来氟米特

来氟fú米特（Laifumite）为一种免疫抑制剂，主要是抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，体内外试验表明该药具有抗炎作用，用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、抗器官移植排异及韦格纳肉芽肿等疾病的治疗^[1][3]。

来氟米特的剂型主要是片剂，治疗剂量下不良反应轻微，且少见严重的不良反应，但不良反应随用药剂量增加而增加，常见的不良反应为胃肠道反应^[3]。

禁用于妊娠期和哺乳期妇女^[3]。来氟米特已纳入中国国家医保，为医保乙类药品^[2]。

类风湿关节炎^[3]。系统性红斑狼疮^[3]。抗器官移植排异^[3]。其他：如韦格纳肉芽肿病^[3]。

用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和狼疮性肾病，开始3天给予负荷剂量一日50mg，此后给予维持剂量，一日20mg^[3]。用于抗器官移植排异，器官移植患者前5~7日接受该药负荷剂量为一日200mg，维持剂量一日40~60mg，并可根据血药浓度监测调整剂量^[3]。用于治疗韦格纳肉芽肿病，一日20~40mg，分1～2次服^[3]。

口服最初3天给予负荷剂量，一般一日10~30mg（或者一日1mg/kg），以后改为一日0.3mg/kg维持^[3]。

抑制嘧啶的合成途径。该药通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧mì啶dìng的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成，使活化的淋巴细胞停滞在细胞周期的G₁/S期交界处。而正常细胞可通过旁路途径获得所需的嘧啶保持正常功能。在治疗浓度下，A771726（该药的活性代谢产物）对细胞的抑制作用是可逆的，不会引起细胞凋亡。A771726的抑制作用解除后，增生的细胞可以恢复正常。这种抑制作用可被外源性嘧啶所逆转^[3]。抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞信号转导过程，以及抑制T细胞的激活和增殖^[3]。抑制NF-kB的活化及抑制NF-kB所调控的基因（如IL-1和TNF）的表达；而IL-1及TNF等对类风湿关节炎的发生及发展具有重要影响。A771726通过抑制NF-kB进而抑制TNF生成，是该药治疗类风湿关节炎的机制之一^[3]。抑制B细胞增殖和抗体的产生。A771726可抑制淋巴细胞和非淋巴细胞的增殖，如B淋巴细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和成纤维细胞等，其中以B细胞最为敏感，从而减少抗体生成^[3]。抑制细胞黏附分子的表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走^[3]。抑制金属蛋白酶的表达，减少骨关节破坏^[3]。抗病毒特性。A771726通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-1的生长^[3]。

口服该药后在肠壁和肝脏内迅速转化为其主要活性代谢物A771726及许多微量代谢物。A771726主要分布在肝、肾和皮肤组织，脑组织中含量低。血浆蛋白结合率达99.3%，达峰时间为（0.558±0.506）日，t1/2为（8.79±0.77）日。该药一日20mg连服30日，A771726血药浓度接近稳态。在临床上，一日100mg，连服3日的负荷量，可以快速达到稳态浓度。该药口服的生物利用度达80%。A771726在体内进一步代谢，43%经肾从尿排泄，48%经胆汁从粪便排出。在尿中的代谢物是葡糖苷酸和A771726的苯胺羧酸衍生物，在粪便的主要代谢物是A771726。以上2个代谢途径中，最初96小时主要是经肾排泄，以后以粪便排泄为主。^[3]

治疗剂量下不良反应轻微，且少见严重的不良反应，但不良反应随用药剂量增加而增加。A771726的血浆水平低于0.02μg/ml时其危险性极小；在器官移植的患者，A771726的血药浓度在60～70μg/ml时，大部分患者耐受性良好，因此可以此水平作为安全和有效的血药浓度，再根据患者的病情和耐受性调整剂量^[3]。

该药在类风湿关节炎患者观察到的总的不良反应发生率、重度不良反应发生率和因不良反应的撤药率分别为16.8%、0.7%和0.3%。

常见不良反应为胃肠道不良反应，表现为恶心、呕吐、食欲缺乏及腹泻，发生率为5.2%^[3]。

其他不良反应：表现为一过性转氨酶增高、白细胞下降、可逆性脱发^[3]。在用该药治疗的76000多例患者中，发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重皮疹9例，无死亡病例^[3]。

如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭快速降低A771726浓度^[3]。

该药与甲氨蝶呤联合应用治疗类风湿关节炎，疗效明显高于单用甲氨蝶呤，但不良反应率也略高于单独用药组，ALT升高为主要不良反应^[3]。对单用泼尼松而病情仍活动的系统性红斑狼疮患者并用该药，部分者病情获得改善并可减少泼尼松用量。少数患者出现恶心、呕吐和腹泻，经使用多潘立酮tóng处理可缓解，另见可逆性脱发及白细胞降低^[3]。将该药分别与环孢素和他克莫司（FK506）联合应用于肾或肝移植患者，可促进病情控制及减少并用药物用量，大部分患者耐受良好。主要不良反应为贫血（非骨髓抑制）和ALT增高^[3]。

妊娠期妇女和哺乳期妇女：禁止使用。^[3]

妊娠期妇女或尚未采取可靠避孕措施的育龄期妇女及哺乳期妇女禁用^[3]。对该药及其代谢产物过敏者禁用^[3]。

少数患者服用该药可出现一过性ALT升高。接受该药治疗的患者，在用药前及用药期间前3个月内应每2~4周检查一次肝功能，如无不良反应则可延长复查时间^[3]。少数患者服药期间出现白细胞下降，如白细胞不低于3.0x109/L，可继续服药观察；白细胞在（2.0~3.0）x109/L，减半量观察；白细胞低于2.0x109/L应停止治疗。因此，在治疗前及治疗期间的前3个月内定期复查血常规^[3]。动物实验发现该药有致崎作用，绝经前妇女在服药期间应避免妊娠，做好避孕措施。该药有较长的半衰期，其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在，因此年轻妇女服药时更应注意^[3]。

肾功能不全者需要监测药物不良反应并及时调整药物剂量^[3]。吸烟可增加A771726的清除率，但不影响临床疗效^[3]。

下列情况应慎用：严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者；免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者；用药期间有生育计划的男性应考虑中断治疗，同时服考来烯胺^[3]。饭后即刻用水冲服，以减少对肠胃的刺激^[3]。

2010年09月01日国家药监总局发布《药物警戒快讯2010年第11期（总第88期）》提到加拿大卫生部在2010年第2季度发布的《加拿大不良反应通讯》中警告与使用来氟米特（leflunomide）相关的周围神经病变风险，患者表现为上肢和/或下肢感觉异常或乏力，其中一些病例表现严重。^[5]

2010年09月01日国家药监总局发布《药物警戒快讯2010年第11期（总第88期）》提到在2010年7月13日美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称其正在修订治疗类风湿关节炎的药品来氟米特（leflunomide，商品名Arava）的说明书，在黑框警告部分加入有关严重肝损害的信息。此前黑框警告中仅要求来氟米特禁用于怀孕妇女或未采取可靠避孕措施的育龄妇女。^[5]

1985年，RobertR.Bartlett在寻找可以抑制器官移植免疫排斥的药物时，意外发现来氟米特具有明显的免疫抑制功能，且没有明显的细胞毒性，首次报道了其对类风湿性关节炎大鼠有治疗作用^[6]。

随后有研究者发现来氟米特能够抑制多种蛋白酪氨酸激酶，能够抑制TCR-CD3复合物介导的酪氨酸激酶活化过程，还能够同时抑制酪氨酸磷酸化后的两个重要信号传导过程^[7]。

1998年，赛诺菲生产的来氟米特首次在美国批准上市^[8]。

1999年，原国家食品药品监督管理总局批准来氟米特在中国上市^[8]。2004年，欧洲药品管理局批准来氟米特作为治疗银屑病关节炎的治疗用药^[9]。

2020年来氟米特被列入中国系统性红斑狼疮诊疗指南用药^[10]。

2010年9月1日，江苏亚邦爱普森药业有限公司和常州市亚邦医药研究所有限公司获得专利，来氟米特片制剂及其制备方法，该专利预计2029年2月26日到期^[11]。

2017年11月3日，力赛生物医药科技（厦门）有限公司获得专利，来氟米特晶型化合物、制备方法及其应用，该专利预计2037年5月17日到期^[12]。

2021年6月4日，美罗药业股份有限公司获得专利，一种来氟米特晶型I的制备方法，该专利预计2041年2月4日到期^[13]。2023年1月31日，中国医学科学院肿瘤医院获得专利，来氟米特在制备用于治疗或预防多发性内分泌瘤变综合征1的药物中的用途，该专利预计2041年2月3日到期^[14]。