH值增高，可使四环素类的吸收减少、活性降低，故在服用四环素类药物后1~3小时内不应服用抗酸药。^[1]与葡萄糖酸钙、乳酸钙及含镁缓泻药等各种含钙、镁、铁离子的药物合用时，四环素类药物可与其中的金属离子形成不溶性络合物，使药物吸收减少。^[1]与全麻药甲氧氟烷合用时可增强其肾毒性。^[1]与强效利尿药如呋fū塞米等药物合用时可加重肾功能损害。^[1]与其他具有肝毒性的药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。^[1]血脂调节药考来烯胺（cholestyramine）或考来替泊（colestipol）与四环素类合用时可影响四环素类的吸收，有指征合用时，两者应分别服用，并间隔数小时。^[1]口服含雌激素类避孕药与四环素类同时应用，可降低避孕药的效果，以及增加月经期外出血。^[1]

妊娠期妇女：美国FDA（食品药品监督管理局）妊娠期用药安全性分级为服给药D。四环素类药物可透过血-胎盘屏障而进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区中，引起胎儿牙齿变色、牙釉质再生不良，并可抑制胎儿骨骼生长。该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜使用。^[1]哺乳期妇女：四环素类药物可自乳汁分泌，乳汁中药物浓度较高，虽然四环素类可与乳汁中的钙形成不溶性的络合物，吸收甚少，但由于该类药物可引起牙齿永久性变色、牙釉质发育不良和抑制婴儿骨骼的发育生长，因此哺乳期妇女须避免应用，或在用药期间停止授乳。^[1]儿童：8岁以下儿童应用四环素类药物可致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，因此在婴儿和儿童中应避免使用该类药物。^[1]

老年人：老年患者常伴有肾功能减退，应用该药易引起肝毒性，故老年患者需慎用该药。^[7]肝病者：由于四环素类可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物。^[1]肾功能损害者：由于四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者避免用土霉素，如确有指征应用时，可谨慎使用土霉素。^[1]

对该药有过敏史者，或对四环素类中任何品种有过敏史者禁用。^[1]

四环素类药物可透过血-胎盘屏障而进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区中，引起胎儿牙齿变色、牙釉质再生不良，并可抑制胎儿骨骼生长。该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜使用。妊娠期间患者对四环素类的肝毒性反应尤为敏感，应避免使用此类药物，如必须应用时静脉滴注盐酸四环素每日量以1g为宜，不应大于1.5g，其血药浓度应保持在15mg/L以下。^[1]对诊断的干扰：①测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于四环素类对荧光的干扰，可使测定结果偏高；②四环素类可使血清碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。^[1]用药期间应定期随访检查肝肾功能。^[1]

2014，越南农业与农村发展部农林水产品质量管理局不断收到欧盟及日本权威部门的通报，指越南对欧盟和日本出口的虾被测出土霉素（Oxytetracycline）残留超标。欧盟检测结果显示，越南进口的5批虾的土霉素残留超标。欧盟市场要求越南虾土霉素残留量不能超过0.1ppm^[8]。

福建省福州市市场监管局发布2020年第13期食品安全监督抽检信息通告。福州市鼓楼区登莱士餐饮店销售、标称山东省莘县蓝天食品有限公司生产的佰汇霖牌六块鸡(鸡肉)，生产日期为2019年7月15日，经检测，土霉素实测值144μg/kg，超过《动物性食品中兽药最高残留限量》规定的≤100μg/kg。土霉素为四环素类抗生素，为广谱抑菌剂。长期食用四环素类抗生素含量超标的畜禽可能会对人体肝脏功能造成一定的损害。^[9]

1944年，真菌学家达格尔（B. M. Duggar）在研究放线菌样本时注意到一种培养物（A377）形成了一个金黄色的菌落，并产生了一种相似颜色的物质，这种物质具有异常广泛的抗菌活性，并将其产物命名为金霉素（盐酸氯四环素）。随后对氯四环素基本结构的化学修饰产生了几种临床有用的化合物，包括土霉素（1950）、四环素（1953）、去甲基氯四环素或去环素（1957）和甲氧环素（1965）^[10]。1951年，辉瑞公司(Pfizer)成功研发了自有专利的广谱抗生素——土霉素，它对包括肺炎在内的50多种疾病都有效。^[11]

1951年，辉瑞推出土霉素——这是其成立以来第一款原研新药^[11]，土霉素成为首个使用“Pfizer”商标在美上市的药品^[12]。1952年，土霉素的销售额达到了4500万美元，业务扩展到了13个国家^[11]。

2013年2月16日，新疆制药厂的土霉素获国家药品监督管理局批准上市^[13]；2022年3月30日，国九堂山东阿胶有限公司的盐酸土霉素片获国家药品监督管理局批准上市^[14]；2023年7月28日，修正药业集团天汉药业有限公司的盐酸土霉素片获国家药品监督管理局批准上市^[15]；2023年4月8日，黑龙江亿达鸿药业有限公司的盐酸土霉素片获国家药品监督管理局批准上市^[16]。

2018年，中国兽药饲料交易中心数据显示，兽药原料价格指数(VPI)创有史以来新高，达到101.91，环比上涨3.2%，这是指数自编发以来首次突破100。下半年以来，兽药价格涨幅巨大，到10月中旬，基本所有的兽药品种价格已超过年初高点，有的甚至创出了有史以来的新高。其中土霉素价格涨幅已超过60%。^[17]

1982年，JOHN J FERRANTE申请了OXY-KESSO-TETRA，编号为A060179。1982年，PFIZER LABORATORIES DIV PFIZER INC申请了TERRAMYCIN，编号为N050286。^[18]

2010年4月29日，赤峰制药股份有限公司申请了大颗粒盐酸土霉素的制备方法，编号为CN101823980B，专利保护期到2030年4月29日^[19]。

2010年8月27日，扬州联博药业有限公司申请了一种盐酸土霉素的制备方法，编号为CN201010267578.5，专利保护期到2030年8月27日^[20]。