巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）是一种发生于老年人的慢性、肉芽肿性动脉全层炎症^[3]，是一种以病理特征命名的系统性血管炎。^[2]GCA为50岁以上人群发病，发病率为(1.4~27.3)/10万人。^[3]其患病率地区性差异很大，是西方老年人最常见的血管炎，以北欧患病率最高，亚洲患病率最低^[3]，女性发病明显高于男性，为(2~4):1。^[3]

巨细胞动脉炎病因不清，但与遗传、高龄、血管本身的退行性变及吸烟、病毒感染等因素有关。其起病多隐袭，有时会急性起病，患者可出现头痛、发热、全身不适、疲劳、关节肌肉疼痛、厌食、体重减轻等症状。^[3]巨细胞动脉炎的诊断多采用1990年美国风湿病学会（ACR）制定的标准，常用的检查有血常规和生化检查，炎症、细胞因子检查，自身抗体检查，肌电图、肌活检及影像学检查等。治疗巨细胞动脉炎的一线药物是泼尼松等激素，为进一步控制血管炎症、减少激素用量及降低疾病复发风险，应联合免疫抑制剂治疗。巨细胞动脉炎的总体预后良好，影响预后的主要因素为眼、大脑低灌注损伤及大血管受累。^[2]

1890年，乔纳森·哈钦森（Jonathan Hutchinson）首次描述该病^[6]。1934年，贝亚德·霍顿（Bayard Horton）首次对该病进行了详细的临床及病理报道^[7]，因此该疾病以他的名字命名为Horton病。^[6]

巨细胞动脉炎病因不清，但与遗传因素（如HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*04单倍体型），高龄，血管本身的退行性变以及外来因素（如吸烟、病毒感染等）有关；有研究显示病毒感染、免疫系统老化引起的树突细胞、T细胞功能紊乱在发病机制中起重要作用。巨噬细胞在被外来抗原如病毒激活后，会释放多种介质，引起血管壁炎症、内皮细胞损伤、动脉壁弹力纤维断裂、内膜增生，同时巨噬细胞还会释放致炎症细胞因子，如血清白细胞介素-6（IL-6），引起动脉炎症及血管病变。^[3]

巨细胞动脉炎为50岁以上人群发病，发病年龄高峰为74岁；发病率为(1.4~27.3)/10万人^[3]。巨细胞动脉炎的发生率因性别、种族和地理分布不同而存在差异。^[6]其患病率地区性差异很大，是西方老年人最常见的血管炎，以北欧患病率最高，亚洲患病率最低^[3]；其最高的发病率见于斯堪的纳维亚和美国的斯堪的纳维亚移民后裔中。^[8]女性发病明显高于男性为(2~4):1，巨细胞动脉炎多合并风湿性多肌痛（PMR）。^[3]

巨细胞动脉炎的病理改变为累及管壁全层的肉芽肿性动脉炎，血管壁全层有炎症细胞浸润，常有内膜增生和内弹力层断裂，可有巨细胞肉芽肿性病变。^[3]病变呈局灶性、节段性跳跃式分布；炎症部位可见淋巴细胞、巨噬细胞、组织细胞、多形核巨细胞等浸润，而以多形核巨细胞最具特征性。^[8]随着病变的发展，可以出现胶原沉积、纤维化，造成管壁增厚、管腔狭窄，可以继发血栓形成。^[3]主动脉的头部分支，尤其是颈外动脉的分支，以及眼动脉和睫状后动脉更容易受累。颅内动脉受累少见。^[6]

巨细胞动脉炎临床表现复杂多变，可隐匿或急性起病。最常见的表现为全身症状，新近出现头痛、视觉受累症状、间歇性下颌运动障碍三联症及风湿性多肌痛。较严重的并发症是不可逆的视觉丧失及脑血管事件，少数人形成动脉瘤或夹层动脉瘤。^[2]

几乎所有的患者至少有一种全身症状，包括疲劳、乏力、食欲下降、体重下降、低热等，发热无一定规律，多数为低至中等度（38℃左右）的发热，约15%的患者可高达39~40℃。少数GCA患者仅有全身症状及红细胞沉降率（ESR）增快。^[2]

多数GCA患者有器官受累，多因病变血管炎症、管腔狭窄导致相应器官组织供血不足及功能受损所致。依据受累血管部位及病程长短不同而表现不一，病情轻重亦不同。常见的包括：^[2]

头部

颈动脉及其分支如颞niè浅、枕、椎动脉等受累而出现头部症状，以头痛最为常见，是GCA全身症状以外最常见的症状，高达85%的患者可出现头痛，约50%的患者以头痛为首发症状。最常表现为新近发生的、一侧或双侧颞部搏动性疼痛，亦可累及枕部或其他部位。头痛呈刀割样、烧灼样或持续性胀痛，可持续性发作，亦可间歇性发作，对止痛药物不敏感，轻触或梳头时可加重。偶见头皮出血性坏死。50%的患者有头皮触压痛或可触及的痛性结节，结节如沿颞动脉走向分布更具诊断价值。典型颞动脉受累表现为动脉增粗变硬、怒张、搏动增强，亦可因血管闭塞致搏动减弱或消失。^[2]

眼部

常表现为黑矇、视物不清、复视、部分失明或全盲。20%的GCA患者以眼部受累和失明为首发症状，一般在其他症状之后数周或数月出现，失明多因供应视神经的血管（后睫状动脉或眼动脉）发生炎症和阻塞，并发前部缺血性视神经病变，少数情况下为视网膜中央动脉阻塞和后部缺血性视神经病变。前部缺血性视神经病变所致的失明，早期眼底表现常为缺血性视神经炎，即视盘水肿，视神经乳头轻度苍白、水肿，可见散在棉绒斑及小出血点，后期出现视神经萎缩。视觉障碍初始为波动性，后为持续性；可呈单侧或双侧；可为一过性症状，亦可为永久性症状。一侧失明如未积极治疗，对侧可在1~2周内受累。^[2]

眼肌麻痹亦较常见，可能由脑神经或眼肌病变引起，表现为眼睑下垂、上视困难，时轻时重，常与复视同时出现。复视通常是缺血引起的眼运动神经麻痹所致。偶见霍纳征。^[2]

间歇性下颌运动障碍

约60%的GCA患者因面动脉炎、血管狭窄、局部血供不良，引致下颌肌痉挛，出现间歇性咀嚼不适、咀嚼疼痛、咀嚼停顿和下颌偏斜等，亦称下颌跛行，对GCA诊断具有较高的特异性。较少见因舌肌运动障碍出现吞咽困难、味觉迟钝、吐字不清等症状。亦有舌梗死的报道。^[2]

神经系统

约30%的患者出现多种神经系统症状，表现各异，中枢或周围神经均可受累。最常见的是短暂性脑缺血发作（transient ischemicattack，TIA）、卒中或神经病变，如由于颈动脉或椎基底动脉病变而出现的TIA、卒中、偏瘫或脑干意外事件等，是GCA主要死因之一。少数患者可发生因神经血管病变引起的继发性神经病变，如单神经炎、周围多神经炎、上下肢末梢神经炎等。颅内或硬膜内动脉炎很少见，偶尔表现出运动失调、谵zhān妄。受累血管波及前庭神经时，可出现耳鸣、突发性听力丧失等。^[2]

心血管系统表现

约1/3的GCA患者可出现其他大动脉受累，包括胸主动脉、腹主动脉、颈动脉、锁骨下动脉、腋动脉等，有时累及骼动脉及其远端分支。主要表现为动脉狭窄、闭塞或扩张。胸主动脉受累多于腹主动脉，多表现为主动脉扩张或主动脉瘤。与健康人群比，GCA并发胸主动脉瘤、腹主动脉瘤的风险均高，因主动脉瘤夹层或破裂导致的死亡风险较高。伴有大动脉病变的GCA患者少见脑动脉受累的临床表现，常不伴有头痛，颞动脉检查多正常，颞动脉活检异常者比率较低，主要以全身非特异性症状如发热等起病和/或大血管受累起病，亦可表现为主动脉弓综合征等。GCA亦可累及四肢远端血管、冠状动脉、肠系膜动脉等，可表现为雷诺现象、肢体跛行，冠状动脉病变可导致心肌梗死、心力衰竭、心肌炎和心包炎等。^[2]

其他

GCA较少累及呼吸系统，可表现为持续性干咳、咽痛、声嘶等，可能是受累组织缺血或应激所致。精神症状表现为抑郁或意识模糊。甲状腺和肝功能异常亦有报道。对称性关节滑膜炎很少见，浆膜炎、发声障碍、女性生殖道或乳房受累、抗利尿激素分泌不当综合征亦偶可发生。^[2]

多采用1990年美国风湿病学会（ACR）制定的巨细胞动脉炎分类标准：(1)发病年龄≥50岁；(2)新近出现的头痛：新发或与既往性质不同的局限性头痛；(3)颞动脉病变：颞动脉压痛或触痛，搏动减弱，除外颈动脉硬化所致；(4)ESR增快，ESR≥50mm/1h（魏氏法）；(5)动脉活检异常：活检标本示血管炎，其特点为单核细胞为主的炎性浸润或肉芽肿性炎症，常为多核巨细胞。符合上述条件中的3条或3条以上者，可诊断巨细胞动脉炎。该标准的诊断敏感度为93.5%，特异度为91.2%。^[2]

约40%的巨细胞动脉炎患者无颞动脉受累，依据上述标准未能满足巨细胞动脉炎的诊断，提示上述标准用于诊断巨细胞动脉炎有其缺陷性。近25%颞动脉活检阳性的患者亦无法满足上述分类标准。2018年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出，对疑似巨细胞动脉炎者，建议早期行影像学检查，作为诊断的补充。^[2]

多为反映炎症的非特异性表现。^[2]

血常规和生化检查：轻至中度正细胞正色素性贫血，有时贫血较重，白细胞计数增高或正常，血小板计数可增多。血清白蛋白降低。^[2]炎症、细胞因子：多数病情活动期GCA患者红细胞沉降率（ESR）（可高达100mm/1h）增快和/或C反应蛋白（CRP）升高，约4%颞动脉活检阳性的GCA患者ESR、CRP正常；IL-6水平与病情活动度相关，且预测病情复发较ESR更佳。^[2]自身抗体：抗核抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）及其他自身抗体通常均为阴性。^[2]感染筛查：需注意感染如肝炎、结核等的筛查，尤其是初诊初治的患者。^[2]其他：肌酸激酶水平常无异常，多克隆高球蛋白血症和球蛋白增高，碱性磷酸酶可升高。^[2]

肌电图、肌活检正常。^[2]影像学检查如下：^[2]

彩色多普勒超声：颞动脉和腋动脉超声用于诊断GCA较颞动脉活检敏感性高，是诊断GCA的重要影像学手段之一，并可作为首选的影像学检查及诊断证据，用于避免以下两类患者的颞动脉活检，一类为临床疑诊GCA可能性低且彩色超声检查阴性的患者，另一类为临床疑诊GCA可能性高且彩色超声检查阳性的患者。^[2]计算机断层扫描血管造影（CTA）：可检出血管管腔的异常变化，亦可显示血管壁的结构改变，如血管壁增厚、造影剂增强、钙化，不足之处在于检测动脉壁的早期炎症方面，不如磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层显像（PET）敏感，且有放射线暴露、需静脉注射造影剂等缺点。^[2]磁共振成像（MRI）和磁共振血管成像（MRA）：MRI作为一种无创检查，重复性好，可检出颞动脉和枕动脉管壁的炎症性变化，表现为环形（管壁）增厚和/或造影增强。检出颞动脉炎的敏感度为80.6%，特异度为97%。亦可与CTA作为诊断GCA时主动脉病变的筛查，一次检查同时获得MRI和MRA图像，具有较多优点。^[2]正电子发射计算机断层（PET）：PET对检测大血管炎症非常敏感，可显示血管狭窄或动脉瘤等典型表现出现前的大血管炎症，有利于发现以大血管受累为主的GCA，尤其适用于临床可疑以累及主动脉及其分支为主的大血管表现的GCA患者的诊断，及模拟GCA的其他疾病的鉴别诊断。^[2]动脉插管数字减影动脉造影术（DSA）：DSA曾是诊断血管病变的金标准，其优点为可以直接测定中心血压，血管腔内介入治疗，但属创伤性检查，只能显示管腔，不能显示管壁，且具有放射线暴露、造影剂暴露、出血和感染、血管损伤等风险，DSA已逐渐被CTA或MRA等无创的影像学检查所替代。^[2]颞动脉活检：GCA多累及颞动脉，因颞动脉较易活检，病理诊断常由颞动脉活检确定。颞动脉活检仍是诊断GCA的金标准，特异度高，但需注意其存在假阴性率高的问题，其他诊断方法如影像学检查或新的分类标准等已呈现替代颞动脉活检的趋势，尚需更多的研究证据支持。^[2]

GCA早期可能出现PMR的症状，以PMR单纯表现起病的亚临床GCA，因不一定行血管影像学检查可造成GCA漏诊，对激素治疗反应欠佳或病情复发的PMR患者，应注意寻找GCA的证据进行鉴别诊断。^[2]

又称原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)，是一种仅局限于中枢神经系统，主要侵犯脑实质的中小血管和软脑膜微血管管壁的炎性疾病，发病率仅占所有中枢神经系统血管炎的1%。^[9]PACNS与GCA鉴别依据是仅颅内动脉受累。^[2]脑组织活检是PACNS诊断金标准，敏感性达53%~80%。 影像学异常是其诊断的重要依据之一，1/3~2/3患者头CT显示不同程度的异常低密度信号，几乎全部患者均可见MRI异常改变。^[9]

常见于年轻女性，主要侵犯主动脉及其分支，一般不累及颅外动脉。主要鉴别依据为大动脉炎发病年龄多<40岁，发病年龄50岁是区分二者的关键指标之一。对胸主动脉等大动脉受累者，大动脉炎多表现为管壁增厚、管腔狭窄，GCA则多表现为主动脉瘤。区别>40岁起病的大动脉炎和累及主动脉主要分支的GCA非常困难。关于大动脉炎与GCA是否为同一种疾病的两个表型，目前仍存争议。^[2]

可侵犯颞动脉，但常累及呼吸系统和/或肾，组织病理学特征与GCA不同，且抗中性粒细胞胞质抗体常阳性。^[2]

以中小血管为主的节段性非肉芽肿性坏死性炎症，部分病情严重的患者在血管炎局部可触及结节，主要累及四肢、胃肠道、肝、肾、心脏等动脉和神经滋养血管，引起相应部位的缺血梗死及多发单神经炎。而GCA多以大、中动脉受累为主，少数患者合并神经病变。^[2]

激素是治疗巨细胞动脉炎的一线药物。为进一步控制血管炎症、减少激素用量及降低疾病复发风险，应联合免疫抑制剂治疗。^[2]

高度怀疑GCA时，应尽快开始激素治疗。如未出现缺血性器官损害的症状或体征时，首选泼尼松40~60mg/d作为初始剂量。一般在使用2~4周内头痛症状明显减轻。眼部病变反应较慢，可同时局部治疗。如高度怀疑急性视力丧失系GCA引起，出现脑血管缺血事件，可使用甲泼尼龙500~1000mg静脉冲击治疗3天，序贯口服泼尼松。冲击治疗能否在疗效上获益需进一步研究，且高龄患者居多，需严密注意其不良反应。^[2]

颅外大血管受累者、脑缺血者、GCA复发者、使用激素有禁忌证者、激素疗效不足者、存在导致激素发生不良反应的危险因素或出现激素不良反应者，应尽早联用非糖皮质激素免疫抑制治疗，主要包括免疫抑制剂和/或生物制剂。2018年EULAR制定的大血管炎管理推荐意见及2021年尿白蛋白肌酐比（ACR）制定的大血管炎管理指南中提及，GCA治疗所需免疫抑制剂仅有甲氨蝶呤，甲氨蝶呤10~20mg每周1次，口服或深部肌内注射或静脉用药，可有助于更好地控制病情，减少激素的累积剂量，停用激素的可能性更大，减少疾病复发。少数研究显示，应用来氟米特治疗GCA可降低疾病活动度、减少激素用量及减少疾病复发。其他免疫抑制剂如环磷酰胺、吗替麦考酚酯等缺乏支持证据。使用免疫抑制剂期间，应定期查血尿常规﹑肝肾功能，避免不良反应。^[2]

难治性、复发性、或存在激素相关性严重不良反应的GCA患者，可使用生物制剂治疗。IL-6受体拮抗剂托珠单抗对新发/复发GCA患者，在诱导缓解、维持病情缓解及减少缓解期病情复发等方面的作用已得到证实，此外，托珠单抗还有助于减少控制GCA所需的激素累积剂量。^[2]

经上述治疗2~4周，病情得到基本控制，ESR接近正常时，可考虑激素减量，通常每1~2周减泼尼松5~10mg，可2~3个月内减至15~20mg/d，至20mg/d改为每周减10%，一般维持量为5~10mg/d，需紧密监测GCA复发的临床征象。大部分患者在1~2年内可停用激素，少数患者需小剂量激素维持治疗数年，应积极关注长期应用激素带来的不良反应。^[2]

由于GCA患者会发生治疗相关的不良反应，如骨折、无菌性股骨头坏死、糖尿病、高血压、心血管疾病、消化道出血、感染等，需在疾病随访过程中监测以上潜在的不良反应。可补充钙和维生素D，对骨密度减低时给予双膦酸盐治疗；合并缺血事件，尤其是冠心病、脑血管疾病高危人群、血小板计数较高等情况下，可考虑使用小剂量阿司匹林或抗凝药物，注意与激素联用时的胃肠道不良反应。^[2]

使用激素大于15mg/d治疗时，GCA复发少见，激素低于15mg/d时复发常见。如最初症状复现、缺血性并发症、不明原因发热、风湿性多肌痛（PMR）症状、ESR增快、C反应蛋白（CRP）增高等出现时，应怀疑GCA病情复发，此时激素剂量的增加取决于复发的性质和症状。出现头痛复发者，应予初始相同剂量的泼尼松；间歇性下颌运动障碍者需泼尼松60mg/d，眼部症状者需泼尼松60mg/d或静脉注射甲泼尼龙；出现大血管受累症状者可按系统性血管炎治疗。^[2]

巨细胞动脉炎的总体预后良好，影响预后的主要因素为眼、大脑低灌注损伤及大血管受累。未并发主动脉瘤的患者，治疗后其预期寿命正常。部分GCA患者未治疗，病情亦可能在数月至3年内缓解，其间可病情反复间歇性发作。在复发者中，最常见的复发症状为头痛、PMR、缺血性症状。21%的GCA患者复发时，ESR、CRP仍在正常参考值范围内。^[2]

约1/5的GCA患者可并发永久性视力丧失。视力损害通常在就诊前发生，在开始激素治疗的1周内，仍有视力损害进一步加重的风险。一旦病情被激素控制且视力已经稳定，很少再出现复发性的视力丧失。^[2]

决定CCA预后的另一重要因素为大血管受累，主动脉瘤的发生与生存率下降有关。有大动脉受累的GCA患者，视力损害发生率低，但病情复发率高，且需要更高剂量的激素治疗。极少情况下，GCA患者同时合并肿瘤，此时切除肿瘤可缓解GCA的病情。^[2]

1890年，Jonathan Hutchinson首次描述巨细胞动脉炎，患者为一例80岁的英国人，头上有痛性红斑，无法戴帽子。其颞动脉肿胀，数周后逐渐失去搏动，血管如防渗水绳。^[6]1934年，Bayard THorton首次对该病进行了详细的临床及病理报道^[7]，描述了颞动脉活检的结果，因此该疾病以他的名字命名为Horton病。^[6]

巨细胞动脉炎的研究进展

该研究从巨细胞动脉炎的流行病学及病因、病理生理学、临床表现、辅助检查诊断及治疗等方面进行综述。GCA通常发生在50岁以上的人群，平均发病年龄为70岁。女性患GCA的可能性比男性高2.5%，GCA是北欧血统人群中较为常见的疾病。GCA的确切病因目前尚不清楚，可能与遗传、环境、感染和自身免疫等多种因素相互作用有关。通过全基因组关联研究(GWAS)发现HLA基因与GCA的发生和并发症的增加相关，尤其是HLA BR1* 04等位基因。尽管GCA得名于多核巨细胞，但仅在一半颞动脉活检中可见多核巨细胞，考虑与CD4辅助T细胞和巨噬细胞组成的肉芽肿性炎症浸润相关。^[10]

GCA临床表现主要集中于颅部症状，特别是头痛、颞动脉压痛或肿胀，约有2/3的患者主诉为新发头痛。糖皮质激素(GC)一直是GCA的主要治疗手段，但对于起始和维持剂量尚未达成共识。甲氨蝶岭一直被用作GCA的辅助免疫抑制剂。托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可作为白介素-6受体拮抗剂；与GC治疗和甲氨蝶岭相比，用托珠单抗治疗GCA可使ESR和CRP正常化，且不良事件较少。^[10]