米诺环素

米诺环素（Minocycline）是一种四环素类抗生素，主要适用于立克次体病、支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳gān、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病(与链霉素联合应用)等引起的泌尿系、呼吸道、胆道、乳腺及皮肤软组织感染。米诺环素是半合成的抗生素，其主要特点是抗菌谱与四环素相近，具有高效及长效性质^[4]。

米诺环素服用后可能会引发一系列消化道反应，如腹痛和呕吐等，其发生率高于多西环素。此外，这种药物还可能引起二重感染和肠炎等问题。在少数情况下，还可能观察到氨基转移酶升高。除了四环素类抗生素常见的副作用之外，米诺环素还具有独特的前庭反应，表现为眩晕和运动失调等症状^[5]。

米诺环素剂型主要为片剂、软膏剂，胶囊剂等^[2]。米诺环素已纳入医保，片剂、胶囊剂为医保乙类^[2]。

米诺环素适用于因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、梅毒螺旋体及衣原体等对该药敏感的病原体引起的下列感染^[3]：

（1）尿道炎、男性非淋菌性尿道炎(NGU)、前列腺炎、淋病、膀胱炎、附睾丸炎、宫内感染、肾盂肾炎、肾盂炎、肾盂膀胱炎等^[3]。

（2）浅表性化脓性感染包括痤疮、扁桃体炎、肩周炎、毛囊炎、脓皮症、疖jiē、痈yōng、蜂窝织炎、汗腺炎、皮脂囊肿粉瘤、乳头状皮肤炎、甲沟炎、脓肿、鸡眼继发性感染、咽炎、泪囊炎、眼睑缘炎、麦粒肿、牙龈炎、牙冠周围炎、牙科性上腭窦炎、感染性上腭囊肿、牙周炎、外耳炎、外阴炎、阴道炎、创伤感染、手术后感染^[3]。

（3）深部化脓性疾病：乳腺炎、淋巴管（结）炎、颌下腺炎、骨髓炎、骨炎^[3]。

（4）急慢性支气管炎、喘息型支气管炎、支气管扩张、支气管肺炎、细菌性肺炎、异型肺炎、肺部化脓症^[3]。

（5）梅毒^[3]。

（6）中耳炎、副鼻窦炎、颌下腺炎^[3]。

（7）痴疾、肠炎、感染性食物中毒、胆管炎、胆囊炎^[3]。

（8）腹膜炎^[3]。

（9）败血症、菌血症^[3]。

成人首剂 200mg，维持量100mg，2次/日^[6]。沙眼衣原体、解脲niào脲原体所致的单纯性非淋病奈瑟菌性尿道炎，每次100mg，每12小时1次，至少用药7天^[7]。8岁以上儿童常用剂量，口服：首剂4mg/kg，以后每12小时2mg/kg^[7]。WHO建议，米诺环素可替代氯法齐明，作为多药方案中的一种药物治疗麻风，100mg/日^[3]。

米诺环素剂型主要有片剂、软膏剂，胶囊剂等^[2]。具体如下（表一）

米诺环素具有广谱抗病原微生物作用，为抑菌药，高浓度时具有杀菌作用。其作用机制在于能特异性地与病原微生物的核糖体30S亚基A位置结合，阻止氨基酰xiān t-RNA 在该位置上的连接，从而抑制肽链的延长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成^[8]。

米诺环素对下列微生物的大多数分离株具有抗菌活性：

革兰阳性菌：金葡菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、肺炎杆菌、梭状芽抱杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌、梭状杆菌^[9]。

革兰阴性菌：脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌、变形杆菌、志贺菌属、放线菌属、立克次体、梅毒、雅司螺旋体、脲原体属^[9]。

其他微生物：衣原体、支原体^[9]。

米诺环素口服吸收迅速，不易受食物的影响，口服吸收率接近100%；但抗酸药或重金属离子可减少米诺环素的吸收。口服米诺环素0.2g后2~3小时，血药浓度达峰值。其脂溶性高于多西环素和其他四环素类抗生素，组织穿透力强，广泛分布于机体组织和体液。在肝胆系统、肺、扁桃体以及泪液、唾液、痰液中达到较高浓度，可长时间滞留于脂肪组织，能透过胎盘屏障，也能分泌到乳汁中^[5]。

其在胆汁和尿中的浓度比血药浓度高10～30倍，在脑脊液的浓度高于其他四环素类抗生素。该药在体内代谢较多，尿中排泄的原形药物远低于其他四环素类抗生素。药物排泄较慢，大部分由肾和胆汁排出。药物消除半衰期为11～22小时，肾衰竭患者的消除半衰期略延长，但是肝衰竭对米诺环素的消除半衰期无影响^[5]。

嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少，血小板减少^[10]。 肝酶升高、肝炎；非常罕见肝内胆汁淤积、肝衰竭等^[10]。 血尿素氮升高，罕见急性肾衰竭。^[10]。 前庭受损、出现头晕，女性多于男性^[11]。严重的不良反应有结节性红斑和系统性红斑狼疮，多见于长期服用该药的痤疮患者^[11]。过敏反应可能包括关节炎、肌痛、肺浸润和过敏^[11]。还可能引起脱发、心肌炎和血管炎^[11]。该药可引起皮肤和其他组织色素沉着，3种表现是：

（1）由于在炎性瘢bān痕范围内与铁在巨细胞里螯áo合而出现蓝黑色斑^[11]。

（2）损及正常皮肤的蓝灰色斑或高度色素沉着，可能由于该药降解所产生^[11]。

（3）发生在暴露于日光的皮肤，呈灰棕色，很明显是由于黑色素沉着之故。停药后可望消退，但有时并不完全^[11]。

该药避免与抗酸药^[5]、钙盐、铁盐等金属离子同服，会阻滞四环素类的吸收^[12]。可影响凝血酶原活性，与抗凝药合用时，后者需适当减量^[13]。该药可抑制参与地高辛代谢的肠道内细菌，使地高辛吸收增加，血药浓度升高^[14]。避免与避孕药合用，该药能抑制肠道菌群，使甾体避孕药的肠肝循环受阻，妨碍避孕效果^[12]。避免与青霉素合用，该药可干扰青霉素的杀菌活性^[12]。与巴比妥类、苯妥英、卡马西平合用时须调整剂量，诱导微粒体酶的活性致使该药血药浓度降低^[12]。与全麻药甲氧氟烷合用时可增强其肾毒性^[13]。与强利尿剂如呋fū塞米等药物合用时可加重肾功能损害^[13]。与其他具有肝毒性的药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害^[13]。血脂调节药考来稀胺或考来替泊与该药合用时，可影响该药的吸收，有指征合用时，两者应分别服用，并间隔数小时^[13]。应避免与牛奶同服，影响该药吸收^[15]。

妊娠期：该药可透过血-胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区中，引起胎儿牙齿变色，牙釉质再生不良，抑制胎儿骨骼生长，妊娠妇女不宜使用^[13]。哺乳期：可自乳汁分泌，乳汁中的药物浓度高，虽然四环素类可与乳汁中的钙形成不溶性的络合物，吸收甚少，但由于该类药物可引起牙齿永久性变色，牙釉质发育不良和抑制婴儿骨骼的发育生长，因此哺乳期妇女应避免应用，或在用药期间停止授乳^[13]。儿童8岁以下：儿童应用四环素类药物可致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下儿童禁用^[13]。肝功能不全慎用^[13]。肾功能不全慎用^[13]。特殊职业人群：用药期间，不宜从事高空作业、架势和机器操作^[5]。

对该药及其他四环素类过敏者禁用^[16]。含钙的输液不能用作盐酸米诺环素溶液的稀释剂，因会导致沉淀产生^[14]。

最常见的不良反应包括头昏、恶心和呕吐，尚无盐酸米诺环素的特定的解毒剂。万一发生药物过量，应立即停药，对症治疗并采取支持性治疗措施。血液透析和腹膜透析不能有效清除血液中的盐酸米诺环素^[17]。

（1）该药及同类药过敏者、孕妇、乳妇（也可暂停哺乳）8岁以内儿童禁用。用药期间如果出现顾压升高，应停药^[18]。

（2）高龄患者应减量慎用，借以减轻对第八对脑神经的不良影响。常规剂量给药时间超过10日者，偶可引发肝炎样症状，应注意^[18]。

（3）肝、肾功能不全者慎用^[18]。

（4）用药后避日晒，以免光敏性皮炎^[18]。

（5）金属离子可影响该药吸收，避免合用；该药可能抑制凝血酶原活性，与抗凝剂合用应注意减少后者剂量；不可与其他四环素类联用；可干扰避孕药肝肠循环，降低避孕效果^[18]。

（6）毒副反应：较四环素为轻，少见。可有食欲减退、恶心、舌炎等消化道症状，曾有1例服药后第2天发生急性胃出血的报道；餐后服药，多饮水。不可平卧服药，以免留于食管中。同时服用VB6可减轻不良反应；可引起前庭神经功能失调，出现眩晕，共济失调伴恶心、呕吐，此反应与剂量有密切关系，一般停药48小时可望消失；曾有1例报道使用该药后出现严重中性粒细胞减少；偶见过敏反应，甚至发生休克，也可见光敏性皮炎。该药还可引起消化道菌群失调，致二重感染^[18]。

(7）该药抗菌强度虽比多西环素强些，但临床应用差别并不太大，病人对该药耐受性差且售价过高，5片的价格相当于多西环素200片，临床使用受到一定限制^[18]。

该药对耐四环素、青霉素、强力霉素的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪链球菌等仍有效，但对耐药的肺炎球菌、绿脓杆菌、沙门菌属和志贺菌属、克雷伯菌属无效。而大肠杆菌对该药较易产生耐药性。米诺环素与四环素在耐药性上的差别在于带有耐药质粒的细菌细胞质膜，四环素渗入减少，而米诺环素渗入并不减少^[19]。

截至2011年9月30日，加拿大卫生部收到怀疑与使用米诺环素相关的在青少年中发生的4例药物性红斑狼疮和3例自身免疫性肝炎报告，所有不良反应均是严重不良反应，均使用米诺环素治疗痤疮，发生时间在2004年和2009年之间^[20]。

2021年8月31日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布消息，提示医务人员关于米诺环素的产品信息正在更新，以包括粒细胞缺乏症（一种罕见但可能危及生命的不良事件）的信息。米诺环素是一种四环素类抗生素，可用于治疗对其他抗生素耐药的痤疮以及各种其他易感感染。TGA已收到使用米诺环素治疗后出现粒细胞缺乏症的病例^[21]。

20世纪70年代，以Robert Blackwood为首的辉瑞科学家对土霉素的C6位进行卤代和脱水产生了美他环素，进一步结构修饰获得了一种具有显著稳定性和药理活性的类似物多西环素，该药物于1967年被FDA批准使用。随后，在通过合成生物学获得的新抗生素地美环素的基础上，通过结构修饰，获得了拥有抗菌活性所需最小结构的sancycline，进一步结构修饰获得了米诺环素，该药物于1971年被FDA批准使用，成为美国广泛使用的四环素类抗生素。通常，将米诺环素和多西环素等称为第二代四环素类抗生素^[22]。

因为其对耐药菌有效而在临床上受到青睐，特别是在2005年，对多种耐药株具有较好活性的第三代四环素类抗生素替加环素被FDA批准上市，之后又经过了13年，2018年FDA(Food and Drug Administration)同时批准了3种新型第三代四环素类抗生素上市，使得四环素类抗生素重新进入了公众的视野^[23]。

米诺环素由美国氰qíng胺公司立达大药厂研制，并于 20 世纪 70 年代上市，现已有片剂、软膏剂，胶囊剂等多种剂型。由于其脂溶性高，在组织和体液中有较高浓度，适用于全身大部分感染。学者们主要对其药理作用和临床应用均进行了比较深入的研究^[24]。

早在 1975 年米诺环素就被发现其抗支原体作用，随后研究发现，米诺环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有良好的协调抗菌作用。另外米诺环素被研究证明在细菌生物被膜的形成中有抑制作用。鲍曼不动杆菌对各类抗菌药物耐药性高，选用抗菌药物困难，中国相关共识也推荐其用于多重耐药鲍曼不动杆菌感染的可选联合治疗用药之一^[24]。

米诺环素在中国已进入基本药物目录^[25]。

（4S，4aS，5aR，12aS）4，7-Bis（dimethylamino）-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydro-3，10，12，12a-tetrahydroxy-1,11-dioxonaphthacene-2-carboxamide^[26]。

分子式：C23H27N307^[26]

分子量：457.5^[26]

性状：黄色结晶性粉末，无臭、味苦^[26]。

溶解性：溶于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。1%水溶液的PH为3.5~4.5^[26]。