常染色体显性遗传性多囊肾病

常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常见的遗传性肾脏病，其主要病理特征为双肾广泛形成囊肿并进行性生长，最终破坏肾脏的结构和功能，导致终末期肾病（ESRD）。ADPKD为一系统性疾病，除累及肾脏外，还可伴肝脏、胰腺囊肿，颅内动脉瘤，结肠憩室及心脏瓣膜缺陷等肾外表现。^[2]

ADPKD主要由PKD1（85%）和PKD2基因突变引起。^[2]ADPKD病程长，进展慢，多数病人在30岁以后出现临床症状。^[2]肾脏症状表现为腹部肿块、腰、腹痛、血尿等；肾外症状表现为肝囊肿、动脉瘤等。^[3]家族史、临床表现、影像学检查^[3]及分子遗传学检测是诊断的主要依据。^[7]常用的检查手段包括腹部超声、CT和MRI等。^[2]治疗原则为对症处理、预防和治疗并发症、延缓囊肿生长和肾功能进行性恶化速度。进入ESRD时，则进行肾脏替代治疗。^[2]

多囊肾病在1888年首次被描述。ADPKD是多囊肾病的一种，其多发于成人，^[4]发病率约为1/1000~1/400。^[2]中国约有1500万患者，^[2]约一半患者在60岁左右进展为尿毒症，约占尿毒症患者的8%~10%，ADPKD已成为全世界导致尿毒症的第四大主要原因。根据孟德尔遗传定律可知子女有50%的概率遗传该病，该病给患者及家属带来严重的经济和心理负担，同时也给社会及国家带来了很大的影响。^[4]

ADPKD为常染色体显性遗传性疾病，病因主要是由PKDI（85%）和PKD2突变引起，这两个基因分别编码多囊蛋白-1（polycystin-I，PC-I）和多囊蛋白-2（polycystin-2，PC-2）。生理状态下，PC-1和PC-2相互作用，形成多囊蛋白复合体并共同表达在肾小管细胞纤毛上，发挥正常功能，参与调节细胞周期、分裂及凋亡等生物学过程。^[2]

ADPKD的发病机制尚未完全阐明。目前认为胚胎期从亲代遗传的PKD1和PKD2基因杂合子突变（生殖突变）不足以发病，在感染、中毒等后天环境因素的“二次打击”下，杂合子正常等位基因也发生突变（体细胞突变）时才引起囊肿发生。此时，多囊蛋白复合体功能障碍将改变肾小管上皮细胞纤毛介导的信号传导，促进囊肿形成，同时肾间质炎症纤维化，血管硬化，最终引起ESRD。^[2]

ADPKD发病率约为1/1000~1/400。^[4]其两大主要致病基因PKD1和PKD2的突变分别占据发病人群的85%和15%，子代发病机率为50%。^[7]在中国，已有约1500万患者，其中约一半在60岁左右进展为尿毒症，占尿毒症患者的8%~10%。^[4]

肝囊肿是ADPKD最常见的肾外表现，在成人患者中肝囊肿的发病率高达80%，且女性肝囊肿负荷重于男性，尤其是多胎妊娠和使用外源性雌激素的女性。虽然ADPKD患者与普通人群的动脉瘤破裂发生率相同，但患者的平均年龄提前了10年，且死亡率高达35%~50%。^[7]

ADPKD患者早期肾脏大小正常，后期则增大，并出现形态异常。囊肿呈球形，大小不一。初起时肾内可仅有少数囊肿，随病程进展而渐增多，最终全肾均被囊肿所占，肾脏可达足球大小。光镜下，囊肿间尚可见到完整肾结构，从正常表现到肾小球硬化，小管萎缩、间质纤维化等程度不一，这些改变均为囊肿压迫引起肾缺血所致。囊液一般较清晰，当出现囊内感染或出血时则可为脓性或血性。^[3]

常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）病程长，进展慢，多数病人在30岁以后出现临床症状。该病临床表现多样，主要包括肾脏表现和肾外症状。^[2]

肾脏增大到一定程度可被扪mén及，表面呈结节状，合并感染时伴压痛。^[3]

比较常见，见于60%的患者，可为持续性或间歇性发作，程度较轻，如突然出现剧痛或疼痛加剧需考虑是否有囊肿破裂、尿路梗阻或合并感染等可能。^[3]

主要表现为血尿或蛋白尿，30%~50%患者有镜下或肉眼血尿，肾脏增大及高血压患者更常见。蛋白尿多为轻度（小于1g/24h）并呈持续性。如果出现大量蛋白尿，往往提示合并其他肾小球疾病。出现尿路感染时，尿中可出现白细胞甚至脓细胞。^[3]

常见且发生较早，30%的儿童和60%成人患者在病程中出现高血压，大都先于肾功能减退，和肾脏增大、囊肿扩大的程度相关，并对以后的肾损害进展起促进作用。^[3]

表现为多尿及夜尿，但程度较轻。^[3]

随着年龄增长，发生率增高。有资料表明，具有PKD1基因突变，男性，发病早，伴有高血压、蛋白尿和/或血尿患者较早出现肾功能受损。临床上肾脏体积增大的速度可以很好地反映肾脏病变进展的速度。^[3]

ADPKD为系统性疾病，囊肿还可累及其他器官，其中肝囊肿最为常见，占总数的40%~60%，合并概率随年龄增长而上升，60岁以后约73%的患者合并肝囊肿，但肝功能损害及门静脉高压者罕见。女性易受累，妊娠后肝囊肿的数量及大小均增加。少数患者可出现腹痛及呼吸困难等巨型肝大症状。胰腺囊肿的发生率约10%。5%患者有脾囊肿、甲状腺、卵巢、附睾等囊肿。精囊囊肿是引起男性不育的潜在原因。^[3]

动脉瘤：如腹主动脉瘤或胸主动脉瘤等。国外资料提示，4%~11.7%的患者伴颅内动脉瘤，常具有家族史，有些可以蛛网膜下腔出血起病。^[3]

心血管系统：二尖瓣脱垂、二尖瓣反流、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣反流等心瓣膜病变。26%患者合并二尖瓣脱垂，部分可出现黏液瘤变性。另外，在血压正常患者中，左心室肥厚也较常见。^[3]

红细胞增多症：囊内促红素生成异常增加，可出现红细胞增多症，或表现在终末期ADPKD患者贫血程度较轻。^[3]

其他：食管裂孔疝、肠道憩室、腹股沟疝等。^[3]

尿路感染最常见，大多为下尿路感染，也可出现肾盂肾炎、囊肿感染等。其他并发症有尿路结石、梗阻，动脉瘤破裂出血，特别是颅内动脉瘤破裂占ADPKD患者死亡的4%~7%。极少数情况下可出现囊肿癌变。^[3]

对于有明确ADPKD家族史患者，主要依靠肾脏影像学方法进行诊断，首选肾脏超声检查。^[2]肾脏MRI对发现肾脏较小囊肿更为敏感（超声和MRI可检出囊肿直径分别为0.5~1cm和0.3cm）。ADPKD患者的成年直系亲属应进行疾病筛查；推荐对有明确ADPKD家族史的胎儿进行肾脏B超检查.ADPKD胎儿可表现为肾脏回声增强，约11%胎儿可有肾囊肿形成，但B超检查的特异性和敏感性较差。^[7]

约60%ADPKD病人有明确家族史，呈现典型的常染色体显性遗传特征，即男女发病率相等，父母一方患病，子代发病概率为50%。^[2]

分为主要标准和次要标准：^[2]

主要标准：①肾皮、髓质弥漫散布多个液性囊肿；②明确的ADPKD家族史。^[2]

次要标准：①多囊肝；②肾功能不全；③腹壁疝；④心脏瓣膜异常；⑤胰腺囊肿；⑥脑动脉瘤；⑦精囊囊肿。^[2]

符合两项主要标准及一项次要标准，临床即可确诊。如仅有主要标准的第一项，无多囊肾病家族史，则需要符合三项以上的次要标准，才能确诊。^[2]

目前广泛用于症状前和产前诊断，以及无明确家族遗传史而与其他囊肿性疾病鉴别困难者。基因测序技术的飞速发展显著提高了ADPKD病人基因突变的检出率和诊断效率，推动了产前诊断的临床应用。特别是植入前诊断（PGD）的成功可获得健康胎儿胚胎，对提高出生人口质量意义重大。^[2]

超声检查敏感性高，无放射性、无创伤，经济、简便，是首选的诊断方法。肾脏体积明显增大，肾内多个大小不等的囊肿与肾实质回声增强是ADPKD三个主要表现。CT和MRI分辨率高，特别在囊肿出血或感染时，可提供有价值的信息。MRI还可通过计算囊肿与正常肾组织截面积比值，敏感地反映疾病进展。^[2]

与其他肾脏囊肿性疾病相鉴别。^[2]

起病早，多于婴幼儿期发病，合并先天性肝纤维化，导致门静脉高压，胆道发育不全等。可行肝脏超声、肝活检鉴别，突变基因检测可确定诊断。^[2]

婴儿最常见，双侧病变难以存活。鉴别较易，发育不良的一侧肾脏布满囊肿，无泌尿功能，健侧肾脏可无囊肿。^[2]

老年人多见，无家族史，肾脏体积正常，典型肾囊肿为单腔，位于皮质，无肝、肾外表现。一般无症状，良性病程。^[2]

见于长期血液透析病人，无家族史，常无临床症状，需警惕囊肿并发恶性肿瘤。^[2]

治疗原则为对症处理、预防和治疗并发症、延缓囊肿生长和肾功能进行性恶化速度。进入ESRD时，则进行肾脏替代治疗。^[2]

低盐饮食，每日摄入钠离子<100mmol或2.3g（6g食盐）。推荐中等量[0.75～1.0g·kg-1·d-1]蛋白饮食。每日保证足量饮水，保持尿量2.5～3L/d，尿液渗透压≤280mOsm/kg·H2O。咖啡因摄入对ADPKD进展无显著影响。限制磷的摄入≤800mg/d；伴CKD时，ADPKD患者磷结合剂的使用无特殊。^[7]

戒烟并避免被动吸烟，限制饮酒；鼓励并帮助患者自我监测血压和体重，保持理想体质量指数（BMI）20～25kg/m2。^[7]

患者应谨慎参与剧烈接触性运动或其他具有潜在风险的活动，如骑马、足球、篮球或摔跤等运动，尤其是在肾脏增大到体检可触及时。^[7]

与正常人群相比，ADPKD患者面临更高的高血压和心血管风险，早期治疗至关重要。针对eGFR>60mL·min-1·（1.73m2）-1的18～50岁患者，降压目标值为130/80mmHg。由于肾素-血管紧张素-醛固酮tóng系统的异常激活，RAAS阻滞剂成为治疗首选。在中国的研究中，血管肾张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）被认为是降低血压和保护肾功能的最佳选择。使用RAAS阻滞剂时，需监测血清肌酐和血钾水平，避免急性肾损伤和高钾血症。此外，钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂等也可根据患者的具体情况选用。^[7]

高血脂患者应接受降血脂治疗，无明显禁忌症情况下，应优先考虑使用他汀类药物，他汀不耐受者可换用依折麦布，血脂控制目标为LDL<2.59mmol/L。^[7]

伴有高尿酸血症患者要给予积极干预，必要时予以碳酸氢钠片或非布司他口服治疗，但要关注合并多囊肝时的肝功能异常。^[7]

保持血浆HCO3-≥22mmol/L，多食水果及蔬菜，必要时予以碳酸氢钠片口服治疗，肾功能不全患者需预防高钾血症。^[7]

开展患者及家属教育，提供多种形式的、通俗易懂的ADPKD诊断、监测、治疗、预后和生育等相关知识。约60%ADPKD患者存在焦虑和抑郁。医师应耐心聆听并关注患者的心理和情感问题，缓解他们对生活方式和体形改变等方面的焦虑。^[7]

ADPKD患者常遇血尿和囊肿出血。血尿可能由囊肿出血、结石、感染等引起，偶尔与肾癌或尿路癌有关。急性出血时，需暂停RAAS阻滞剂和利尿药，以免加重肾损伤。多数出血能自愈，轻症患者需卧床休息，大量饮水。出血超一周或50岁后血尿者，应警惕肿瘤。若卧床和饮水无效，可用抗纤溶药。^[7]

ADPKD患者易患结石和囊壁钙化，与尿流动力学和代谢因素有关。CT是肾结石诊断的首选方法，双能CT可区分尿酸和含钙结石。针对ADPKD患者的尿酸结石、低柠檬酸钙的草酸盐结石和远端小管酸化缺陷结石，柠檬酸钾治疗是可选方案。建议患者多喝水，并根据结石情况选择体外震波碎石或经皮肾镜取石，这些方法与普通人群一样安全。输尿管软镜激光碎石是安全有效的治疗方式，可减少肾功能受损的风险。^[7]

ADPKD患者出现发热、腹痛等症状时，应首先考虑急性肾盂肾炎或囊肿感染。尿检或血、尿培养阴性不能排除感染，氟fú标记的荧光脱氧葡萄糖PET检查有助于诊断。大肠埃希菌是最常见的致病菌。治疗囊肿感染需根据血、尿培养结果选用脂溶性抗菌药，若72小时内症状未好转，应联合使用水溶性抗生素。避免使用损害肾功能的药物，治疗至少持续10～14天。如发热持续，可穿刺或手术引流，ESRD患者可考虑感染肾切除。尿路感染首选氟喹诺酮类，但由于其敏感性下降，建议根据药物敏感试验选择合适的抗菌药物，并视病情延长疗程。肾盂肾炎治疗至少2周，囊肿感染需延长至4～6周，最长可达6～12个月。^[7]

腰痛评估需包括病史、心理评估和体检。急性疼痛可能由囊肿出血、感染或结石引起，需针对病因治疗。急性疼痛可能发展为慢性疼痛，治疗包括非药物、药物及非侵入性治疗，需多学科协作。推荐根据肾功能水平按WHO止痛阶梯进行药物治疗。非阿片类镇痛剂可作为一线止痛药，非甾体类消炎药或COX-2抑制剂不建议长期使用。无效时可考虑阿片类止痛药，加巴喷丁片、三环类抗抑郁药等可能有辅助作用。手术治疗根据囊肿情况选用，如囊肿穿刺硬化治疗、腹腔镜去顶减压术或肾脏切除术。对直径>5cm的囊肿或3个以上直径>4cm的囊肿，穿刺减压后观察疼痛是否缓解，决定是否进一步治疗。也可考虑神经阻滞或射频消融治疗慢性腰痛。^[7]

除使用ACEI/ARB降低尿蛋白外，一项单臂回顾性研究发现，传统中药雷公藤提取物雷公藤多苷片可有效降低伴中重度蛋白尿ADPKD患者（>1g/L）的蛋白尿水平，同时可抑制肾脏囊肿长大及保护肾功能。^[7]

对于ADPKD患者，不推荐常规进行ICA预防性干预，因为大多数筛查出的动脉瘤直径小，破裂风险低，且治疗伴随风险。治疗未破裂的ICA需多学科医师讨论，制定个性化方案。患者初期每6个月复查，稳定后每2年复查。动脉瘤患者应禁烟、控制心血管风险。^[7]

中重度PLD患者禁用雌激素。PLD症状影响生活质量时，需治疗，包括手术和药物。手术有穿刺硬化、去顶减压、肝切除、介入及肝移植等，应据患者情况选择。生长抑素类似物可稳定囊肿体积，但可能引发腹泻、恶心等副作用。肝囊肿感染是PLD常见并发症，表现为疼痛、发热等，可用氟喹诺酮类抗菌药治疗。症状持续者可做FDG-PET检查确定感染部位并引流。^[7]

ADPKD伴ESRD患者肾脏替代治疗方式主要包括血液透析、腹膜透析和肾移植。血液透析使用最为普及。腹膜透析虽因腹腔空间有限，腹壁疝发生率有所升高，但ADPKD不是腹膜透析的禁忌症。中国研究数据表明ADPKD患者血液透析与腹膜透析5年生存率无显著差异。^[7]

肾移植是ADPKD伴ESRD患者的首选肾脏替代疗法，其术后存活率与非糖尿病肾病患者相似。活体供肾预后最佳，应优先考虑。对于不能或等待移植的患者，血液透析或腹膜透析是备选方案。ADPKD患者的肾切除术风险高，无需常规切除，只在特定情况下考虑，如反复发作的感染、有症状的肾结石等。ADPKD家庭成员中潜在捐肾者有限，需仔细筛查。脑死亡ADPKD患者的肾功能良好、肾体积合适时可作为移植肾。ADPKD患者肾移植后并发症风险增高，但总体与其他非糖尿病移植人群相似。^[7]

ADPKD透析患者的血红蛋白、血压、血脂目标值与其他非ADPKD患者相同。因为囊肿衬里上皮细胞有分泌促红素的功能，ADPKD患者的贫血程度较其他CKD患者为轻，部分患者甚至无需用药即可维持较高血红蛋白水平。^[7]

尚无伴ESRD的ADPKD患者需采用特殊抗凝治疗的证据。囊肿出血和/或肉眼血尿期间需要避免使用肝素。^[7]

所有确诊ADPKD患者及其直系亲属自愿接受遗传咨询，讨论疾病的遗传方式，家庭成员的患病风险，影像学筛查及基因检测的作用、适应症和结果解读，计划生育和产前、症状前诊断等。ADPKD遗传是亲代患者自身精子或卵子携带致病基因，形成受精卵，最终发育成人，导致ADPKD遗传给子代。基于基因检测技术和辅助生殖技术的进步，现代医学可以先检出ADPKD患者家系致病突变基因位点及类型，利用辅助生殖体外受精技术筛查出不带病的胚胎，并将其植入母体内，生育不遗传ADPKD的健康下一代，这一方法又称为“第三代”试管婴儿技术或胚胎植入前遗传学检测技术（preimplantation genetic test，PGT）。应用PGT阻断ADPKD致病基因遗传可降低患儿出生率，值得推荐。但采用该技术来阻断ADPKD遗传也受到诸多因素的限制，首先，该方法只能排除家系中明确的致病突变基因遗传，无法避免PKD基因自发突变致病，相当于将疾病发生率从50%降至万分之一。其次，尽管现有基因检测技术快速发展，但仍有约10%ADPKD患者及家系无法检出明确致病基因突变，也不能实施PGT阻断疾病遗传；最后，患者实施辅助生殖技术的成功率也受很多因素影响。因此，应充分告知患病父母，是否选择利用PGT阻断ADPKD遗传，由其自行决定。^[7]

ADPKD孕妇的高血压和先兆子痫的发生率较高，但血压和肾功能正常的患者妊娠过程相对良好。先兆子痫是普通人群ESRD的危险因素，但在ADPKD患者中尚未证实。多次妊娠（>3次）与ADPKD患者肾功能减退相关。患者备孕期应提前停用RAAS阻滞剂。^[7]

75%的ADPKD患者最终会发展成ESRD，通常在70岁左右。^[8]

根据加拿大的研究，25%的ADPKD患者在47岁时已经发展为ESRD，到了59岁，这一比例上升到50%，而到了70岁，75%的患者会发展成ESRD。法国的研究也得出了类似的结果：22%的ADPKD患者在50岁时已患有ESRD，到了58岁，这一比例增加到42%，到了73岁，72%的患者会出现ESRD。^[8]

多囊肾病（polyeystic kidneydisease）是肾囊肿性疾病中最常见的一种，它属遗传性疾病。在1888年此病首次被描述。根据尸体解剖检查材料，其发病率约为1：500，且仅1/6的患者在生前因有症状而被发现。另据报道，长期血液透析患者中约10%、肾移植患者中约5%为多囊肾病。根据遗传学研究，多囊肾病分为常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystickidney disease，ADPKD）和常染色体隐性遗传性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）两类。^[9]在1994年和1996年发现PKD1和PKD2后，常染色体显性遗传性多囊肾病的研究得以加速。为了更好地了解其发展和进展，1999年，多囊肾病放射影像学研究联盟（CRISP）成立。^[1]

随着对ADPKD病理机制的深入了解，医学界提出了一些新的治疗方法希望能够通过抑制囊肿上皮细胞的增生和囊液分泌延缓或终止ADPKD疾病的进展。其中，血管升压压素V₂受体拮抗剂tolvaptan可以延缓肾脏体积的增大和肾功能的下降。在欧洲、日本、加拿大等国家已经被批准用以治疗ADPKD。^[3]可根据病人年龄、肾功能及病情进展情况选用，并注意肝功能损伤、脱水、电解质紊乱的并发症。^[2]但是tolvaptan会导致肝功能受损，25%的患者耐受性差。因此，美国FDA还没有批准用以治疗ADPKD。生长抑素类似物奥曲肽在小规模的临床实验中虽然可以阻止囊肿的扩大，但是对GFR的下降没有明显改善。荟萃分析发现，mTOR 抑制剂无法延缓ADPKD患者肾功能的进展。其他药物如他汀类药物、二甲双胍、酪氨酸激酶抑制剂等目前都处于临床试验阶段。^[3]

胚胎植入前遗传学检测技术（preimplantation genetic testing，PGT）可阻断ADPKD致病基因遗传，降低患儿出生率，对优生优育、提高人口素质意义重大。上海长征医院利用PGT阻断ADPKD遗传，并开展了全国多中心临床研究。该技术首先在自体外受精胚胎中通过退火环状循环扩增技术（multiple annealing and looping-based amplification cycles，MALBAC）筛选出不携带致病突变、无染色体异常的胚胎，再将胚胎移植入母体子宫发育，在孕18周时羊水穿刺检测胎儿是否携带致病基因，如没有则继续妊娠，直至成功分娩。目前利用该技术已使50多个健康婴儿诞生，但该方法只能阻止家系中致病突变基因遗传，无法避免PKD基因自发突变致病；此外，尽管现有基因检测技术快速发展，但仍有约10%的ADPKD患者及家系无法检出明确致病基因突变，也不能实施PGT阻断疾病遗传。^[10]

2019年5月22日，国际小儿肾脏病学会（IPNA，International Pediatric Nephrology Association）、欧洲儿科肾脏病学会（ESPN，European Society for Paediatric Nephrology）等发布了《2019国际共识声明：儿童和年轻人常染色体显性多囊肾病的诊断和管理》。该共识指出，对于有ADPKD风险的无症状未成年人，持续监测或立即诊断筛查是同样有效的临床方法。超声检查是目前首选的筛查放射学方法。超声检测高危儿童的一个或多个囊肿高度提示ADPKD，但阴性扫描不能排除儿童期ADPKD。对于早期症状性疾病的婴儿以及家族史为阴性且疾病进展的儿童，建议进行基因检测。有阳性家族史和确诊或未知疾病状态的儿童应监测高血压和蛋白尿（最好通过动态血压监测）。目前，加压素拮抗剂不应常规提供，但在选定的儿童中可考虑非标签使用。关于他汀类药物的使用尚未达成共识，但不建议使用mTOR抑制剂和生长抑素类似物。应大力鼓励ADPKD患儿达到推荐给所有儿童的低盐饮食摄入量。^[11]

国际小儿肾病学协会（Internacional Paediatric Nephrology Association，IPNA）成立于1974年。囊括约1500位儿科肾病专家和相关从业者，他们代表全球89个国家。共同致力于在最需关护理的区域传播有关小儿肾脏疾病的学问。IPNA致力于促进全球各地对儿童肾脏疾病的治疗。^[12]

中华医学会肾脏病学分会成立于1980年，1982年，首届肾脏病专题学术会议召开，出席代表150人；此后学术会议规模逐年扩大，2011年中华肾脏病年会参会代表已经超过4000人，黎磊石教授、林善锬教授、王海燕教授和刘志红院士等相继成为国际肾脏病学会理事。^[13]

经国际肾脏病学会与国际肾脏基金联盟联合提议，决定从2006年起将每年3月份的第二个星期四确定为世界肾脏日，目的在于提高人们对慢性肾脏病以及相关的心血管疾病和死亡率的认识，并重视在慢性肾脏病的早期的检测和预防方面全球的迫切需求。^[14]