氢原子百科 头孢呋辛酯（Cefuroxime axetil）是一种第二代头孢菌素头孢呋辛的酯化制剂，[3]口服后在肠黏膜及血中为酯酶分解生成头孢呋辛而起作用，其抗菌谱与头孢呋辛相同。[1]头孢呋辛酯主要适用于敏感菌所致的上、下呼吸道以及泌尿系统、皮肤和软组织等部位的感染，化脓性链球菌所致咽炎、 扁桃体炎，大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致急性单纯性膀胱炎等。[1]
头孢呋辛酯由葛兰素（GlaxoSmithKline）公司研制开发，因在临床上被广泛应用于对抗敏感菌引起的各类感染，已列入中国须在2018年底前完成的289个仿制药质量与疗效一致性评价品种之一。[4]
头孢呋辛酯常见的不良反应主要有胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻等，以及阴道炎。头孢呋辛酯与其他头孢菌素类药物相似，过敏反应偶尔会发生，可能导致多形性红斑、史-约综合征、中毒性表皮剥脱性坏死以及严重的过敏样反应等。也有患者偶尔会出现假膜性肠炎、嗜酸性粒细胞增多以及一过性的血清氨基转移酶升高等。使用头孢呋辛酯后饮酒会导致双硫仑样反应，也有使用头孢呋辛酯后致频发室早反应。[5][6]
中国除生产头孢呋辛酯原料外，口服制剂主要有头孢呋辛酯片、头孢呋辛酯胶囊、头孢呋辛酯颗粒和头孢呋辛酯干混悬剂等剂型。头孢呋辛酯已纳入医保，片剂、胶囊剂为医保甲类；颗粒剂、干混悬剂为医保乙类。[2]
适应证
化脓性链球菌所致咽炎、 扁桃体炎。[1]肺炎链球菌青霉素敏感菌株、流感嗜血杆菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、卡他莫拉菌（包括产β-内酰胺酶菌株）或化脓性链球菌所致急性中耳炎。[1]肺炎链球菌、流感嗜血杆菌（仅非产β-内酰胺酶菌株）所致急性细菌性鼻窦炎。[1]肺炎链球菌青霉素敏感菌株、流感嗜血杆菌（包括产β- 内酰胺酶菌株）所致社区获得性肺炎。[1]肺炎链球菌青霉素敏感菌株、流感嗜血杆菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、副流感嗜血杆菌（包括产β-内酰胺酶菌株）所致慢性支气管炎急性细菌感染性加重。[1]甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌及化脓性链球菌所致单纯性皮肤、软组织感染。[1]大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致急性单纯性膀胱炎。[1]淋病奈瑟菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致急性单纯性淋菌性尿道炎、 宫颈炎、直肠肛门感染。[1]
用法与用量
成人：
（1）常规口服：250mg/次，2次/日。[5]
（2）下呼吸道感染：500mg/次，2次/日、[5]
（3）单纯性下尿路感染： 125mg/次，2次/日。[5]
（4）单纯性淋病和奈瑟菌尿道炎：单剂口服1000mg。[5]
儿童：
（1）常规用药（5岁以下小儿不宜口服片剂，宜应用本药混悬液[5]）：
3个月~2岁儿童：10mg/kg/次 （ 最大剂量250mg），2次/日。[7]
2~12岁儿童：15mg/kg/次 （ 最大剂量250mg），2次/日，[7]12~18岁儿童：250mg/次，2次/日。[7]
（2）急性咽炎或急性扁桃体炎：3个月~12岁儿童，10mg/kg/次，2次/日 （最大剂量500mg/日）。[5]
（3）急性中耳炎、脓疱病：15mg/kg/次，2次/日（最高量不超过1000mg/日）。[5]
（4）重症下呼吸道感染：500mg/次，2次/日。[7]
（5）下尿路感染剂量减半，125mg/次，2次/日。[7]
制剂与规格
头孢呋辛酯剂型主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂和干混悬剂等剂型。[2]具体如下（表一）
| 药品名称 | 剂型 | 规格 | 医保类型 |
|---|---|---|---|
| 头孢呋辛酯片 | 片剂 | 按C16H16N4O8S计算250mg | 甲 |
| 头孢呋辛酯片 | 片剂 | 按C16H16N4O8S计125mg | 甲 |
| 头孢呋辛酯分散片 | 片剂（分散片） | 125mg（按C16H16N4O8S计） | 甲 |
| 头孢呋辛酯分散片 | 片剂（分散片） | 250mg（按C16H16N4O8S计） | 甲 |
| 头孢呋辛酯胶囊 | 胶囊剂 | 按C16H16N4O8S计125mg | 甲 |
| 头孢呋辛酯胶囊 | 胶囊剂 | 250mg（按C16H16N4O8S计） | 甲 |
| 头孢呋辛酯颗粒 | 颗粒剂 | 125mg（按C16H16N4O8S计） | 乙 |
| 头孢呋辛酯干混悬剂 | 口服混悬剂 | 125mg（按C16H16N4O8S计） | 乙 |
| 头孢呋辛酯干混悬剂 | 干混悬剂 | 125mg（按C16H16N4O8S计） | 乙 |
药理机制
药代动力学
头孢呋辛酯的脂溶性较强，口服后能被良好地吸收。在吸收过程中，它在肠黏膜和门脉循环中被非特异性酯酶迅速水解，释放出头孢呋辛，然后分布到全身细胞外液。血浆蛋白结合率大约为50%。[8]
口服混悬液和片剂后，它们的生物等效性不一致。在健康成年人中，口服混悬液后的AUC和Cmax分别为口服片剂的91%和71%。在口服片剂250mg和500mg后，tmax为2.5~3小时，Cmax分别为4.1mg/L和7.0mg/L。食物能促进本药的吸收，空腹服药的生物利用度（F）为37%，餐后服药F可达52%。同时饮用牛奶可使AUC增加，这在儿童中比成人更显著。t1/2为1.2~1.6小时。老年患者（平均年龄84岁）的t1/2可延长至3.5小时。在空腹和餐后服药500mg后，24小时尿中排泄量分别为给药量的32%和48%。[8]
不良反应
头孢呋辛酯的安全性较高，其不良反应的发生率相对较低且多数轻微，一般不会影响治疗疗程的完成。[5]
胃肠道反应（3.0%~3.7%）：如恶心、呕吐、腹泻等。[5]免疫系统：与其他头孢菌素类相似，偶可出现多形性红斑、史-约综合征、中毒性表皮剥脱性坏死以及严重的过敏样反应等。[5]生殖系统：阴道炎（0.1%~5.4%）。[5]消化系统：偶可发生假膜性肠炎。[5]血液系统：1.1%的患者可发生嗜酸性粒细胞增多。[5]肝胆系统：1.0%~1.6%的患者可发生一过性血清氨基转移酶升高。[5]其他：本药对凝血酶原时间无影响。[5]
药物相互作用
与丙磺舒合用可使本药AUC增加50%，与抗酸药合用可减少本药吸收。[5]同时服用袢利尿药的患者使用本药时应注意监测肾功能。[5]和其他抗生素一样，本药可能影响肠道菌群，导致雌激素重吸收降低并降低合并使用口服避孕药的疗效。[9]头孢呋辛酯可能会干扰血液的交叉配血试验。建议同时使用头孢呋辛酯和氯霉素时，需考虑拮抗作用之可能性。[9]头孢呋辛酯与下列药物存在配伍禁忌：硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、黏菌素甲磺酸钠、硫酸多黏菌素、葡萄糖酸红霉素、乳酸红霉素、林可霉素、磺胺异噁唑、氨茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡萄糖酸钙、盐酸苯海拉明和其他抗组胺药、利多卡因、去甲肾上腺素、间羟胺、哌甲酯、琥珀酸胆碱等。与下列药物可能发生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、 琥珀酸氢化可的松、苯妥英钠、丙氯拉嗪、维生素B族和维生素C、水解蛋白。[10]
特殊人群用药
儿童：3个月以下儿童给药方案不推荐；5岁以下小儿宜用本药混悬液。[5]妊娠期妇女：须慎用。美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服、注射给药B。[5]哺乳期妇女：慎用，如应用本药须停止授乳。[5]有肝功能或肾功能损害者：须慎用。[5]胃肠道疾病：尤其是结肠炎患者慎用本药。[5]
药物过量
禁忌证
对本药及其他头孢菌素类过敏者禁用。[5]
注意事项
青霉素过敏患者应用头孢菌素类抗生素时，可有5%~7%的患者发生过敏反应，在确有应用指征时须在严密观察下慎用本药，但如既往有过敏性休克者不宜选用本药。[5]如发生轻度假膜性肠炎，停药即可缓解；但中度和重度患者需对症处理，并给予甲硝唑等抗艰难梭菌药物。[5]经抗凝治疗稳定的患者使用本药，凝血酶原活 性下降的风险增加。[5]头孢呋辛酯片剂与口服混悬液并不生物等效。[5]不推荐本药用于3个月以下的儿童患者。[5]
风险提示
历史
头孢呋辛酯由葛兰素（GlaxoSmithKline）公司研制开发，因其疗效确切、使用方便，且具有抗菌谱广，对肾脏毒性低、渗透性强，对β-内酰胺酶具有较高稳定性等特点，因此在临床上被广泛应用于对抗敏感菌引起的各类感染，已列入中国须在2018年底前完成的289个仿制药质量与疗效一致性评价品种之一，充分认识该药物国内外的质量水平和差异，对开展仿制药质量与疗效一致性评价工作具有重要意义。[4]
临床试验
入选对象为18~65岁的176名受试患者，其中128名随机分入试验组或对照组，另外48例作为开放组。给予试验组和开放组患者中国生产的头孢呋辛酯片（每片含头孢呋辛酯250mg）1片bid，po，5~7d。给予对照组患者进口头孢呋辛酯片（每片含头孢呋辛酯250mg）1片bid，po。[11]
临床结论
根据研究表明，中国与进口头孢呋辛酯片剂的综合临床疗效、单项指标临床疗效之间差异均无显著性。应用中国头孢呋辛酯的112例病人的痊愈率为77.7%，有效率为95.5%，其用药后最高体温降低1℃，平均时间为2.14±3.16d.体温恢复正常时间为2.61±1.13d。头孢呋辛酯对172株临床分离培养出的致病菌的MIC/50为4.00mg·L，MIC/90为8.00mg·L，均与对照药进口头孢呋辛酯的MIC/50和MIC/90相同。试验组病人细菌清除率与对照组也相似。[11]
使用情况
头孢呋辛酯在中国药典（2015）及美国药典（36）、英国药典（2013）和日本药典（16）中均有收载。[12]
1987年在英国首次上市，[4]1988年美国FDA 批准在美国上市，[12]商品名为Ceftin （西力欣）。[4]
欧盟上市规格与美国相同（125mg、250mg及500mg头孢呋辛酯片），原研企业产品在奥地利等23个成员国均有上市，且除意大利、西班牙及葡萄牙还有其他仿制产品上市外，其余20国仅有原研企业产品上市销售。查阅日本橙皮书得知，日本则仅有原研企业产品上市。[13]
中国自2000年以来，多家企业相继仿制并在国内上市销售。[4]
化学名称
化学结构式[13]
理化性质
专利
头孢呋辛酯是头孢呋辛的前体药物，为头孢呋辛的乙酰氧基乙酯，由葛兰素史克公司原研，1988年首次在美国上市，1996年专利到期。[12]
头孢呋辛酯可溶性结晶于1999年8月25日获得专利，专利持有者为法科·伊拉克拉里（FAKO ILACLARI）。[16]
头孢呋辛酯颗粒于2005年7月21日获得专利，专利持有者为韩美制药工业有限公司。[16]
包含头孢呋辛酯的药物制剂于2011年11月10日获得专利，专利持有者为比尔吉克·马穆特（BILGIC MAHMUT）。[16]
头孢呋辛酯分散片于2014年6月11日获得专利，专利持有者为辽宁万灵生物医药科技有限公司。[16]
头孢呋辛酯甲氧基亚胺异构体于2019年12月31日获得专利，专利持有者为广州白云山天新制药有限公司。[16]
头孢呋辛酯药物组合物于2021年3月25日获得专利，专利持有者为国药致君深圳制药有限公司。[16]
研究现状
关于头孢呋辛酯含量测定方法、临床应用、制备方法的研究很多，对其结晶过程的研究很少。且中国对头孢呋辛酯的生产过程存在产品纯度低、主要杂质δ-3 含量高、晶体主粒度小及粒度分布呈现双峰现象等问题。这些问题的存在会导致产品在市场竞争中处于劣势，严重制约头孢呋辛酯的大量生产。因此，需要对头孢呋辛酯的结晶过程进行研究，以获得质量好的产品，缩小与国际水平的差距，提高产品在市场的竞争力。[17]
头孢呋辛酯结晶热力学研究
采用激光动态法分别测得了在278.15K-313.15K温度范围内，头孢呋辛酯在丙酮和甲醇体系下的溶解度，实验结果表明在纯溶剂中的溶解度随温度的升高而增大，基本上呈线性关系。实验结果为降解动力学、结晶动力学以及结晶工艺学研究提供数据支撑。[17]应用Apelblat方程和λh方程对不同条件下头孢呋辛酯溶解度数据进行关联，并计算实验溶解度与模型溶解度的标准差（σx）和相对平均偏差（MD）。结果表明：模型相关指数均很小，说明两种方程的关联度非常高，其中Apelblat方程的拟合效果更好。[17]
头孢呋辛酯降解动力学研究
通过使用在各种实验条件下获得的降解动力学数据，表明头孢呋辛酯丙酮溶液的降解符合一级反应动力学规律，即头孢呋辛酯在丙酮溶剂中的降解速率是浓度的一次函数。头孢呋辛酯丙酮溶液pH≤9.54条件下比较稳定。pH=11.23条件下头孢呋辛酯丙酮溶液的降解速率与温度的关系符合阿伦尼乌斯方程，表观活化能约为19.79kJ·mol-1。头孢呋辛酯丙酮溶液的降解程度受氧化剂种类的影响。[17]使用HPLC确定了初始溶液pH值，温度以及氧化剂种类变化对丙酮溶液中头孢呋辛酯的降解动力学，以优化新的头孢呋辛酯生产工艺的操作参数。在头孢呋辛酯生产过程中，要适当降低溶液温度以及溶液尽可能处在pH≤9.54环境中。[17]经HPLC图可以得出，头孢呋辛酯丙酮溶液降解会引起δ-3杂质变多。通过Materials Studio模拟软件对部分头孢呋辛酯降解机理（双键异构机理）进行了分子层面的分析。[17]
头孢呋辛酯结晶动力学研究
采用间歇动态法测定头孢呋辛酯结晶动力学数据，考察了溶液过饱和度、搅拌速率和悬浮密度等参数对成核速率和晶体生长速率的影响。以粒数衡算为依据建立数学模型，计算得到不同条件下的成核速率和生长速率。[17]分别采用外推法和矩量变换法对实验数据进行了计算，多元函数拟合得到了晶体成核速率和生长速率方程。两种方法写的计算结果不太一致，但均指出方程搅拌速率和过饱和度的指数值比悬浮密度的大，表明成核过程受搅拌强度和过饱和度的影响较大，晶体的生长属表面反应控制。[17]对比外推法和矩量变换法，外推法受散点个数的影响，出现关联拟合散点是直线或拟合效果不好的情况，以此对晶体成核速率和生长速率造成影响。矩量变换过程在一定程度上经过简化处理，所得计算结果更准确。最终的成核速率和晶体生长速率模型选择矩量变换法下的。[17]
头孢呋辛酯溶析结晶工艺研究
参考资料 17
- 参考 1
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 参考 3
- 参考 4
- 参考 5
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13
- 参考 14
- 头孢呋辛酯 — 化源网
- Patent search — Espacenet
- https://d.wanfangdata.com.cn/Thesis/ChJUaGVzaXNOZXdTMjAyMzA5MDESCUQwMTk3NDYwMxoId2gyNHNyYTE%3D